ÜNİTE 19 KANSER VE GENETİK Prof. Dr. Gönül OĞUR 19.1. Normal Hücre-Kanser İlişkisi Vücut hücreleri, konsepsiyonu (spermin ovumu döllemesi) takiben oluşan zigotun ilk hücrelerinin defalarca tekrarlanan mitotik bölünmeleri sonucu oluşmaktadır. Bölünerek çoğalan her bir vücut hücresi biyolojik özellikler temelinde gelişir, farklılaşır ve apoptozis adı verilen programlanmış hücre ölümü ile işlevlerini sonlandırarak yerlerini yeni gelişen hücrelere bırakırlar. Bölünme sürecinde mitotik (M) bölünme fazını, G0, G1, S ve G2 fazları izler. M dışındaki bu fazların tümüne interfaz adını veriyoruz. S fazı DNA sentezinin olduğu evredir. Bu evrede kromozomlardaki DNA bilgisi replike olarak önce kendisini 2 ye katlar daha sonra bölünerek aynı bilgiyi oluşacak 2 yavru hücreye aktarmış ve genetik bilgiyi korumuş olur. Takiben yine M fazına geçilir. Hücre döngüsünün her evresi özgün genlerin kontrolü altındadır. Bölünme, gelişme farklılaşma ve apoptozisi yönlendiren pek çok gen söz konusudur. Proto-onkogen adı verilen genler daha çok hücre bölünmesi, gelişme ve farklılaşmasını yönlendirirken, tümör süpressör gen adı verilen genler ise apoptozisi regüle eder. Tüm bu işlevler hücrede, ilgili genlerin kontrolü altında, tam bir ahenk içinde gerçekleşir. Herhangi bir kesitte ortaya çıkabilecek bir değişiklik, örneğin söz konusu genlerden birinde oluşacak bir mutasyon, hücre proliferasyonunu, farklılaşmasını ve apoptozisi etkileyerek kontrolsüz hücre çoğalımına yol açabilecek ve kanser oluşumuna zemin hazırlayacaktır. Proto-onkogenlerin mutant formları onkogen adını alır ve kanser oluşturabilecek potansiyele sahip genlerdir. Tümör süpressör genler ise mutant olduklarında inaktive olurlar ve apoptozis işlevlerini yitirerek maliğniteye zemin hazırlarlar. Kanserlerin çoğunluğu (%90) somatik hücrede yer alan genetik değişikliklere bağlıdır ve kalıtsal değildir. Germ hücre kaynaklı formlar ise kalıtsaldır ve kanserlerin ancak % 10 1
kadarını oluşturur. Genetik düzensizliklere neden olan faktörler, DNA bütünlüğünü bozan çevresel ajanlar olabileceği gibi, kalıtsal genetik yatkınlıklar da olabilmektedir. Kontrolsüz hücre çoğalımı, kendini sınırlıyabiliyorsa beniğn tümörler oluşur. Uterus myomaları gibi. Komşu organların istilası ve uzak organlara yayılım potansiyeli gösterdiğinde ise, hücreler kanser özelliğini kazanmış demektir; bu durum maliğnite gelişimi ya da onkogenez olarak da adlandırılmaktadır. Örneğin, lösemi kan ve kemik iliği ile ilgili maliğn bir gelişimdir. Bir anlamda kemik iliği kanseridir. Osteosarkoma ise bir kemik kanseridir. Hızlı hücre proliferasyonu, DNA ve kromozomlarda kırılganlık (instabilite) yaratarak yeni genetik değişimlere zemin hazırlamaktadır. Neoplaziye geçiş sıklıkla bu hızlı hücre çoğalımı sürecinde ortaya çıkan mutasyonlar, onkogen aktivasyonu ve/veya tümör süpressör gen inaktivasyonu sonucu gerçekleşir. Metastaz özelliği yine bu tabloya eklenen özgün genetik değişimler ve patolojik protein oluşumlarına bağlıdır. Kanser çok basamaklı bir hastalık sürecidir. Bu süreç genelde DNA da pek çok genetik değişikliğin oluşmasını gerektirmektedir. Maliğn süreci başlatıcı faktörler değişkendir. Çeşitli kimyasallar (tekstil boya maddeleri, tarım ilaçları v.b), Ebstein-Barr virüsü, iyonizan radyasyon, ve sigara gibi faktörler hücrede eğişime neden olabilir. Oluşan genetik değişim sıklıkla onarılır ve hücre işlevleri normale dönüşebilir. Kimi zaman ise kalıcı etkiler oluşur; ek genetik mutasyonlar gelişebilir ve hücre döngüsünün çeşitli fazları, hücre bölünme hızı, farklılaşma ya da apoptozis olumsuz yönde etkilenebilir. 19.2. ONKOGENLER Onkogenler, daha önce de bahsettiğimiz gibi proto-onkogenlerin mutant formlarıdır. Hücre döngüsü içinde normal hücre işlevleri ile görevlendirilmiş olan proto-onkogenler mutasyona uğradıklarında bu işlevlerini yapamazlar ya da hücreye zararlı bir formatta yaparlar. Onkogenler in vivo (canlı bedende) ve in vitro koşullarda (laboratuar koşullarında) maliğn transformasyona neden olabilmektedirler. Proto-onkogenler hücre işlevlerini regüle eden pek çok proteini (büyüme faktörleri, büyüme faktör reseptörleri, tirozin kinaz inhibitörleri, sinyal ileticileri ve transkripsiyon faktörleri gibi) kodlar. Onkogenler, mutasyon sonucu aktivasyona uğrayarak malign transformasyona yol açar. Bunun için, genin tek allelindeki mutasyon yeterlidir (dominant etki). Çocukluk çağı ve erişkin lösemilerinde onkogen aktivasyonu sık görülen bir tümör oluşum mekanizmasıdır. Onkogen aktivasyonunun en sık görülen mekanizmalarının başında kromozomal translokasyonlar gelir. Kromozomal translokasyonlar başlıca 2 mekanizma ile onkogenik aktivite oluşturur: ya kromozom kırık noktalarındaki 2 gen arasında özgün DNA bölgeleri bileşimi (füzyonu) sonucu onkogenik özelliği olan kimerik protein ler oluştururlar (Şekil. 1); ya da aktif gene, örneğin immünglobülin genlerine bitişik yerleşen genin aktivasyonu ile ilgili proteinin aşırı yapım ına neden olurlar. Her iki durumda da normal hücre işlevlerini kodlayan proto-onkogenler, mutasyon sonucu onkogenik aktivite kazanmış olacaktır. (Şekil. 19.1) Şekil 19.1. T-cell Lösemide t (8;14)(q24;q11) (OMÜ Çocuk Genetik, Arşiv) 2
Kromozomal translokasyonlar dışında, yapısal ve sayısal kromozom anomalileri, örneğin kromozomal trisomiler, monosomiler, delesyonlar, inversiyonlar, poliploidi ya da bölgesel amplifikasyonlar da tümör oluşum modellerinde rol alabilir. Gen ya da kromozom amplifikasyonları, onkogen aktivasyon mekanizmalarından bir diğeridir. Normalde 2 kopye olan gen ya da alleller, mutasyon sonucunda yüzlerce ya da binlerce kopye haline gelerek amplifiye olabilirler. Amplifikasyon, gen ifadesinin artmasına, böylece ilgili proteinin de çok fazla miktarda yapılarak, hücreyi sürekli bölünme ve çoğalma yönünde Kanserin büyük oranda sonradan gelişen bir hastalık olduğunu biliyoruz ancak genetik hastalığı kimi insanlar kansere yakalanma açısından da yüksek risk taşırlar; hatta kimi bebekler kanserli doğabilirler. Örneğin Down Sendromu olan kimi bebekler lösemi ile doğabilirler. 13q14 delesyon sendromu olan bebeklerde Retinoblastoma (göz tümörü) görülebilir; 11p13 delesyon sendromu ve Wilms tümörü birlikteliği iyi bilinen bir diğer genetik sendrom ve kanser ilişkisi örneğidir. Konstitüsyonel cinsiyet kromozom anomalileri de kansere yatkınlık yaratmaktadırlar (x10, x20 kat artmış risk). 47,XXY Klinefelter sendromu, germ hücreli tümörler, meme kanseri, lösemiler, monosomi X (Turner sendromu) ise gonad kanserleri ve lösemiler açısından risk altındadır (Şekil. 19.2) Şekil 19.2. Turner Sendromu olan bir hastada t(8;21)(q22;q22); AML M2 (OMÜ Çocuk Genetik, arşiv) 19.3. TÜMÖR SÜPRESSÖR GENLER Tümör supressor genlerin (TSG) hücre döngüsünde normal apoptozisi indükleyen genler olduğundan söz etmiştik. Bu genlerin inaktivasyonu, normal fonsiyonlarını yitirmelerine neden olmaktadır. TSG inaktivasyonu sıklıkla, kromozomal delesyonlar sonucunda gerçekleşir. Ancak kanserin gelişebilmesi için TS genlerde onkogenlerin aksine, ilgili genin her iki allelinin de mutasyona uğraması gereklidir. Bu durum Knudson ın 2 vuruş hipotezi olarak bilinir. 13q14 deki Rb1 geni (Retinoblastoma geni) ve p53 geni, hücre döngüsünde görev alan 2 önemli TSG örneğidir. Tümör süpressör genler, kanser ailelerinden de sorumludurlar (Tablo 1). p53, 17. kromozomda yer alan bir TSG dir; 53-kd luk bir nükleer protein aracılığı ile hücre döngü kontrolörü görevi yapmaktadır; DNA hasarı oluştuğunda, G1 fazında hücre bölünmesini durdurarak DNA onarımını sağlamaktadır. Ayrıca hasarlı hücrelerin apoptozisini de uyarmaktadır. Li-Fraumeni sendromu p53 tümör süpressör gen mutasyonunun kalıtsal olarak aktarıldığı bir ailevi kanser formudur. Bu ailelerde sarkoma, meme kanseri, beyin tümörü, adrenokotikal karsinoma ve lösemiler gibi maliğn hastalıklar görülebilir. Aile üyelerinin 30 yaşına dek kanser olma olasılıkları yaklaşık %50 dir. Kanser ailelerinde kimi şahıslar TSG de tek alleli mutant olarak taşırlar: taşıyıcı olan ve sağlıklı görünen bu kişilerin 3
2. allelerinin de mutasyona uğrayarak kansere yakalanma riskleri çok yüksektir. Örneğin P53 mutasyon taşıyıcılarının 30 yaşına dek kanser olma riskleri %50 olarak bildirilmekte, APC gen mutasyonu taşıyıcılarında bu oran 60 yaşına dek %100 e çıkabilmektedir (Tablo-1). Günümüzün tıp uygulamalarında ailelerinde yüksek oranda kanser görülen kişiler, kimi kansere yatkınlık genleri açısından sınırlı oranda olsa da test edilebilmekte ve ilgili koruma programları geliştirilmektedir. Tablo 19.1. Tablo-1 Ailevi Kanserler ve İlgili Genler 19.4. KANSERDE GENETİK DEĞİŞİKLİKLER ve KLİNİK UYGULA- MALAR Halen pek çok maliğn hastalığın takibinde, örneğin lösemi ve lenfoma takibinde, myelodisplastik sendromda ve pek çok çocukluk çağı tümöründe, özgün genetik değişikliklerin saptanması ve hastalığın denetiminin buna göre planlanması gelenek haline gelmiş durumdadır. Hastalığın teşhisinde, sınıflamasında, prognoz tayininde, remisyon ve relapsın değerlendirilmesinde genetik belirteçleri (değişiklikleri) bilmek gereklidir. Örneğin kronik myeloid löseminin (KML) tanısı için kemik iliği aspirasyon materyalinden yapılan sitogenetik çalışmada Philadelphia kromozomunun (Ph1) varlığı gösterilmelidir. Ph1 kromozomu, 9. ve 22. kromozomların uzun kolları arasında görülen bir translokasyondur [t(9;22)(q34;q11)]. Translokasyon sonucunda abl (9. kromozomda) ve bcr (22. kromozomda) onkogenleri yeni bir füzyon protein oluşturur ve lösemiye yol açarlar. KML ileri yaş hastalığıdır. 60-70 yaşlarında ortaya çıkar. Ender olarak gençlerde ve çocuklarda da görülmektedir. Anemi, lökositoz. trombositoz ve dalak büyüklüğü yapar. Remisyondaki (iyilik hali) hastada Ph1 kromozomunun kaybolması gereklidir. Remisyonda Ph1 varlığı, sitogenetikden daha duyarlı olan FISH testleri ve PCR ile denetlenir. Akut lenfoblastik lösemide (ALL) Ph1 kromozomu varlığı teşhis koydurucu değil, prognoz belirleyicidir. Çocukluk çağı ALL de Ph1 kromozomu çok ender görülür ancak sitogenetik analizde saptanmış ise hastalığın hızlı ve kötü seyirli olacağına işaret eder (kötü prognoz). Lösemi ile birlikteliği olan pek çok özgün kromozomal translokasyon bildirilmiştir (Tablo-2 ve 3). Tablo 19.2. Tablo-2 AML ve Önemli Kromozomal Değişiklikler 4
Tablo 19.3. ALL ve Önemli Kromozomal Değişiklikler Tümörlerde de özgün genetik değişiklikler bildirilmektedir. Örneğin MYCN gen amplifikasyonu bir çocukluk çağı tümörü olan nöroblastomaya özgündür; hasta kişide tümörün genetik analizinde MYCN amplifikasyonu mevcutsa, prognoz kötü olarak yorumlanır ve tedavi ona göre biçimlendirilir. Ewing sarkoma bir kemik tümörüdür; 11. ve 22. kromozomlar arasında translokasyon görülür. Burkitt lenfomada ise en sık t(8;14)(q24;q32) görülmektedir (Tablo-4 ve 5) Tablo 19.4. Lenfoma ve Önemli Kromozomal Değişiklikler Tablo 19.5. Solid Tümörler ve Önemli Kromozomal Değişiklikler 5
Tüm bu bilgiler bize özetle göstermektedir ki kanser genetik bir hastalıktır, genelde somatik gen mutasyonları sonucu oluşmaktadır. Çok ender olarak kalıtsal özellik gösterebilir. Günümüz tıp dünyasında lösemili ya da kanserli hastaların tedavi ve takibinde genetik testler vazgeçilmez yaklaşımlar olarak yer almıştır. 6