Plazmaferezin teknik uygulamaları Dr. Kayser ÇAĞLAR GATA Nefroloji Bilim Dalı
Tanımlar Aferez: Kanın tıbbi bir cihazdan geçirilerek bir veya daha fazla komponentinin ayrıştırılması ve geri kalanının hastaya veya vericiye geri verilmesi. Plazmaferez: Kanın tıbbi bir cihazdan geçirilerek plazmanın, kanın diğer komponentlerinden ayrılarak uzaklaştırılması Plazma değişimi (TPD): Kanın tıbbi bir cihazdan geçirilerek plazmanın kanın diğer komponentlerinden ayrılarak uzaklaştırılması ve yerine replasman sıvılarının verilmesi İmmunadsorbsiyon: Hastanın plazmasının ayrıştırılmasından sonra tibbi cihazdan geçirilerek immunglobulinlerin spesifik olarak uzaklaştırılması
Terapötik plazma değişiminde amaç Büyük molekül ağırlıklı maddelerin uzaklaştırılması Patojenik otoantikorlar İmmun kompleksler Kryoglobulinler Myeloma hafif zincirleri Endotoksinler Kolesterol içeren lipoproteinler RES yükünün azaltılması Lenfosit klonlarının uyarılması Büyük volümde plazma verebilme olanağı
TPD nin yararlı bir seçenek olabilmesi için, 1. Uzaklaştırılması gereken madde yeterince büyük olmalıdır 2. Uzaklaştırılması istenen maddenin yarı ömrü uzun olmalıdır 3. Uzaklaştırılması istenen madde akut olarak toksik olmalı ve konvansiyonel tedaviye dirençli olmalıdır
Antikorların mekanik olarak uzaklaştırılmasının sonuçları Terapötik plazma değişimi (TPD) ile antikorların uzaklaştırılması antikor sentezini hızla artırır. Oluşan rebaund artış otoimmün hastalığın tedavisini güçleştirir. Bu nedenle TPD immünsüpressiv tedavi ile kombine edilmelidir.
Değiştirilen volüm miktarı ile serum konsantrasyonundaki azalma ilişkisi Kaplan A, Therapeutic plasma exchange, 1999
Ardışık plazma değişimleri sırasında IgG konsantrasyonunda progressiv azalma Kaplan A, Therapeutic plasma exchange, 1999
Plazmaferez yöntemleri Sentrifügasyon Membran filtrasyonu Selektif yöntemler Double filtrasyon İmmunadsorbsiyon
Sentrüfigasyon ile ayrılan kan komponentleri Santrifüj tekniğinde hücreler birbirlerinden özgül ağırlıklarına göre ayrılırlar: Platelets Lymphocytes Monocytes Granulocytes Plasma Neocytes Erythrocytes
Membran ile ayrıştırma sistemi
Uzaklaştırılacak plazmayı etkileyen faktörler: Qb: 50-150 ml/dk Hct TMP: <75 mmhg Por genişliği Hesaplanan plazma volümü: (0.065 x VA [kg]) x ( 1- Hct)
Double filtrasyon plazmaferez
Double filtrasyon 1 2 Hasta Hücresel elemanlardan ayrılan plazma daha küçük çaplı porları olan ikinci bir filtreden geçiriliyor Replasman sıvısı gereksinimi az Eksiklik koagülopatisi riski düşük Hipogamaglobulinemi riski düşük İstenmeyen büyük moleküllerin uzaklaştırılmasında yararlı
İmmunadsorbsiyon teknikleri Nonselektif immunglobulin absorbsiyonu Selektif uygulamalar LDL-kolesterol Protein A kolonları Prosorba Excorim Endotoksin adsorbsiyonu
Replasman sıvıları ALBUMİN Avantajları Viral bulaşma riski yok Allerjik reaksiyonlar seyrek Dezavantajları Eksiklik koagülopatisi İmmunglobulin kaybı Taze dondurulmuş plazma Avantajları Postferez koagülopatiye yol açmaz İmmunglobulin kaybı olmaz TTP için şarttır Dezavantajları Anaflaktoid reaksiyon Sitrat toksisitesi Viral geçiş riski
Kategori I Plazmaferez Endikasyonları (ASFA kriterleri - 2010) Aferezin birinci basamak tedavi olarak kabul edildiği hastalıklar. Kategori II Aferezin ikinci basamak tedavi olarak kabul edildiği hastalıklar. Kategori III Aferezin tedavideki optimum rolü belirlenmemiş. Karar hastaya göre verilmeli. Kategori IV J Clin Apheresis 25:83-177,2010 Aferezin etkisiz veya zararlı olabileceği hastalıklar.
Renal hastalıklarda plazmaferez endikasyonları ANCA ilişkili RPGN Diyaliz gerektiren Diffüz alveoler hemoraji Diyalize bağımlı değil Anti-GBM hastalığı Hastalık Diyaliz gerektirmeyen Diffüz alveoler hemoraji Diyaliz gerektiren ve DAH olmayan Myeloma cast nefropati TTP Sepsis ve multiorgan yetmezliği Kategori I I III I I IV I I III J Clin Apheresis 25:83-177,2010
Renal hastalıklarda plazmaferez endikasyonları Hastalık Sistemik Lupus Eritematosus Ciddi (serebral tutulum, diffüz alveoler hemoraji) Nefritis Cryoglobulinemi Ciddi/semptomatik Hepatit C ye sekonder Nefrojenik sistemik fibrozis Kategori II IV I II III J Clin Apheresis 25:83-177,2010
Transplantasyonda plazmaferez endikasyonları Hastalık ABO uyumsuz transplantasyon Renal transplantasyon Antikor aracılıklı rejeksiyon Desensitizasyon, donör spesifik HLA antikoruna bağlı pozitif crossmatch Yüksek PRA, kadaverik donör Kategori II I II III Tekrarlayan FSGS I J Clin Apheresis 25:83-177,2010
Transplantasyonda plazmaferez uygulamaları Tekrarlayan FSG ABO uyumsuz böbrek nakli Humoral transplant rejeksiyonu
Tekrarlayan FSGS Genellikle transplantasyondan sonra erken dönemde nefrotik düzeyde proteinüri gelişir TPD, siklosporin, RAS blokajı, gerektiğinde rituximab, MMF tedavi seçenekleri arasındadır. TPD, tekrarlayan FSGS tanısı konulduğunda derhal başlatılmalıdır. Standart TPD ve immun adsorbsiyon proteinüriyi azaltmada etkilidir Teknik: Volüm 1,5 TPV, Replasman sıvısı: albumin, plazma Sıklık: 3 ardışık gün uygulandıktan sonra 2 hafta günaşırı olarak uygulanır.
Transplantasyon sonrası FSG FSG ye bağlı SDBY gelişen hastaların %15-50 sinde Tx sonrası FSG tekrarlamaktadır. Savin V, N Engl J Med 1996 Dolaşımda, glomerüler kapillerlerin albumine geçirgenliğini artıran bir faktör olduğu düşünülmektedir.
Dolaşımdaki permeabilite artırıcı faktörün uzaklaştırılması proteinüriyi azaltmaktadır Transplantasyon sonrası FSG Riskli hastalar Genç hastalar Primer hastalığı hızlı ilerleyenler Önceki allograftta rekürrens olanlar N Engl J Med 1994; 330:7.
Transplantasyon sonrası FSG NAPRTCS çalışması Pediatrik trasnplant hastaları 1987-2000 arası nakiller 752 FSG, 5732 kontrol FSGS kadaverik donöre göre canlı donörden yapılan naklin sağkalım avantajını ortadan kaldırmaktadır Baum MA, Kidney Int 2001; 59:328
Tekrarlayan FSGS de yoğun PP tedavisi Nonrandomize pilot çalışma 2005-2007 yılları arasında yapılan transplantasyonlar, 18 hasta primer FSGS, 10 hastada FSGS tekrarlamış FSGS rekürrensi olan 10 hastaya yüksek doz steroid, CsA ve intensiv PP tedavisi uygulanıyor 1997-2005 yılları arasında Tx sonrası FSGS rekürrensi olan 19 hasta ile karşılaştırılıyor. Canaud G, AJT, 2009
PP ilk 3 hafta haftada 3 kez, sonraki 3 hafta haftada 2 kez, 3 aya kadar haftada 1 kez, 5. aya kadar ayda 2 kez ve 9 aya kadar ayda 1 kez %5 albumin replasmanı ile uygulanıyor Canaud G, AJT, 2009
Tekrarlayan FSGS de yoğun PP tedavisi Proteinüri erken dönemde PP ilk 10 günde bailatılıyor Tüm hastalarda 23 ± 7 gün sonra remisyon Tam remison çalışma grubunda %90 kontrol grubunda %27 Canaud G, AJT, 2009
Renal Transplant sonrası FSGS Moroni G, Transpant Int, 2010
ABO uyumsuz transplantasyonda plazmaferez Transplant havuzunda bekleyen hasta sayısı giderek artmakta ve önemli sayıda hasta transplantasyonu beklerken kaybedilmektedir. ABO immunolojik bariyerinin aşılması canlı donör havuzunu %20 den fazla artıracaktır. A ve B antijenlerine karşı oluşan antikorlar hiperakut/akut humoral rejeksiyonlara yol açabilmektedir. ASFA ya göre ABO uyumsuz böbrek nakli TPD için kategori II endikasyonunu taşımaktadır.
ABO uyumsuz transplantasyonda plazmaferez ABOu transplantasyonda TPD kullanımı ile ilgili kontrollü çalışma henüz yoktur. TPD peritransplant dönemde anti-a ve B antikorların titrelerini azaltmak amacı ile destek tedavisi olarak kullanılmaktadır. Amaç antikor titresinin transplantasyon işleminden önce 4 olmasını sağlamaktır. Antikor titresi transplantasyon sonrası izlenmelidir. Teknik: Volüm 1-1,5 TPV, Replasman sıvısı: albumin, plazma Sıklık: Hergün veya günaşırı
ABO uyumsuz transplantasyonda plazmaferez Japonya da kadaverik nakil oranı düşük olduğundan sıklıkla uygulanmıştır. Toma ve ark. 2001 yılında ABO uyumsuz böbrek naklinin uzun süreli sonuçlarını yayınlamışlardır. Preoperatif dönemde plazmaferez ve splenektomi uygulanmıştır. 1 ve 10 yıllık hasta sağkalım süreleri ABO uyumlu nakillere benzer bulunmuş (%92 ve %8)) Greft sağkalımı ise daha düşük bulunmuştur Greft kaybının en önemli nedeni akut rejeksiyon Urol Clin North Am. 2001
ABO uyumsuz transplantasyonda Protokoller Pre ve post transplant plazmaferez İmmunadsorbsiyon IV Ig Rituximab Eculizumab, Bortezomid Splenektomi?
ABO uyumsuz olgularda desensitizasyon için TPD kullanımı Nisan 2006-Haziran 2008 arasında Antikor titresi > 256 olan hastalar çalışma dışı 10 hasta çalışmaya alınıyor. MFA Ritux Alemtuzamab Alemtuzamab TPD TPD TPD TPD TPD Pred, Tacro, MFA -14-7 Tx 7 14 Sivakumaran P, J Clin Apheresis, 2009
İzlem sürecinde antikor titreleri 24 6 4 Sivakumaran P, J Clin Apheresis, 2009
ABO uyumsuz olgularda desensitizasyon için TPD kullanımı Sonuçlar 4 hastada AMR (IVIG, Rituximab,MP, TPD), 1 greft kaybı 2 gecikmiş greft fonksiyonu Bazal antikor titresi greft komplikasyonu gelişmesi açısından önemli Sivakumaran P, J Clin Apheresis, 2009
ABO uyumsuz transplantasyonda başlangıçtaki antikor titresine göre TPD/CMVIg uygulaması Canlı ABOu tx n= 53 İzlem: 24.9 ay Anti-CD20 and/or Tobian AAR, Transfusion, 2008 Montgomery RA, AJT, 2010
ABO uyumsuz transplantasyonda plazmaferez şeması Tedavi sayısı ABO antikor titresi Transplant öncesi Transplant sonrası <16 2 2 16 2 2 32 3 3 64 4 3 128 5-6 3 256 7-8 4 512 9-10 4 1024 10-12 4 >1024 >15 5 Tobian AAR, Transfusion, 2008
ABO uyumsuz transplantasyonda plazmaferez 3 yıllık greft sağkalımı %93.4, hasta sağkalımı 97.6 Hiperakut rejeksiyon gözlenmiyor 3 hastada (%5.7) antikor aracılıklı rejeksiyon gelişiyor. Bu rejeksiyonlar TPD ve immunsupresyon dozunun artırılması ile tedavi ediliyor. Pretransplant antikor düzeyi greft kaybı ile ilişkili değil Tobian AAR, Transfusion, 2008
ABO uyumsuz böbrek naklinde immunadsorbsiyon 2004-2007 yılları arasında 17 hastaya ABO uyumsuz böbrek nakli yapılmış Tx ten 3 hafta önce Rituximab uygulanmış Tx ten 1 hafta önce Glysorb ABO kolonları ile immunadsorbsiyon ugulamalarına başlanmış Donör spesifik anti-a/b IgM ve/veya IgG düzeyleri 1:8 olunca transplantasyon uygulanmış Tx ten 1-5 gün önce tek doz IVIg (0.5 g/kg) uygulanmış Valli PV, American Journal of Transplantation 2009;
ABO uyumsuz böbrek naklinde immunadsorbsiyon American Journal of Transplantation 2009; 9: 1072 1080
IA sonrası total IgM ve IgG düzeyleri American Journal of Transplantation 2009; 9: 1072 1080
Anti ABO antikorlarının uzaklaştırılmasında DFPP 39 hasta ABO uyumsuz hasta Anti-A veya B IgG-M düzeyleri < 1:32 olana kadar 7 gün DFPP 7 gün önce Tacro, MMF ve steroid başlanıyor Tüm hastalarda splenektomi Desensitizasyon oranı %97 olarak bulunmuş Anti-ABO IgM Anti-ABO IgG Tanabe K, Transplantation, 2007
Humoral rejeksiyonun tedavisinde plazmaferez Akut rejeksiyonların %20-30u Tanı: C4d boyaması DSA SAPTANMASI Histolojik bulgular Vaskülit Kapiller glomerülit Fibrin trombusu, fibrinoid nekroz İnterstisiyel hemoraji
Humoral rejeksiyonun tedavisinde plazmaferez Antikorlar; TPD, DFPP ve immunadsorbsiyon yöntemleri ile uzaklaştırılabilirler. Her zaman diğer immunsupressivler ile kombine edilmelidir. Tedavi süresi genellikle renal fonksiyonlardaki düzelmeye ve DSA titresinde azalmaya bağlıdır. Teknik: Volüm 1-1,5 TPV, Replasman sıvısı: albumin, Sıklık: Hergün veya günaşırı
Humoral rejeksiyonun tedavisinde plazmaferez ve IVIG uygulaması 1999-2001 arasında böbrek nakli yapılan 286 hasta retrospektif olarak inceleniyor Ortalama izlem süresi 569 gün Akut humoral rejeksiyon oranı %5.6 (n=16) Akut hücresel rejeksiyon oranı %15 (n=43) AHR tanısı alan 14 hastada PP/IVIG tedavisi Günlük PP (3-6 gün) + 2 g/kg IVIG Rocha PN,Transplantation. 75(9):1490-1495, 2003.
AHR de gecikmiş greft fonksiyonu daha sık ve rejeksiyon ACR ye göre daha erken Rocha PN,Transplantation. 75(9):1490-1495, 2003. 4
Hasta ve greft sağkalım süreleri Rocha PN,Transplantation. 75(9):1490-1495, 2003. 5
Humoral rejeksiyonun tedavisinde yüksek doz IVIg ile PP/IVIG/ritux. içeren rejimin karşılaştırılması 2000-2005 yılları arasında saptanan humoral rejeksiyon olguları İmmunsupresyon: Thymoglobulin, steroid MMF, CAI Grup A (n=12): yüksek doz IVIg (200-2003) Grup B (n=12): PP+IVIg+anti CD20 (2004-2005) DSA Luminex ve ELISA ile saptanmış İzlem süresi minimum 36 ay Am J Transplant 2009;9:1099
Humoral rejeksiyonun tedavisinde plazmaferez Greft sağkalımı: Grup A %50, Grup B %91.7 Grup A ve B de DSA düzeyleri Am J Transplant 2009;9:1099
Humoral rejeksiyonun tedavisinde bir plazmaferez protokolü Washington University Her gün veya günaşırı plazma değişimi Her değişim sonrasında 100 mg/kg IVIG, son değişimden sonra 1-2 gün 500 mg/kg IVIG Metil prednizolon 300-500 mg 3-5 gün Tacrolimus+MMF rejimi UptoDate 18.2
Humoral rejeksiyonun tedavisinde immunadsorbsiyon Randomize kontrollü çalışma 44/756 hastada C4d pozitif greft disfonksiyonu saptanmış 10 hasta çalışmaya alınıyor. Bx döneminde 9 hasta diyaliz tedavisinde. 4 hastada ACR Grup A: İmmunadsorbsiyon + Tacro Grup B: Tacro + antiselüler tedavi, gerekirse 3 hafta sonra IA IA: İlk 3 gün, sonrasında 3 günde bir -6 hafta- Böhmig GA, AJT 2007; 7: 117 121
Humoral rejeksiyonun tedavisinde immunadsorbsiyon C4d + akut allograft rejeksiyonlu olgular Grup A: IA + (9-14 seans) 21. gün Cr:2.2 mg/dl 1 hasta fonksiyone greft ile ex Grup B IA 1 hasta diyalizsiz devam ediyor Grup A Grup B Allograft sağkalım süresi Böhmig GA,AJT 2007; 7: 117 121
Plazmaferezin komplikasyonları-i Kaplan A, in Therapeutic plasma exchange, 1999 Am j Kidney Dis 1994;23.817 Semptom Ürtiker 0.7-1,2 Parestezi 1,5-9 Kas krampları 0,4-2,5 Baş dönmesi <2,5 Baş ağrısı 0,3-5 Bulantı 0,1-1 Hippotansiyon 0,4-4,2 Göğüs ağrısı 0,03-1,3 Disritmi 0,1-0,7 Anaflaktoid reaksiyon 0,03-0,7 Hipertermi 0,7-1 Bronkospazm 0,1-0,4 % oran
Plazmaferezin komplikasyonları-ii Kaplan A, in Therapeutic plasma exchange, 1999 Semptom7 Konvülsiyon 0,03-0,4 Pulmoner ödem 0,2-0,3 Myokard iskemisi 0,1 Şok/MI 0,1-1,5 Metabolik alkaloz 0,03 DİK 0,03 SSS iskemisi 0,03-1 Hepatit 0,7 Kanama 0,2 Hipoksemi 0,1 Pulmoner emboli 0,1 Damar yolu sorunları 0,02-4 % oran
Plazmaferezin komplikasyonları Sitrata bağlı hipokalsemi Koagülasyon bozuklukları Eksiklik koagülopatisi, trombositopeni, anemi, tromboz İnfeksiyon Ig eksikliği, viral geçiş Replasman sıvısının içeriğine karşı reaksiyonlar ACE inhibitörlerine atipik reaksiyon Elektrolit bozuklukları Hipokalemi, metabolik alkaloz Hipotansiyon İlaç uzaklaştırılması
Resmi Gazete Tarihi: 10.03.2010 Resmi Gazete Sayısı: 27517 TERAPÖTİK AFEREZ MERKEZLERİ HAKKINDA YÖNETMELİK Ruhsata esas personel MADDE 9 (1) Terapötik aferez merkezlerinde bulunması gereken personel aşağıda belirtilmiştir: a) Sorumlu uzman: Terapötik aferez sorumlu hekim sertifikalı hematoloji uzmanı veya çocuk hematoloji uzmanı bir tabip. b) Teknik sorumlu: Terapötik aferez uygulamaları ile ilgili ünitelerde en az üç yıl süre ile deneyimi olduğunu belgeleyen hekimler ve lisans mezunu hemşire ve biyologlar ile aferez yüksek lisansı yapmış diğer sağlık personeli.
De omnibus dubitandum est Her şeyden şüphe edilecektir Decartes