Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hacettepe Üniversitesi Transgenik Hayvan Teknolojileri Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı Uygulama ve Araştırma Merkezi Gastrointestinal Sistem Tümörlerinde Moleküler Sınıflama- Ne Kadar Yakın, Ne Kadar Uzak? - Mide Karsinomları Dr. Aytekin AKYOL Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı Hacettepe Üniversitesi Transgenik Hayvan Teknolojileri Uygulama ve Araştırma Merkezi
28. Ulusal Patoloji Kongresi Çıkar İlişkisi Beyanı 1- Sunumum / Araştırmamız ile ilgili ticari ya da finansal herhangi bir çıkar ilişkisi bulunmamaktadır. 2- Sunumum, amacını aşan herhangi bir tartışma ya da reklam içermemektedir.
Geleneksel Neoplazi Sınıflandırmasındaki Temel Prensipler Morfoloji Histogenez Temel Prensipler Biyolojik Davranış Tanının Tekrar Edilebilirliği (veya yeni bir hedefe yönelik tedavi çıkar ve ondan fayda görecek x organın tümörü veya fayda görmeyecek tümörü olarak ikiye ayrılırlar, biyobelirteç temelli güncel yaklaşımlar)
Mide kanserinin biyolojisi ve sınıflandırılması Mide kanserlerinin yaklaşık %90 ını malign epitelyal neoplazmlar (karsinom) oluşturur. Lauren sınıflaması göre; Mide kanseri (1965) İntestinal tip Diffüz tip İki grubun etiyolojisi, patogenezi, tümör davranışları birbirinden farklıdır.
Kanser Tanı ve Tedavisi (Hastaya Özel) Almendro V. et al, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2013
Yeni Nesil Tıp Uygulamaları; hastalık yoktur, hasta vardır ın ileri teknoloji ile tekrar keşfedilmesi süreci Akyol, A. Güncel Gastroenteroloji, 2016
Kişiye özel (bireysel) tıp ve tedavi seçeneklerinin biyobelirteç odaklı belirlenmesi Akyol, A. Güncel Gastroenteroloji, 2016
Biyobelirteç DSÖ tarafından "vücut veya vücut ürünlerinde ölçülebilen ve hastalık veya akıbet ile ilgili etki veya insidansların tahmin edilebilmesinde kullanılan herhangi bir madde, yapı ya da süreç" olarak tanımlanmıştır. Hastalıkların daha iyi anlaşılmaya başlanması ve teknolojik gelişmelerle birlikte yeni biyobelirteçlerin araştırılması da hız kazanmıştır.
Hedefe Yönelik Antikanser İlaçları The Molecular Basis of Cancer, 4th Ed. 2015
HER2 blokajı c-erbb2 (3+) mide karsinomu; biyobelirteç temelli mide karsinomu sınıflandırmasında prototip
Hadefe yönelik HER2 blokaj tedavisi
Mide ve Gastroözefagial bileşke karsinomlarında Human Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR, HER) 2 Protein ifadesinin immünohistokimyasal olarak değerlendirilmesi Negatif (0) Negatif (1)+ Belirsiz (2+) Pozitif (3+) Abrahao-Machado LF ve Scapulatempo-Neto C, World J Gastroenterol. 2016
Mide Karsinomlarında HER2 Test Algoritması (IHC: immünohistokimya; FISH: Flörosan in situ hibridizasyon; CEP 17: kromozom 17) Abrahao-Machado LF ve Scapulatempo-Neto C, World J Gastroenterol. 2016
papiller, tübüler, müsinöz (kolloid) ve zayıf kohesif karsinomlar şeklinde 4 temel Mide Moleküler Sınıflandırılması grup ve Kanserlerinin yanısıra lenfoepitelyal stromadan zengin (medüller), hepatoid gibi nadir Kanservaryantlar Genom olmak Atlasıüzere Projesi dahilinde 20144.yılında bir moleküler alt gruplara ayırmıştır Ancak bukapsamlı sınıflama histopatolojik sınıflandırma yayınlanmıştır. Bu çalışmada 4 moleküler alt tip belirlenmiştir: düzeyde olup GC alt tiplerinin klinik verilerle korelasyonunu içermez. DSÖ 1) Epstein-Barr Virüsü (EBV) ilişkili mide kanserleri sınıflamasındainstabil klinik sonuçları oluşturulmuş tek grup, erken gastrik 2) Mikrosatellit (MSİ)dikkate mide alınarak kanserleri 4. kanser kavramıdır 3) Genomik stable (GS) mide kanserleri 4) Kromozomal İnstabl (CİN) mide kanserleri Cancer Genome Atlas Research Network, Nature, 2014
Kanserlerdeki Moleküler Profilleme Yaklaşımları ***Somatik değişikliklerin birikimi Kanserde DNA Değişiklikleri : - Kromozomal bozukluklar; karyotipleme - Mutasyon tarama; spesifik bölgeler - tüm genom DNA dizi analizleri Kanserde RNA Değişiklikleri : - Gen ifadesi farklılıkları; transkriptom - MikroRNA ve LncRNA, NATs Kanserde Protein Değişiklikleri : - Proteomiks - İHK ve diğer yöntemler
Basitleştirilmiş Kanserlerin Moleküler Genomik Patolojisi
Vogelstein B. et al; Science. 2013 Mar 29;339(6127):1546-58
EBV: Epstein-Barr virus MSI: Microsatellite instability HM-SNV: Hypermutatedsingle-nucleotide variant CIN: Chromosomal instability GS: Genome stable Liu ve ark. Cancer Cell 2018
Lenfoid stromadan zengin gastrik karsinom MSİ; MLH1 kaybı gösteren medüller tip mide karsinomu EBER pozitif; EBV ilişkili mide karsinomu Güner ve ark., Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2018
DNA hatalı eşleşme tamir mekanizması bozukluğu içeren (dmmr, MSİ) mide karsinomlarının morfolojisi Adenokarsinom Medüller karsinom Taşlı yüzük hücreli karsinom Müsinöz karsinom Mikst karsinom Güner ve ark., Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2018
MSİ ilişkili TGF beta Reseptör Mutasyonu Biology of Cancer, 2nd Ed. Weinberg RA
117 primer mide karsinomunda morfolojik subtipler ve bazı biyobelirteçlerin durumu Adenokarsinom Diffüz infiltratif karsinom Müsinöz Mikst Nadir/Diğer Güner ve ark., Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2018
Geriye Kalan Gene Lauren sınıflaması İntestinal tip (adenokarsinom) mide karsinomu Diffüz tip mide karsinomu Güner, G. ve Akyol, A. Güncel Gastroenteroloji, 2017
Diffüz mide karsinomu, Diffüz infiltratif (skiröz) karsinom, Taşlı yüzük hücreli karsinom, Az diferansiye (indiferansiye) adenokarsinom, Poorly kohesiv karsinom, Diffüz tip mide karsinomu, linitis plastika tip, Genomik stabil mide karsinomu vb Güner, G. ve Akyol, A. Güncel Gastroenteroloji, 2017
Genomik Stabil (GS, Diffüz karsinom) Mide Kanserleri: Mide kanserlerinin % 20 sini oluşturur. Diffüz mide kanseri özelliklerini gösterir. Erken yaşlarda (ortalama 59) ve kadın hastalarda daha fazla (%56) Genomik stabil mide kanserlerinin moleküler alt yapısını; RHOA mutasyonu (%5) CDH1 mutasyonu (%37) CLDN18-ARHGAP26 füzyonu (%3) oluşturur.
Diffüz E-cadherin ekspresyonu (tümör hücrelerinin%80 inden fazla) füzyon durumuyla ilişkili
Herediter Diffüz Gastrik Karsinom un Tanımlanması: The Telegraph, 30.11.2014 Mide kanserlerinin %1-3 ü Erken başlayan (ortalama 38) Otozomal dominant Kötü diferansiye diffüz gastrik kanser Germline CDH1 Gen Mutasyonu!! Nature 392(6674);402-5, 1998, Guilford ve ark.
Herediter diffüz mide kanseri 1. Ailede* yaştan bağımsız olarak biri diffüz iki mide karsinomu bulunması 2. 40 yas öncesi bir diffüz mide karsinomu tanısı 3. Ailede* / kişide diffüz mide kanseri ve lobüler meme karsinomu hikayesi (tanılardan biri 50 yas öncesinde koyulmus ) * Aile = birinci ve ikinci derece akrabalar Patologlar için öneri; 40 yaşından genç, diffüz infiltratif mide karsinomu tanısından emin olduğunuz vakalarınızın patoloji raporuna, hastaya "herediter diffüz mide karsinomu" açısından genetik danışmanlık önerilir, şeklinde not konulabilinir.
Polimeraz zincir reaksiyonunda CDH1 genini kullanılan çoğaltmak için e belirtilen tanı kriterleri açısından değerlendirildi ve gösterilmiştir. kullanılan primer ler Tablo 3 te CDH1 gen yapısı ve mutasyonları anser sendromu kriterlerini taşıyan 60 hasta tespit edildi. ni özetlemektedir. PCR ürünleri EURX GeneMATRIX Temel DNA Purification Kit (Kat no: E3545) ile saflaştırıldı ve %2 lik agaroz jelde elektroforeze tabi tutuldu. İşlem sonrasında elde edilen spesifik amplikon bantları UV ışığı altında fotoğraflandı (Şekil H.Ü. Genel Cerrahi: 8) ve uygun olduğu görüldü. Fig. 7.1 Ilustration of the location of all CDH1 germline missense mutations identified to date. Location of the CDH1 germline mutations identified in HDGC families (in black), sporadic gastric cancer (green) and lobular breast cancer (blue). The location of the protein signal peptide, precursor sequence, extracellular domains, transmembrane domain (TM) and cytoplasmic domain are represented 7.2 Occurrence of CDH1 M issense M utations The first CDH1 missense mutations were reported in 1994 by Becker et al. (Becker et al. 1994). The E-cadherin mutants D370A and V473N were found in diffuse type gastric carcinomas (Becker et al. 1994). While D370A mutation was found at germline level, the V473N was detected only in tumor tissue, pointing to its presence only at somatic level. After this, several other groups reported a number of different CDH1 missense mutations in different types of human cancers, such as lobular
Germline CDH1 mutasyonu olan hastaya ait mide mukozasının endoskopik ve mikroskopik görünümü van der Post RS, et al. J Med Genet 2015;52:361 374
Diffüz mide karsinomlarında konvansiyonel karsinomlar gibi tipik öncül lezyonlar, displazi, adenom-karsinom yolağı gibi yoktur*** Risk grubunun endoskopik taranması da güçlük içerir. Bu yüzden getetik tanı alan hastalarda proflaktik gastrektomi önerilir.
p16 CDX2
Güner, G. ve Akyol, A. Güncel Gastroenteroloji, 2017
Türlerin ne en güçlüsü, ne de en zekisi değil, değişime en duyarlı olanıdır hayatta kalan. "It is not the strongest of the species that survive, nor the most intelligent, but the one most responsive to change". Charsles Darwin
Teşekkürler Hacettepe Üniversitesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı Dr. Güneş Güner Taş Aynur Işık, MS Sarp Uzun, MD PhD öğrencisi Dr. Meral Üner Dr. Arman Erkan Doç. Dr. Aytekin AKYOL TÜBİTAK 109S475, 113S985 ve 215S926 numaralı projeler kapsamında desteklenmiştir.