İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ Diyabet ve D vitamini-kemik Dr. Özlem Soyluk Selçukbiricik 29. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Mezuniyet Sonrası Eğitim Kursu 15. Diyabet Günleri 11 Kasım 2017
D Vitamini Kemik ve kalsiyum metabolizması üzerine etkiler Ekstraskeletal etkiler DİYABET Kanser İnfeksiyon Hastalıkları Otoimmün Hastalıklar Psikiyatrik Hastalıklar
Diyabet ve D Vitamini Pankreas beta hücrelerinde Vitamin D reseptör ekspresyonu Beta hücresinde 1 alfa hidroksilaz aktivitesi Ratlarda; D vitamini eksikliği ile beta hücresinden insülin salınımında inhibisyon ve D vit replasmanı ile insülin sekresyonunda düzelme VDR olmayan farelerde glukoz yüklemesi sonrası insülin sekresyonunda azalma Diyabetiklerin glisemik regülasyonunda mevsimsel değişiklikler Mitri ve Pittas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014
D Vitamini ve İnsülin Sekresyonu Mitri ve Pittas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014
D Vitamini ve İnsülin Duyarlılığı Mitri ve Pittas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014
D Vitamini ve İnflamasyon Mathieu. Diabetes research and clinical practice. 2015
Diyabet ve D Vitamini Kesitsel Çalışmalar; Boylamsal çalışmalar; D vitamini konsantrasyonu ile Diyabet prevalansı arasında ters ilişki (NHANES-III) D vitamini durumu ile Diyabet insidensi arasında ters ilişki Scragg et al. Diabetes Care. 2004 Mitri ve Pittas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014
Nurses Health Study; > 800 IU/gün D vitamini < 200 IU/gün D vitamini Tip 2 DM gelişimi %23 Women s Health Study; > 511 IU/gün D vitamini < 159 IU/gün D vitamini Tip 2 DM gelişimi %27 Finland Health Study; 25 OHD 27.6 ng/ml 25OHD 8.9 ng/ml Tip 2 DM gelişimi %40 Diabetes Prevention Program; 25OHD 30.1 ng/ml 25OHD 12.8 ng/ml DM gelişimi %28 Pittas et al. Diabetes Care. 2006 Liu et al. Diabetes Care. 2005 Mitri ve Pittas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014
Tip 2 DM ve D Vitamini Mitri et al. Eur J Clin Nutr. 2011
Tip 2 DM ve D Vitamini En yüksek 25OHD çeyrek diliminde diyabet gelişimi %38 25OH D düzeyinde 4 ng/ml diyabet riskinde %4 Song et al. Diabetes Care. 2013
D Vitamini Replasmanı ve Tip 2 DM D vitamini normal glukoz toleransı olanlara göre prediyabetiklerde daha anlamlı risk azalması sağlıyor. Diyabetiklerde yapılan çoğu çalışmada D vitamini suplementasyonunun glisemik kontrol üzerinde etkisi gösterilememiş. Mitri ve Pittas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014
20.000 IU/hf D vit vs Plasebo 256 D vit 255 plasebo D vit eksikliği yok JCEM,2016
D Vitamini ve Tip 1 DM Mohr et al. Diabetologia. 2008
D Vitamini ve Tip 1 DM Farelerde D vitamini eksikliği --- tip 1 DM Farelerde yüksek doz 1,25(OH) 2 D tedavisi ile insülitis ve diyabet gelişiminin önlenmesi Hayvan çalışmalarında aktif D vitamini analogları ile insülitis de azalma ve tip 1 DM progresyonunda duraksama Siklosporin ile Vit D3 analog kombinasyonları ile adacık hücre transplantasyonu sonrası DM nüksünde gecikme Riachy et al. Apoptosis. 2006 Hahn et al. Transplant. 1997 Del Pino-Montes et al. Calcif Tissue Int. 2004
İsrani et al. PLoS ONE. 2009 Mathieu et al.,diabetologia. 1994 D Vitamini ve Tip 1 DM Spesifik vit D reseptör polimorfizmleri --- tip 1 DM Gebelik sırasında maternal 25OHD düşüklüğü çocukluk çağı tip 1 DM riskinde artış ile ilişkili. Yeni başlangıçlı tip 1 DM de 2000IU/gün D vit suplementasyonu ile rezidü beta hücre fonksiyon azalmasında yavaşlama
Finnish birth cohort study; 2000 IU/gün D vitamini alanlarda DM gelişme riski daha düşük Hyppönen et al. Lancet. 2001
D Vitamini ve Tip 1 DM %29 Zipitis et al. Arch Dis Child. 2008
Diyabetin tedavisi veya önlenmesinde D vitamininin rolünü destekleyen prospektif randomize kontrollü geniş çaplı çalışmalar yok Günlük pratikte yüksek riskli kişilerde D vitamini eksikliğinin önlenmesine dikkat edilmeli
Diyabet ve D vitamini Gözlemsel çalışmalara göre D vitamini ile DM arasında bir bağlantı var D vitaminin potansiyel etkisi daha çok diyabet açısından riskli bireylerde daha belirgin gibi görünüyor Diyabet riskini azaltacak optimal 25OHD konsantrasyonu net değil D vitamininin diyabet prevansiyonu veya tedavisindeki etkinliğine dair randomize kontrollü çalışmalar eksik Mitri ve Pittas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014
Diyabet ve Kemik Makrovasküler Komplikasyonlar Charcot Eklemi Ayak Ülserleri Diyabet Komplikasyonları Zayıf Kemikler Mikrovasküler Komplikasyonlar Lin and Dass. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017
Diyabet ve Kemik Yamamoto et al, 2009. J Bone Miner Res
Diyabet ve Kemik Yamamoto et al, 2009. J Bone Miner Res
Diyabet ve Kemik Yamamoto et al, 2009. J Bone Miner Res
Tip 1 DM KMY Tip 2 DM KMY
Diyabet ve Kemik Kemik Gücü KMY Kemik Kalitesi Tip 2 DM da KMY N/ Tip 1 DM da KMY
İleri Glikasyon Son Ürünleri (AGE) Pentosidin Kemik matriksini modifiye eder; - AGE reseptörleri (RAGE) - Reaktif oksijen ara ürünleri üretimi Osteoblast farklılaşmasının baskılanması Osteoblast apoptozunun indüksiyonu Osteoklast ve IL-6 üretimi ile rezorpsiyon artışı RAGE aktivasyonu osteoklast aktivasyonu RAGE aktivasyonu ROS üretimi esrage tuzak reseptörü (eksikliği kırıkla ilşkili) Lin and Dass. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017
Glukoneogenez Oksidatif Stres Hiperglisemi Vitamin B6 eksikliği Hiperhomosisteinemi Lizil Oksidaz AGE Gen ekspresyonu AGE yarışmalı inhibisyon Enzimatik Çapraz Bağlanma Hücresel Disfonksiyon DÜŞÜK KEMİK KALİTESİ Saito et al. Curr Osteoporos Rep. 2014
İnsülinin Kemik Üzerindeki Anabolik Etkileri Osteoblastik aktiviteyi artırır Osteoklastik aktiviteyi azaltır IGFBP-1 i inhibe eder PTH ile sinerjistik etki gösterir Kollajen sentezi Osteokalsin ve ALP ekspresyonu Lin and Dass. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017
Tip 1 Tip 2 Patoloji Hastalık yaşı İnsülinopeni Hiperglisemi Zirve kemik kitlesi Hiperinsülinemi İnsülin Direnci Hiperglisemi BKİ Düşük olabilir Genellikle yüksek İskelet sistemine artmış yük Ö, Leptin ve Adiponektin Mekanizma Hiperglisemi ile idrarda kalsiyum kaybı Kemik döngüsü düşük AGE, IGF-1, Amylin Osteoblast Fx, Osteoklast Fx Osteokalsin İdrar Ca kaybı Kemik döngüsü düşük AGE Sklerostin yüksek P1NP-OC-CTX düşük KMY Düşük Yüksek olabilir Tedavi İnsülin anabolik etki OAD Komplikasyon Nefropatinin metabolik etkileri, Artmış düşme riski (nöropati, ortostatik hipotansiyon, SVH, denge kaybı, görme bozuklukları) Nöropatiye bağlı lokal kemik kaybı nedeni ile ayak ve bilek kırık riski
Diyabet ve Kemik Yamamoto et al. 2012. J Clin Endocrinol Metab
Diyabet ve Kemik İnsülinopeni ve Düşük IGF-1 Tip 1 DM de Zayıf Kemikler Osteoblast aktivitesi Osteoklast aktivitesi AGE birikimine yol açan hiperglisemi Hiperinsülinemi esrage seviyesinde azalma Tip 2 DM de Zayıf Kemikler Sklerostin seviyesinde artma Antidiyabetik ilaçlar Lin and Dass. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017
Metformin AMPK kemik hücre farklılaşmasının düzenlenmesinde rol oynadığı düşünülüyor. Osteoblast farklılaşmasına pozitif etki RANKL üzerinden osteoklast üzerine negatif etki, CTX Osteokalsin, ALP ve kollajen tip 1 ekspresyonu Kemik mineralizasyonunu indükler BMP-2 ve enos indükler Kemik üzerine negatif etkisi beklenmez ADOPT; MF ile kırık üzerine faydalı etki gösterilememiş. Lin and Dass. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017
Tiazolidindionlar Mezankimal kök hücrelerin osteoblastik farklılaşması Trabekül sayısı-kalınlığı ve kemik volümü BALP ve PINP, CT-X Runx2, Dlx5 ve tip 1 kollajen ekspresyonu KMY ve Kırık riski Kadın cinsiyet İleri yaş Ek risk Faktörleri (sigara, kırık öyküsü, GK kullanımı,..) Tedavi süresi Vianna et al. Diabetol Metab Syndr. 2017 Riche and King. Pharmacotherapy. 2010
Sulfonilüreler Yeterli çalışma yok, sonuçlar tutarsız Hipoglisemi riski nedeni ile düşmeye bağlı artmış kırık Kırık riskini azalttığını bildiren çalışmalarda var KMY üzerine etkisi yok ADOPT; Gliburid ile kırık riskine etki yok Vianna et al. Diabetol Metab Syndr. 2017 Lin and Dass. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017
İnkretinmimetikler ve Kemik Gıda Alımı Kemik Kitlesi Kemik Yapımı Kemik Yıkımı Vianna et al. Diabetol Metab Syndr. 2017
DPP-4 İnhibitörleri Osteoblast ve osteoklast üzerinde GLP-1 ve GİP reseptörleri var GİP; ALP, tip 1 kollajen ve osteoblast farklılaşmasını indükler, PTH ilişkili rezorpsiyonu baskılar Ratlarda osteokalsin ve trabeküler kemikte normalizasyon Çelişkili sonuçlar; - Kırık riskini azalttığını bildiren bir büyük çalışma - Tersi sonuç bildiren meta-analizler Lin and Dass. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017
Monami et al. 2011.Diabetes Care
DPP-4 inhibitörleri diğer antidiyabetikler veya plaseboya kıyasla kırık riskini etkilemiyorlar
GLP-1 Agonistleri Osteoblast üzerinde GLP-1, osteoklast üzerinde GLP-2 reseptörleri var Osteokalsin seviyeleri normalize olur Sklerostini baskılar Kalsitonini uyarır Trabeküler kemik kalitesini artırır Çoğu çalışmada azalmış kırık riski ile ilişkisi gösterilememiş Lin and Dass. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017
SGLT-2 İnhibitörleri Dapagliflozinin genel olarak KMY ye etkisi yok Empagliflozin ile kırık riskine ilişkin veri yok Canagliflozin CTX i artırıyor ve kalça KMY yi azaltıyor CANVAS çalışmasında SGLT2 grubunda kırık insidensi daha yüksek bildirildi (%4 vs %2.6) Kohan DE et akidney Int 2013 Bilezikian JP et aj Clin Endocrinol Metab.2016 Lin and Dass. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017
Neal et al. NEJM. 2017
SGLT-2 İnhibitörleri ve Kırık Riski Tang et al.diabetes Obes Metab. 2016
İnsülin Osteoblastların üzerinde insülin reseptörleri Glisemik kontrol mü? Anabolik etki mi? Kırık riskini artırdığını gösteren çalışmalar var (hipoglisemi?, ileri evre hastalık?)
Antidiyabetikler ve Kemik Vianna et al. Diabetol Metab Syndr. 2017
Antidiyabetikler ve Kemik KMY Kırık Riski Metformin Tiazolidindion Sulfonilüre Çelişkili sonuçlar GLP- 1RA?? DPP- 4İ SGLT-2İ / İnsülin
Diyabette Kırık Riski Değerlendirmesi - KMY - FRAX - BTM (CT-X, P1NP) - TBS - AGE Sık kullanılan değerlendirme araçları kırık riskini olduğundan daha düşük gösteriyorlar
FRAX; Kırık Riski Hesaplama Aracı https://www.shef.ac.uk/frax
«AGE ve Kemik Gücü» Kemik pentosidin içeriği serum pentosidin konsantrasyonu ile korele KMY den bağımsız olarak artmış vertebra veya klinik kırık riski ile ilişkili Kemik döngüsünü gösteren PTH, kemik yapım ve yıkım göstergeleri diyabetiklerde nondiyabetiklere göre daha düşüktür. Bu değerlerin düşük olduğu grupta kırık riski KMY den bağımsız daha yüksek. Yamamoto. Endocrine Journal.2015
Diyabetik Osteopatinin Engellenmesi Sağlıklı Yaşam Glisemik Kontrol Düşmelerin Önlenmesi Diyabetik Komplikasyonların Önlenmesi TZD lerin Kullanımına Dikkat Edilmesi Osteoporoz Tedavisi Kalsiyum ve D vitamini Replasmanı Raloksifen B6 vitamini PTH BP
Sonuç DM en önemli sekonder osteoporoz sebeplerinden biridir. Kemik kalitesindeki azalma KMY den bağımsız artmış kırık riskine katkı sağlamaktadır. Diyabet veya tedavi komplikasyonlarına bağlı düşme riskinde artış önemli bir risk faktörüdür. OP diyabet komplikasyonlarından biridir ve spesifik bir tanı yöntemi gerektirmektedir. Yamamoto. Endocrine Journal. 2015
SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER