KANSERDE TROMBOZ YÖNETİMİ Mutlu DEMİRAY
Anormal laboratuvar testi -------- Masif emboli Malignite tanısından aylar yıllar önce trombotik episod görülebilmektedir. Migratuar gezici tromboflebit (Trousseau s syndrome) İdiopatik derin ven trombozu Trombotik endokardit (marantik endokardit) DIC Trombotik mikroanjiopati (TTP) Arteriyel tromboz
Tromboz Patogenezi Kansere bağlı nedenleri: Doku faktörü (sarkom, melanom, over, pankreas, kolon ca, APL) Doku faktörü taşıyan mikro partikül Kanser prokoagülanları Kanserin direkt damara invazyonu, basısı Normal dokudan kaynaklanan prokoagülan aktivite: P-selektin Trombositlerdeki klonal anormallikler Hastaya ait Faktörler: Artan yaş 65 Steroid kullanıyor olmak BMI 35 kg/m2 Postoperatif komplikasyonlar Trombosit sayısı > 400.000/microL Uzun hastanede yatış (>1 hafta) Metastatik hastalık
VTE RİSKİ & KANSER Danimarka Kohort çalışması; (57,591 kanser hastası; 287,476 kontrol) VTE insidans hızı: kanser hastalarında 8.0 kontrol popülasyonda 4.7 Kanser hastalarında ilk yılda insidans hızı daha yüksektir 15.0 vs 8.6 Pankreas kanserinde (41), beyin (18), karaciğer (20), myeloma (23) İleri evre kanserlerde de insidans yüksektir (28) Kaliforniya çalışmasında da benzer sonuçlar elde edilmiştir.
497,180 kanser hastasını içeren retrospektif tayvan çalışmasında VTE insidansı genel popülasyona göre 10 kat daha yüksek bulunmuştur (185 vs 15.9). Kanser hastalarının en az %10 unda klinik olarak VTE saptanır. Otopsi serilerinde oran çok daha yüksektir. Pankreas kanserli Hastalarda yapılan otopsi çalışmasında oran %30 bulunmuştur. Gövde ve kuyruk tümörlerinde %50 oranında tromboz bulgusuna raslanmıştır.
Venöz Tromboemboli; kanserde mortalitenin bağımsız risk faktörü değil markırıdır. Kanserde mortalitenin 3 önemli nedeninden birisidir. Kanser progresyonu İnfeksiyon Tromboemboli
Kansere Bağlı Tromboz Risk faktörleri ve Biomarkırları Kanserle İlişkili Tedaviyle İlişkili Hastayla İlişkili Biomarkırlar Primer bölge Kemoterapi İleri Yaş Trombosit 350000/μL Evre (ileri evrede yüksek) Antianjiojenik ajanlar (Thalidomide vb) Irk (Afrika kökenli amerikalılarda yüksek, Asya/pasifik bölgesinde düşük) Lökosit > 11.000/μL Kanser Histolojisi (Adeno karsinomlarda Squamöz hücreli tümörlere göre daha yüksek) Hormonal Tedavi Komorbidite (infeksiyon, renal hastalık, pulmoner hastalık, arteriyel tromboemboli) Hemoglobin < 10 g/dl İlk Tanıdan sonraki geçen süre (ilk 3-6 ayda en yüksek) Eritropoez stimüle edici ajan kullanımı Radyasyon tedavisi Katater Kullanımı Cerrahi > 60 dakika Obezite VTE hikayesi Düşük performans
VTE risk değerlendirmesi ve khorana skoru KHORANA SKORU Risk Faktörü Puan Primer tümör Çok Yüksek Risk (Mide, pankreas) 2 Yüksek Risk (Akciğer, lenfoma, jinekolojik, mesane, testis) 1 Diğer bölge tümörleri 0 Kemoterapi öncesi trombosit düzeyi 350.000/microL 1 Hemoglobin düzeyi <10gr/dl veya Eritropoetin kullanımı 1 Kemoterapi öncesi lökosit > 11.000/microL 1 BMI 35 kg/m 2 1 KHORANA Skoruna göre VTE İnsidansı Khorana Skor puanı VTE riski 2,5 ay (1) % VTE riski 2,5 ay (2) % VTE riski 6 ay (3) % VTE riski 2 ay (4) % 0 (Düşük) 0.8 0.3 1.5 1.5 1-2 (Orta) 1.8 2 3.8 (1 puan) 4.8 9.6 (2 puan) 3 (Yüksek) 7.1 6.7 17.7 12.9 2701 kanser hastasının 1. Kemoterapisini aldıktan sonraki 2,5 aydaki VTE insidansı (1). Bu hastaların arasındaki 1365 ECOG 0-1 olan hastadaki insidans (2) Yeni tanı konmuş veya progrese olmuş, ve 3 ay içinde kemoterapi almamış hastalardaki 6 aydaki VTE riski. Faz I klinik çalışmada 2 aylık VTE riski.
DMAH Kullanımı VTE riskini azaltıyor mu? DMAH kullanımı ile ayaktan hastalarda VTE riski azalması %5 altındadır. Absolü risk azalması %1-2 düzeyindedir.
PROTECHT (Prophylaxis ThromboEmbolism during ChemoTherapy) 1150 metastatik veya lokal ileri hasta (nadroparin vs plasebo) VTE ve trombotik olay oranı azalmıştır (2.0 vs 3.9) SAVE-ONCO Çalışması (semuloparin vs Plasebo) 3212 metastatik ve lokal ileri hasta VTE %1.2 vs %3.4
Pankreas kanserlerinde VTE riski adeno kanserlere oranla 7-8 kat daha yüksektir. Sadece pankreas kanserlerinde yapılan 2 çalışmada (PROSPECT ve FRAGEM) VTE riskindeki azalma %10-20 oranında bulunmuştur. Tedavi edilen grupla kontrol grubu arasında sağkalım ve kanama komplikasyonu açısından fark bulunmamıştır.
Proflaksi Herhangi bir sebeple hospitalize edilen aktif kanseri olan hastalarda eğer bir kontrendikasyon yoksa profilaktik antikoagülasyon önerilmektedir. Kemoterapi ve/veya steroid ile birlikte Thalidomide veya lenalidomide ile tedavi edilen hastalar Yüksek riskli hastalar proflaksi için değerlendirilmelidir (Khorana skoru 3; pankreas kanserleri)** Hikayesinde kanser tanısından önce provoke edilmemiş VTE olan hastalar da proflaksi açısından değerlendirilmedir.**
ANTİKOAGÜLANLARIN ANTİTÜMÖRAL ETKİLERİ? VTE önlenmesinden bağımsız olarak antikoagülasyon sağkalımı uzatbilmektedir. 11 hastalık metaanalizdevte den bağımsız olarak DMAH lerle %8, warfarin ile %3 1 yıllık mortalitede azalma saptanmıştır. 2007 Cochrane değerlendirmesin de Heparin veya DMAH kullananlarda anlamlı sağkalım avantajı sağlanmıştır. Alt grup analizde anlamlı artış sadece sınırlı hastalığı olan KHAK li hastalarda saptanmıştır. Altınbaş ve ark. Çalışmasında da tümör yanıt oranları DMAH kullananlarda daha iyi bulunmuştur (%69.2 vs %42.5 p=0.07)
VTE TEDAVİSİ VTE tedavisinde heparin, fondaparinux, DMAH kullanılmaktadır. Heparin ve DMAH arasında etkinlik açısından fark olmadığı düşünülmektedir. Ancak DMAH kullan hastalarda ilk 3 ayda anlamlı sağkalım avantajı vardır.
Tedavide öncelikli olarak DMAH ler kullanılmalıdır. Ancak renal yetersizliklerde unfraksiyone heparin tercih edilebilir, trombositopeni gelişen hastalarda da fondaparinux tercih edilebilir.
ACCP NCCN ASCO İlk/Akut Tedavi Kanser hastalarına özel değildir DMAH Dalteparin 200U/kg 1x1 Enoxaparin 1 mg/kg 2x1 Tinzaparin 175U/kg 1x1 Fondaparinux 5mg <50 kg; 7.5mg 50-100 kg;10 mg>100kg Unfraksiyone Heparin infüzyonu DMAH öncelikli tercih edilmelidir. Uzun dönem Tedavi DMAH ler VKA lerine tercih edilmelidir. DMAH uygulanamayacak hastalarda dabigatran veya rivaroxaban tercih edilmelidir. DMAH ilk 6 aylık tedavide monoterapi olarak tercih edilmelidir. Warfarin 2.5-5 mg/gün sonrasında INR 2-3 olacak şekilde uygulanmalıdır. Uzun dönem tedavide DMAH ler tercih edilmelidir. Eğer DMAH ler mümkün değilse VKA leri değerlendirilebilir. Tedavinin süresi 3 ayın üzerinde tedavi süresi önerilir Minimum 3 ay, aktif kanseri olan hastalarda veya risk devam ediyorsa tedavi sürdürülmelidir. En az 6 ay tedavi edilmelidir. Aktif kanseri olan ve kemoterapi alan hastalarda DMAH ile tedavi uzatılmalıdır
Trombolitik Tedavi Karşılaştırmalı çalışma olmamakla tek merkezli bir çalışmada kanserli hastalarda trombolitik tedavi için ekstra bir risk olmadığı görülmüştür. Trombolitik tedavi endikasyonu için kanser hastaları farklı değerlendirilmemelidir.
VTE SONRASI PROFLAKSİ Uzun dönem proflakside DMAH ler tercih edilmelidir. VKA leri kanser hastalarında daha az etkindir. Karşılaştırmalı çalışmalarda ve metaanalizde bu bulgu saptanmıştır. DMAH ler ile relatif risk azalması %53 tür.
RENAL YERTERSİZLİK DURUMUNDA ANTİKOAGÜLASYON DMAH preparatlarının temel klirensi renal yol iledir. CrCl<30 ml/dak olduğunda birikici etkileri ortaya çıkar. Çoğu üreticinin renal yetersizlik durumunda doz önerisi yoktur (enoxaparin hariç). Tinzaparin uzun zincirli olduğu için RES tarafından da klirense uğramaktadır. Faktör Xa düzeyi takip edilemiyorsa uygun seçenek VKA leridir.
SEKONDER PROFLAKSİNİN SÜRESİ İlk 3-6 ay dan sonra antikoagülan tedaviye devam edilemelimidir? Eğer risk devam ediyorsa Evet? Risk devam etmiyorsa? Aktif kanseri olan ve tedavisi devam eden hastalarda antikoagülan tedaviye devam edilebilir. Ancak uzun dönem çalışmaların sonuçları halen alınamamıştır. (LONGEVA)
Antikoagülan Tedavi Altında Tekrarlayan VTE Tekrarlayan VTE Tedaviye uyum ve HBT değerlendir Etkin Olmayan Antikoagülasyon Etkin Antikoagülasyon VKA DMAH veya Heparin ile geçiş sonrası VKA (INR 2-3) DMAH Etkin Dozda DMAH VKA DMAH e geç Düzelme Yok 1. Haftada Değerlendirme DMAH DMAH dozunu %20-25 arttır Semptomatik Düzelme Maksimum anti-xa Düzeyi Mevcut Tedaviye Devam Hedef anti-xa düzeyine göre tedavi 1X1 1.0-2.0 U/mL 2X1 0.8-1.0 U/mL
Akut VTE ile Birlikte Trombositopeni Plt 50x10 9 /L Plt<50x10 9 /L Tam doz DMAH Plt 50x10 9 /L Olacak Şekilde Transfüzyon Plt 50x10 9 /L Sağlanamıyorsa Plt 20-50x10 9 /L Plt <20x10 9 /L Tam doz DMAH Yarı dozda DMAH Antikoagülasyon sonlandırılır
AKILDA KALMASI GEREKENLER KANSER HASTALARINA BÜYÜK ORANDA TROMBOZ EŞLİK ETMEKTEDİR. AKTİF HASTALIĞI BULUNAN HASTALAR HASTANEYE YATTIĞINDA PROFLAKSİ YAPILMALIDIR. AYAKTAN TEDAVİ UYGULANAN HASTALARA RUTİN PROFLAKSİ ÖNERİLMEZ. ANCAK BAZI HASTALAR PROFLAKSİ AÇISINDAN DEĞERLENDİRİLEBİLİR. (Khorana Skoru 3 ) AKUT VTE TEDAVİSİNDE VE UZUN DÖNEM PROFLAKSİDE ÖNCELİKLİ OLARAK DMAH LER TERCİH EDİLMELİDİR. UZUN DÖNEM PROFLKASİ 6 AYDAN AZ OLMAMAKLA BİRLİKTE AKTİF HASTALIĞI OLAN VE TEDAVİ ALAN HASTALARDA PROFLAKSİYE DEVAM EDİLMESİ DÜŞÜNÜLMELİDİR.