2014: 4 1 Anthony Haddad1, Paul Tyan2, Amr Radwan1, Naji Mallat1, Ali Taher1. Beirut, Lebanon e-posta: ataher@aub.edu.lb.

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2014: 4 1 Anthony Haddad1, Paul Tyan2, Amr Radwan1, Naji Mallat1, Ali Taher1 1 American University of Beirut Medical Center, Department of Internal Medicine, Beirut, Lebanon 2 American University of Beirut Faculty of Medicine, Department of Physiology, Beirut, Lebanon e-posta: ataher@aub.edu.lb Anahtar Sözcükler Demir şelasyonu, Demir yükü, İnefektif eritropoez, Talasemi, Talasemi intermedia Bu makale Dr. Şule Ünal tarafından İngilizce den Türkçe ye tercüme edilmiştir. B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI ÖZET Βeta talasemi, β-globin zincirlerinin sentezindeki defekt sonucu gelişen α/β dengesizliği, inefektif eritropoez ve kronik aneminin sonucu ortaya çıkar. Talasemi spektrumu geniş olup, bir uçta hiçbir klinik bulgusu olmayan bireyler varken, diğer uçta bulunan talasemi majorlu hastalar hayatın birinci yılında derin anemi ve hayatta kalabilmek için düzenli transfüzyon gereksinimi ile ağır seyir gösterebilir. Bu iki ucun arasında ise talasemi major hastaları kadar ağır olmayan, ancak çok da hafif bir seyir göstermeyen hastaları tanımlamada talasemi intermedia terminolojisi kullanılmaktadır. Son on yılda β-talasemi intermedianın moleküler genetiği ve patofizyolojisi hakkındaki bilgilerimiz hızla artmıştır. β-talasemi intermedianın, β-talasemi majorden farklı, kendine özgü klinik başvuru özellikleri ve komplikasyonları olduğu netlik kazanmıştır. Bu derlemede β-talasemi intermedianın temel tanımlamalarından hastaların yaşam kalitesi gibi paramedikal konulara kadar meseleler ele alınmıştır. Genetiği, patofizyolojisi ve bu hastalığa özgü komplikasyonlarına değinilmiştir. Bu komplikasyonlar arasında kardiovasküler, hepatik, endokrin, renal, beyin ve kemiklerle ilgili olanlar vurgulanmıştır. Ekstramedüller hematopoez de bu makalede tartışılmıştır. Risk faktörleri özellikle vurgulanmış ve β-talasemi intermedialı hastalarda morbiditeleri minimuma indirebilmek için kritik eşik değerler belirtilmiştir. Değişik tedavi yaklaşımlarının iyi ve kötü taraflarına ışık tutulmaya çalışılmış ve bazı spesifik farmakolojik ajanların hastalığın progresyonu ve morbiditeleri üzerine etkisi tartışılmıştır. Son olarak bu hastalardaki sağlık ilişkili yaşam kalitesi, çok daha ağır seyirli β-talasemi majorlu hastalardaki ile karşılaştırılmıştır. 99

100 2014:4 1 GİRİŞ Talasemik hastalıklarla ilgili ilk raporlar 1925 lere kadar gitmektedir. İlk olgular anemi, tipik yüz görünümü ve diğer kemik değişiklikleri ile pediatrik popülasyonda tanımlanmıştır. Sonrasında belirtilerin tek bir hastalığa işaret ettiği hipotezi oluşmuştur (1) ve talasemi terimi ilk kez George Whipple tarafından kullanılmıştır (2). Yıllar içerisinde Sir David Weatherall ın radyoaktif olarak işaretlediği retikülositleri kullanarak yaptığı çalışmalarla α ve β zincirlerinin üretimindeki defekti göstermesi sonucunda hastalığın genetiği, patogenezi ve globin zincir dengesizliği konusundaki araştırmalar yoğunluk kazanmıştır (3-5). Bu teori uzun zaman önce ortaya atılmış olmakla birlikte modern talasemi tanımına öncülük etmiştir. Β globin zincirlerinin sentezlenmesindeki defekt sonucu α/β dengesizliği gelişmekte ve bu da inefektif eritropoez ve kronik anemiye neden olmaktadır (6). Talasemi fenotiplerindeki çeşitlilik tanıda zorlayıcı olabilmektedir. Talasemi spektrumu geniş olup, bir uçta hafif hipokrom mikrositer eritrositlere yol açan, belirgin bir klinik özelliğe neden olmayan talasemi minor varken, diğer uçta hastaların hayatlarının ilk yıllarında derin anemiye neden olan ve hayatta kalabilmek için düzenli transfüzyon alması gereken talasemi major (TM) hastaları yer alır (7). Bu ikisinin arasında bulunan talasemi intermedia (TI) ise TM kadar ağır olmayan, ancak talasemi minore göre daha ağır hastaları tanımlar. Talasemi intermedia ifadesi ilk kez Sturgeon tarafından kullanılmıştır (8). Talasemi intemedia transfüzyona bağımlı olmayan talasemiler, Non-transfusion Dependent Thalassemia (NTDT), grubunda bulunmaktadır. Aynı grup hastalıklar arasında Hemoglobin E/β talasemi, α talasemi intermedia (Hemoglobin H hastalığı) da yer almaktadır. Transfüzyona bağımlı olmayan talasemiler, Sub-Sahara Afrika dan Akdeniz i de içine alan bölgede yaygın olup, aynı zamanda Güney ve Güneydoğu Asya da görülmektedir. Son yıllarda dünya genelinde sıklığında azalma eğilimi olsa da, özellikle Akdeniz popülasyonunda prevalans ve taşıyıcılık hızlarının yüksek olması nedeniyle talasemiler major bir halk sağlığı sorunu olma özelliğini korumaktadır (9). GENETİK: TANIMLARIN KAVRANMASI Her ne kadar son yıllarda TI hastalarındaki araştırmalardan elde edilen bilgilerimiz artmış olsa da hastalığın tanısı klinik özelliklere göre konulmaktadır. Talasemi intermedianın geniş klinik spektrumu farklı başvuru yakınmaları ile gelmelerine neden olabilmektedir. Bazı hastalar hemoglobin düzeyleri 7-10 g/dl arasında, hayatlarının büyük kısmında asemptomatik olarak kalabilmeyi başarırken, diğerleri çocukluk döneminde bulgu vermeye başlayıp normal büyüme sağlayabilmek için düzenli transfüzyon almaya gereksinim duymaktadırlar (Tablo 1) (10). Hematolojinin temel kavramlarından biri normal bir hemoglobin fizyolojisinin sağlanabilmesi için eşit miktarda α ve β-globin zincirlerinin bulunması gereğidir. Talasemi majorlu bazı hastalarda β-globin zinciri hiç yokken (β0), TI daki genetik defekt nedeniyle hastalardaki β-globin zincir sentezinde parsiyel bir azalma söz konusudur. Hastalık sıklıkla homozigot ya da bileşik

B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI 101 Tablo 1. β-talasemi intermedianın özellikleri ve bulguları Hemoglobin 7-10 g/dl düzeyi HPLC Elektroforezi HbA2 > %4 HbF %10-50 Moleküler özellikler Hafif/sessiz mutasyon α- talasemi ko-inheritansı Herediter persistan HbF, δβ-talasemi, Gγ XMN1 polimorfizmi Fizik incelemede Splenomegali olabilecek bulgular Orta ya da ağır düzeyde hepatomegali Büyüme geriliği Yüz kemiklerinde genişleme Maksiller sinuslerde obliterasyon Üst çenede protrüzyon TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ heterozigot bir mutasyon sonucu gelişir (11). Daha nadir olarak genetik defekt sadece bir gende olup, dominant kalıtım söz konusudur (12). Talasemi intermedia hastalarının TM ye göre daha hafif seyirli olmasının arkasında sıklıkla üç farklı mekanizmanın birbirleriyle ilişkisi sorumludur. Bunlardan ilki, daha hafif ya da sessiz bir β zincir mutasyonu sonucu az düzeyde de olsa β zincir sentezinin olması ve α/β dengesizliğinin daha hafif olmasıdır. İkincisi, gama zincirinin daha fazla sentezlenmesine neden olan başka genetik faktörlerin bulunması sonucu bu globin zincirlerinin fazla α zincirleri ile birleşmesidir. Üçüncüsü ise, beraberinde α-talasemi mutasyonlarının da kalıtılmasıdır. Bu sayede α zincir sentezi de azalarak α/β dengesizliği azalmaktadır (13). Triplike ya da kuadriplike α genotipi ile heterozigot β mutasyonu birliktelikleri de TI fenotipine neden olabilmektedir. Bunların dışında kemik, demir ya da bilirubin metabolizmasını ilgilendiren polimorfizmler de hastalık fenotipinde belirleyici olmaktadır. Bunlar tersiyer modifiye edici faktörler başlığı altında gruplanmaktadır. PATOFİZYOLOJİ Hemoglobin molekülü sıklıkla 2 α ve 2 β zincirinden oluşmaktadır ve normal hemoglobin fonksiyonunun sağlanabilmesi için α ve β zincirlerinin eşit miktada sentezlenmesi ve bu oranda bir dengesizlik olmaması gerekmektedir. Βeta talasemide β zincirlerinin hiç sentezlenemesi ya da az sentezlenmesi sonucu α zincirleri lehine bir dengesizlik gelişmekte ve fazla α zincirleri eritrositlerin içerisinde birikmektedir. Bu birikim membran üzerinde oksidatif strese neden olmakta ve sonuç olarak hücre lizisi gelişmektedir (14). Bu olaylar dizgisi inefektif eritropoez kavramının temelini oluşturur. Bunun sonucunda gelişen ekstramedüller hematopoez ve kemik iliği hipertrofisi, yüz kemiklerinde genişleme, maksiller sinüslerde obliterasyon ve bunun sonucunda üst çenede protrüzyona neden olur. Tüm bunlar talasemik yüz dediğimiz tipik

102 2014:4 1 görünüme yol açar. Aynı zamanda uzun kemiklerin kortekslerinde incelme ve patolojik kırıklara da neden olabilmektedir (15-17). Aneminin nedeni inefektif eritropoez olmakla birlikte, hemolizin anemi dışında başka sonuçları da vardır. Kronik anemi, sürekli olarak artmış demir absorbsiyonuna neden olmakta ve buna bağlı kardiyak, hepatik, endokrin vb. komplikasyonlara yol açmaktadır. İnefektif eritropoez, kronik anemi ve demir yüklenmesi triadı TI da görülen morbiditelerin bel kemiğini oluşturur. KOMPLİKASYONLAR Talasemi intermedialı hastalar, TM hastaları ile karşılaştırıldığında TI ya özgü komplikasyonlar kolaylıkla ayıredilebilir. Bu komplikasyonlar kronik anemi, inefektif eritropoez ve demir yüklenmesi triadına bağlı olarak gelişmektedir (17-22). Bu komplikasyonları net olarak anlayabilmek, sağaltımlarının doğru planlanabilmesi için önemlidir. Komplikasyonların bir özeti Şekil 1 de sunulmuştur. Tablo 2 de ise spesifik komplikasyonlar ve sağaltımları özetlenmiştir. Hepato-Bilier Komplikasyonlar Eritrositlerin stabil olmaması nedeniyle akselere hemolize uğraması sonucu hastalar safrataşı geliştirmeye eğilimlidir. Bu nedenle semptomatik olan tüm safrataşları kolesistektomi ile tedavi edilmelidir. Önemli bir değerlendirme de splenektomiye gidecek hastaların safra taşı varlığı açısından operasyon öncesinde değerlendirilmesidir. Çünkü splenektomize hastalarda gelişebilecek kolesistit hayatı tehdit edici olabilir (23). Bu hastalardaki demir birikiminin büyük kısmı karaciğerde gerçekleştiğinden, özellikle de şelasyon almayan hastalarda daha fazla görülmek üzere hepatik demir birikimine bağlı fibrozis, siroz ve en son olarak da hepatoselüler kanser gelişme riski artmıştır. Riskin yüksek demir yükü ve yüksek serum ferritini olan hastalarda daha fazla olduğu gösterilmiştir. Lübnan ve İtalya dan yayınlanan olgu raporlarında Hepatit C negative TI lı hastalarda hepatoselüler kanser ve karaciğer demir yüklenmesi arasındaki ilişkiye dikkat çekilmiştir (24,25). Ekstramedüller Hematopoez Ekstramedüller hematopoez dolaşımın sağlanması için gereken ihtiyacın karşılanabilmesinde kemik iliğinin yetersiz kalması sonucu gelişen bir fizyolojik kompansetuvar olaydır (26). Ekstramedüller hematopoez, transfüzyon ihtiyacı olmayan TI hastaları başta olmak üzere kronik hemolitik anemisi olan hastalarda daha sıktır (26,27). Dalak, karaciğer, lenf nodları, timus, kalp, meme dokusu, prostat, geniş ligamentler, böbrekler, adrenal bezler, plevra, retroperitoneal dokular, cilt, periferik ya da kranial sinirler, spinal kanal başta olmak üzere hemen hemen tüm organlarda görülebilir (28-32). Bu bölgelerin gestasyon süresince fetusta aktif hematopoez görevi olduğu düşünülmektedir. Ekstramedüller hematopoez sıklığı TM hastalarında %1 kadarken, TI hastalarında %20 lere kadar çıkabilmektedir (26,33,34). Ekstramedüller hematopoez olguların %11-15 inde paraspinal lokalizasyonda bulunmaktadır (27,35). Paraspinal ekstramedüller hematopoez psödotümörler olarak karşımıza çıkar ve spinal basıya neden olarak değişik nörolojik bulgulara yol açabilir.

B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI 103 Tablo 2. Talasemi intermediada spesifik komplikasyonlar ve sağaltımları Spesifik komplikasyon Pulmoner hipertansiyon Ekstramedüller hematopoetik psödotümörler Kemik hastalıkları Sağaltım Sildenafil sitrat, bosentan (az çalışmada orta düzeyde yarar) Radyasyon Cerrahi Hidroksiure Transfüzyon Kalsiyum ve vitamin D destekleri, diğer koruyucu metodlar Bifosfonatlar-pratiğe göre Hastalık ilişkili/ Demir ilişkili Demir ve hastalık ilişkili Hastalık ilişkili Hastalık ilişkili TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Endokrinopatiler Tromboz ve serebrovasküler olaylar Bacak ülserleri TM deki gibi hormone tedavileri Düzgün demir şelasyonu Risk değerlendirme modelleri Asetilsalisilik asit ya da trombositoz için anti-platelet tedaviler Gelişmiş trombozlar için DMAH Hipertransfüzyon Destek tedaviler: Topikal BF, pentoksifilin, çinko desteği, bacak elevasyonu Demir ve hastalık ilişkili Demir ve hastalık ilişkili Kolelitiazis Kolesistektomi Hastalık ilişkili Splenomegali Endike olduğunda splenektomi Hastalık ilişkili Demir yüklenmesi Karaciğer komplikasyonları (fibrozis, siroz, kanser) Düzgün demir şelasyonu ve düzenli monitorizasyonu Hepatiti önlemek için yeterli transfüzyon Demir şelasyonu Malignite gelişimi için monitorizasyon Demir ve hastalık ilişkili Demir ve hastalık ilişkili TM: Talasemi major, DMAH: Düşük moleküler ağırlıklı heparin, BF: Büyüme faktörü Ancak hastaların %80 inden fazlasında hastalar asemptomatik olup, radyolojik değerlendirmeler sırasında tesadüfen tespit edilmektedirler (36-38). Erkek:kız oranı 5:1 dir (39). Hastalar sırt ağrısı, bacak ağrısı, parastezi,

104 2014:4 1 propriosepsiyonda bozulma, abartlı ya da canlı derin tendon refleksleri, Babinksi cevabı, Laseque bulgusu, paraparezi, parapleji, klonus, spastik yürüme, urgency bulgusu ve gaita inkontinası gibi değişik şekillerde yakınma ve bulgularla gelebilir (40). Bacak Ülserleri Bacak ülserleri tedavi edilmeyen ya da düzenli takibi olmayan TI lı hastaların üçte birinde görülebilen sık bir komplikasyondur. Sıklıkla hayatın ikinci dekadında ortaya çıkarlar ve genellikle medial ya da lateral malleol etrafındadırlar. Minor bir travma sonrası belirip, hızla büyüyebilirler (41). Zor iyileşme, rekürens gösterme, kronikleşme, estetik problemlere yol açma gibi özellikleri nedeniyle hem hasta hem de hekim için tedavisi zor bir komplikasyondur (42). Talasemik bacak ülserlerinin etiolojisi multifaktöriel olup ana mekanizma anemiye sekonder doku hipoksisi ve fötal hemoglobinin oksijene afinitesinin yüksek olmasıdır (43). Ülser oluşumuna neden olan diğer faktörler arasında şunlar bulunmaktadır: a) Hasta eritrositlerin membranlarının rijid olması ve endotele daha fazla bağlanma özelliği göstermesi gibi anormal reolojik davranışlar, b) Venöz staz ve olası sağ kalp yetmezliğine bağlı lokal ödem, c) Tekrarlayıcı lokal travma ve cilt enfeksiyonları, d) Hiperkoagulabilite ve protrombotik yatkınlık (44). Hiperkoagulabilite Bugüne kadarki en geniş epidemiolojik çalışmada 8860 talasemili hasta (6670 TM ve 2190 TI) analiz edilmiştir ve tromboembolik olay (TEO), TI lı hastalarda TM li hastalara göre 4,38 kat daha fazla sıklıkta olarak rapor edilmiştir (45). Talasemi intermedialı hastalarda hiperkoagulabilitenin birden fazla nedeni bulunmaktadır. Bunlar arasında dolaşımdaki hemolize uğramış eritrositlerin prokoagulan aktivite göstermesi, artmış platelet aktivasyonu, koagulasyon faktör defektleri, anti-trombotik faktörlerin deplesyonu ve endotelial inflamasyon sayılabilir (46). Bu etmenler splenektomili hastalarda daha sık görülür (46). Klinik çalışmalarda splenektomili TI hastalarının splenektomisiz olanlara göre TEO geliştirme riskinin daha yüksek olduğu doğrulanmıştır (45,47-49). OPTIMAL CARE çalışmasında, splenektomili olguların 73/325 i (%22,5) TEO geliştirirken, splenektomi yapılmamış olanların 9/259 unda (%3,5) TEO görülmüştür (p<0,001) (47). Bir başka çalışmada ise splenektomili TI hastalarında TEO gelişiminde yüksek çekirdekli eritrosit ve trombosit sayısı da etkili bulunmuştur. Bu hastaların pulmoner hipertansiyon (PH) geliştirme ve hiç transfüzyon almamış olma olasılığı da daha yüksektir (50). Sessiz Beyin Enfarktları Her ne kadar TI hastalarında inme nadir olsa da, bir çalışmada manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile hastaların %37,5 inde sessiz beyin enfarktları rapor edilmiştir (51). Yakın zamanda 30 splenektomili TI lı erişkin hastada sessiz beyin enfarktı sıklığı %60 larda bildirilmiştir ve hastaların tamamında subkortikal beyaz cevher etkilemiş olarak bulunmuştur (52).

B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI 105 Yakın zamandaki çalışmalarda da splenektomili erişkin TI lı hastalarda sessiz beyin enfarktları, serebral büyük damar hastalıkları ve özellikle temporal ve parietal loblardaki nöronal fonksiyonlarda azalmalar bildirilmiştir (53). Büyük damar serebrovasküler hastalıkları ile yüksek transferrine bağlı olmayan demir (Non-transferrin bound iron=ntbi) düzeyi arasında ilişki bulunmuştur (54). Azalmış nöronal fonksiyon ise LIC değeri 15 mg demir/g kuru ağırlığın üzerindeki karaciğer demir konsantrasyonu (LIC) değerleri ile ilişkilendirilmiştir (55). Pulmoner-Hipertansiyon Talasemi intermedialı hastalarda PH gelişmesinde anahtar rol hemolize aittir. Kronik hemoliz nitrik oksit deplesyonuna neden olmaktadır. Bu deplesyonda nitrik oksidin harcanması, arjinin katabolizması, endojen nitrik oksit sentezlenmesinin inhibisyonu da rol oynamaktadır. Bundan başka kronik hemoliz platelet aktivasyonuna neden olmakta ve endotelin-1 salınımını arttırmaktadır (56,57). Bu olayların hepsi sonuç olarak endotelial disfonksiyon, artmış vasküler tonus, inflamasyon, hiperkoagulabilite ve tüm bunların sonucunda gelişen vasküler remodeling ve pulmoner damarlanmalardaki bozulma ile neticelenmekte, tüm bunlar hemolitik anemi ilişkili PH gelişimine neden olmaktadır (56,58). Talasemi intermedialı hastalara ait otopsi sonuçlarının yayınlandığı geniş bir seride pulmoner arterlerde, dolaşımdaki trombosit agregatlarına bağlı olduğu düşünülen trombotik lezyonlar bulunmuştur (59). Benzer şekilde splenektomili iki talasemi hastasında pulmoner arteriollerde ve mikrosirkülasyonda başlıca bileşeni trombositler olan çok sayıda mikrotrombüs görülmüştür (60). Splenektomili TI hastalarında yüksek oranda görülen PH sıklığı kronik tromboembolik durumla ilişkilendirilmiştir (61,62). Ayrıca splenektomi olmuş TI lı hastaların dolaşımında eritrosit kaynaklı mikropartiküller tespit edilmiştir (63). Bunların PH gelişimine katkıda bulunup bulunmadığının araştırılması yerinde olacaktır. Derchi ve ark. nın yakın zamanda yaptığı bir çalışmada talasemik hastalarda ilk kez PH gelişimi sağ kalp kateterizasyonu ile gösterilebilmiştir. Yine bu çalışmada PH sıklığının TI hastalarında TM li olanlara göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir (64). Renal Komplikasyonlar Farklı renal hücre tiplerinin hipoksiye farklı dirençleri bulunmaktadır (65). In-vitro ve hayvan çalışmalarında hipoksinin tübüler ve endotelial hücrelerde apoptozise neden olabileceği gösterilmiştir (66-68). Diğer invitro çalışmalarda hipoksinin fibrojenik olabileceği görülmüştür. Bunun sonucu olarak fibroblastlar aktive olup, geride kalan renal hücreler arasında ekstraselüler matriks artışına yol açmaktadır (69-72). Böylece kronik hipoksi proksimal tübüler disfonksiyon ve interstisiyal fibrozise neden olmakta ve başka renal risk faktörlerinin de bulunması durumunda progresif renal hastalığı ortaya çıkmaktadır. Anemi hipoksinin yaptığı renal bozukluklardan farklı mekanizmalarla renal hasarlanmalara neden olmaktadır. Anemi renal hiperperfüzyon ve glomerüler hiperfilrasyona neden olarak glomerülleri etkilemektedir (73-75). Bunun mekanizmasının sistemik vasküler rezistansta azalma ve buna bağlı olarak renal plazma akımında gelişen artış olduğu düşünülmektedir TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

106 2014:4 1 (76). Bu durum kısa dönemde yararlı olabilir (77). Ancak uzun dönemde glomerüler hiperperfüzyon deneysel ve klinik verilerin de desteklediği üzere progresif olarak renal hasarlanmaya neden olmaktadır (78). Bu nedenle, TM hastalarında da olduğu üzere kronik anemi glomerüler filtrasyon hızında (GFR) progresif olarak azalmaya katkıda bulunmaktadır (79). Biyolojik sistemlerde demir bir oksidatif stres kaynağıdır. Talasemi hastalarında artmış intraselüler hemoglobin dışı demir serbest oksijen radikallerinin oluşmasına neden olur. Bu radikaller farklı membran proteinlerine bağlanarak onların morfoloji, fonksiyon ve yapısını değiştirebilir (80). Ayrıca serbest demir, organellerin lipid çift zarında bulunan yağ asitlerindeki hidrojen atomlarını kopararak, doğrudan lipid peroksidasyonuna neden olabilir (81). Demir Yüklenmesi Talasemi intermedialı hastalarda görülen klinik sekellerden sorumlu olan başlıca üç faktör vardır: İnefektif eritropoez, kronik anemi ve demir yüklenmesi. Demir yüklenmesi özellikle artmış intestinal demir abzorbsiyonuna bağlı olmakla birlikte, bazı hastalık ilişkili komplikasyonları tedavide kullanılan aralıklı transfüzyonlar da buna katkıda bulunmaktadır (18,19). Talasemi intermedia hastalarında gelişen demir birikiminin patofizyolojisi herediter hemakromatozisli hastalardakiyle benzerlik göstermektedir (56). Öte yandan özellikle NTBI birikimi ile giden TM li hastalarındakinden ayrılmaktadır. NTBI, redükte oksijen formlarından hidroksil radikallerinin oluşmasında görev alan güçlü bir katalizördür (20). Labil ya da serbest demir nispeten stabil oksidanları güçlü radikallere dönüştürebilir. Yakın zamanda 168 şelasyon almayan talasemi intermedialı hastada yapılan kesitsel bir çalışmada LIC ve çok sayıda ciddi morbidite arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. LIC değerindeki her 1 mg demir/g kuru ağırlık artışın tromboz, PH, hipotirodi, hipogonadizm ve osteoporozda artışa neden olduğu görülmüştür. LIC değerleri 6-7 mg demir/g kuru ağırlığın üzerinde olan hastalarda bu morbiditeler daha düşük değerleri olanlara göre daha fazla görülmüştür (21). Yakın zamandaki 10 yıllık takip çalışması sonuçları da benzerdir. Bu çalışmada 52 şelasyon uygulanmayan TI hastasında serum ferritin düzeyinin 800 ng/ml nin üzerinde olmasının morbidite gelişimi bakımından risk oluşturduğu görülmüştür (22). TEDAVİ Genel Bilgiler Talasemi intermedia hastalarının tedavisi 3 büyük kategori altında değerlendirilebilir. Bunlar transfüzyon, demir şelasyonu, splenektomi, destek tedaviler ve psikolojik destek gibi konvansiyonel tedavilerdir (82). Konvansiyonel olmayan tedaviler arasında gen tedavisi ve fötal hemoglobin modulasyonu vardır. Öte yandan kök hücre nakli tek küratif ya da radikal tedavi seçeneğidir. Talasemi intermedialı hastalarda yaşam kalitesi yakın zamanda ilgilenilmeye başlanılmış bir konu olup, bu hastaların tedavi almamaları durumunda daha fazla morbidite geliştireceği ve daha kötü sağlık ilişkili yaşam kaliteleri olacağı aşikardır (83-85). Günümüzdeki tedavi standardlarının çoğu kanıta dayalı tıp kapsamında olup, yılların tecrübeleri

B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI 107 sonucu geliştirilmiştir. Çok fazla tedavi olanağı olmasına rağmen bunların bir kısmı deneysel ya da erken araştırma evrelerindedir. Mevcut tedavi yaklaşımları arasında en önemlileri transfüzyon, demir şelasyonu, fötal hemoglobin indüksiyonu ve kök hücre naklidir. Transfüzyon Tedavisi Her ne kadar TM li hastalarda düzenli kan transfüzyonları tedavinin en önemli parçasını oluşturuyorsa da, TI hastalarında en zorlayıcı terapötik kararlardan biri hastaya ne zaman transfüzyon yapılacağına karar vermektir (86). Transfüzyona karar vermede anemiye bağlı gelişen büyüme ve gelişme gerilikleri başlıca belirleyicidir. Çoğu TI hastasının enfeksiyon, gebelik ya da cerrahi gibi durumlarda sporadik kan gereksinimi olmaktadır. Bu hastalar klinik tablo buna işaret etmedikçe asla düzenli transfüzyon programına alınmamalıdır. Düzenli transfüzyon programı büyüme geriliği, iskelet deformiteleri, egzersiz intoleransı ve progresif splenomegaliye bağlı düşüş gösteren hemoglobin değerleri olan hastalarda endikedir (Şekil 1) (86-88). Kan transfüzyonlarına bağlı etkilenme en fazla pediatrik yaş grubunda görülmektedir. Transfüzyon anemiyi düzeltmekle beraber hastalarda alloimmunizasyon riskini de gündeme getirmektedir. Bu fenomen özellikle transfüzyon rejiminin yaşamın 12. ayından sonra başlanması durumunda nispeten daha sık olarak görülmektedir (89). Bazı gruplar transfüzyon öncesinde subgrup uygunluğuna dikkat edilmesini (90) ve 3-5 gün gibi kısa süreli olarak steroid kullanılmasını ve böylece alloimmunizasyon riskinin azaltılmasını önermektedir. Demir Şelasyonu Transfüzyon tedavisi önemli bir başka sorunu da beraberinde getirir: demir yüklenmesi. Intestinal demir absorbsiyonunun artmış olduğu NTDT hastalarında transfüzyonel demir yükü de demir birikimine katkıda bulunur. OPTIMAL CARE çalışması, transfüzyon ve beraberinde şelasyon tedavisi alan hastaların tek başına transfüzyon tedavisi alan ya da hiçbir tedavi almayan hastalara göre daha az sıklıkta komplikasyon geliştirdiğine ve bu nedenle uygun tedavinin önemine dikkat çekmiştir (47). Transfüzyon almayan hastalarda demir yüklenmesi hızı TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Şekil 1. Transfüzyon endikasyonları

108 2014:4 1 2-5 g/yıl iken (91) transfuze edilen hastalarda bu miktar 7,5-15,1 g/yıldır (92). NTDT hastalarında diğer bir zorlayıcı karar da şelasyon tedavisine başlanacak uygun zamanın belirlenmesidir. Taher ve ark., 2008 yılında yaptıkları bir çalışmada TI hastalarında serum ferritininin gerçek demir yükünü yansıtmada yetersiz olduğunu göstermişlerdir. MRG ile karşılaştırıldığında, ferritin LIC değerlerini yansıtmada yetersiz kalmaktadır (93). Bu bulgu vücut demirini ölçmenin önemine işaret etmektedir. R2 ve R2* ölçümleri ile karaciğer demiri ve vücut demirinin korele olduğu gösterilmiştir ve bu bilgi ışığında tedavinin yönlendirilmesi tercih edilen yaklaşım olmuştur (93-95). Yakın zamana kadar, demir şelasyonu başlanması için önerilen LIC kesim noktası 7 ve üzeri olarak kullanılmaktaydı. Musallam ve ark. nın yaptığı yeni bir çalışmada ise LIC değerinin 7 olması durumunda da komplikasyonların gelişebildiği ve bu medenle şelasyonun daha erken dönemde başlanması gerektiği önerilmiştir (96). Talasemi İnternasyonel Federasyonu nun son önerisi şelasyonun LIC 5 ve serum ferritini 800 µg/l nin üzerinde olduğu durumlarda başlanmasıdır (Şekil 2). Talasemi intermedialı hastalarda deferoksamin altın standart olmakla beraber kullanımındaki sınırlılıklar ve yan etkileri ilaç endüstrisini başka seçenekler aramaya yönlendirmiştir. Bu ilacın en önemli kısıtlılığı intravenöz ya da subkutan kullanım gerektirmesi ve buna bağlı olarak hasta konforunu olumsuz etkilemesi ve yaşam kalitesi üzerine olumsuz etkisi olmasıdır (97,98). Talasemi intermedialı hastalarda deferoksaminin etkisi pek çok çalışmada test edilmiştir. Hatta 1988 yılında Pippard ve Weatherall çalışmalarının sonunda her ne kadar deferoksamin umut verici sonuçlara sahip olsa da bir oral demir şelatörüne olan ihtiyaca dikkat çekmişlerdir. Deferipron kullanıma giren ilk oral demir şelatörüdür. Küçük klinik çalışmalarda demir düzeyleri üzerine etkinliğine dair sonuçlar sunulmuştur (99), ancak plasebo kontrollü daha geniş ölçekli bir deferipron Şekil 2. Demir şelasyonu algoritması

B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI 109 çalışması olmaması nedeniyle mevcut bilgimiz henüz sınırlıdır. Daha yeni bir ürün olan deferasiroks günde tek doz olarak uygulanan bir oral şelatördür. Gün boyu şelasyon sağlama özelliğine sahip güvenli ve etkin bir profile sahiptir (100,101). THALASSA çalışması TI hastlarında yapılmış ilk çok merkezli, plasebo kontrollü çift kör randomize çalışma olma özelliğine sahiptir ve deferasiroks ile demir yükünde azalma olduğuna işaret etmiştir (102). Etkinlik ve güvenilirliğine dair başka çalışmalar ise devam etmektedir. Oral şelatörler ailesine son katılan üye SHIRE Pharmaceuticals tarafından geliştirilmiş olup, henüz deneysel aşamadadır ve umut verici sonuçları raporlanmaktadır (103,104). HbF İndükleyiciler Hemoglobin F indükleyicilerinin etki mekanizmalarından biri α globin ve α dışı zincirleri arasındaki dengesizliği azaltmasıdır (86). Bu indükleyiciler gama zincir genlerinin ekspresyonunu arttırmaktadır. Hemoglobin F sentezini arttırmanın arkasındaki rasyonel, anemi belirtilerini azaltmak ve TI hastalarının klinik durumunu iyileştirmektir (105). Orta Doğu da HbF indükleyici ajanlarla ilgili deneyimler azdır. Öte yandan özellikle İran ve Hindistan dan yapılan geniş serili çalışmalarda sonuçlar bazı hastaların tamamen transfüzyon bağımsız hale geçmesi nedeniyle umut vericidir (106-108). Splenektomi Tüm rehberlerde hekimlerin splenektomi kararını belli endikasyonlarla sınırlaması gerektiği vurgulanmaktadır. Splenektomiden 5 yaşın altındaki çocuklarda, fulminant bir seyir gösterebilecek post-splenektomi sepsis riski nedeniyle kaçınılmalıdır (Tablo 3). Ancak kanıta dayalı rehberlerde, splenektominin yerini alabilecek bir tedavi kabul görene kadar çok sayıda TI hastasına splenektomi uygulanmaya devam edilecektir. Splenektomi uygulanan hastalar TEO geliştiren TI lı hastaların büyük bir kısmını oluşturmaktadır (42). Splenektomiye bağlı gelişebilecek başlıca istenmeyen etkiler sepsis, TEO, trombofili, PH ve demir yüklenmesidir. Yaşam Kalitesi Kronik hastalıklarda yaşam kalitesi son derece önemlidir. Günümüzde tıp sadece kronik hastalıkların tedavisi ile ilgilenmekle yetinmemekte, hastaların hayatla içiçe ve günlük aktivitelerinde işlevsel olduklarından emin olmayı da sağlamaya çalışmaktadır. Bunu tanımlamada Health Related Quality of TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tablo 3. Splenektomi endikasyonları Endikasyon Yorum Anemiye bağlı büyüme ve gelişme geriliği Hipersplenizm Splenomegali Sıklıkla 5 yaşın altında yapılması önerilmez Lökopeni ve trombositopeni Sol üst kadran ağrısı, masif splenomegaliye bağlı rüptür endişesi

110 2014:4 1 Life (HR-QoL) terimi kullanılmaktadır. Literatürde β-ti hastalarında HR-QoL değerlendirilmesi ile ilgili veriler azdır. Musallam ve ark. 32 erişkin talasemi intermedia hastasının (transfüzyon ve şelasyon uygulanmayan) HR-QoL ölçümlerini 48 β-tm hastasınınki ile karşılaştırmıştır (109). Bu çalışmada tek farklılık β-tm hastalarının bilinen talasemi tanılı ortanca sürelerinin daha uzun olmasına ragmen, β-ti lı hastaların daha fazla sıklıkta çoklu komplikasyon geliştirmesidir. Bu sonuç bilinen hastalık süresi uzadıkça hastalar hastalığa daha iyi adaptasyon geliştirdiği şeklinde yorumlanmıştır. Hastalık süresi kısa olan hastalarda daha yüksek stres ve endişe tespit edilmiştir (109). Pediatrik olguları içeren bir başka çalışmada da β-ti grubunda, β-tm ye göre daha bozuk HR-QoL bulunmuştur (110). Hastaların mental durumlarına odaklı bir diğer çalışmada ise β-ti ve β-tm li erişkin hastaların önemli bir kısmında depresyon (Beck Depresyon Envanteri) ve anksiyete (State-Trait Anksiyete Envanteri) tespit edilmiştir (111). Bu hastalardaki yüksek sessiz serebral enfarkt riskinin bu bulgular üzerinde etkili olabileceği unutulmamalıdır (112). Bununla birlikte, daha detaylı olarak geniş serilerde yapılacak çok merkezli çalışmalarla hastanın yaşam kalitesinin hastalığın seyri üzerine etkisini ve yaşam kalitesini iyileştirmek için neler yapabileceğimizi anlamamız daha mümkün olabilecektir. SONUÇ Her ne kadar TI hastalarının izlem ve tedavisindeki gelişmeler hızla ilerlemeye devam ediyorsa da çoğu komplikasyonun tedavisinde kullanılabilecek bir rehber bulunmamaktadır. Ayrıca bu komplikasyonların çoğu, erken evrede yakalanırsa önlenebilecek ya da tedavi edilebilecek özelliktedir. Bu nedenle şüphelenme eşiğinin düşük tutulması gerekir. Bu halk sağlığı probleminin azaltılabilmesinin tek yolu evlilik öncesi taramaların yapılması ve yeterli genetik danışmanlığın verilmesi ile mümkündür. Dünyada ve Orta Doğu da doğum hızları azalıyor olsa da, yeterli önleme politikaları anahtar role sahiptir. Ek olarak son yıllardaki göç paternleri de talasemiyi dünya çapında daha yaygın hale getirmektedir. Yeni terapötik seçenekler (JAK 2 inhibitörleri, hepsidin modülatörleri, apo-transferrin vb.) ortaya çıkmaktadır. Hematopoetik kök hücre nakli ile ilgili deneyimler artmaktadır ve önümüzdeki yıllarda sonuçlar daha da iyileşecektir. Yeni modalitelerin büyük kısmı henüz araştırma aşamasındadır. Bu sahadaki yakın zamandaki araştırmaların sayesinde, bilmediğimiz pek çok soru cevaplanmış ve fatalitelerin bir kısmının önlenebilmesi mümkün olmuştur. Kaynaklar 1. Cooley TB, Lee P. A series of cases of splenomegaly in children and peculiar changes in bones; report of cases. Am J Dis Child. 1927;34:347-363. 2. Whipple GH, Bradford WL. Mediterranean disease- thalassemia (erythroblastic anemia of Cooley); associated pigment abnormalities simulating hemochromatosis. J Pediatr.1936;9:279-311. 3. Ingram VM, Stretton AO. Genetic basis of the thalassaemia diseases. Nature. 1959;184:1903-1909. 4. Weatherall DJ. Thalassaemia: the long road from the bedside through the laboratory to the community. Transfus Med. 2011;21:218-223.

B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI 111 5. Weatherall DJ, Clegg JB, Naughton MA. Globin synthesis in thalassaemia: an in vitro study. Nature. 1965;208:1061-1065. 6. Weatherall DJ. The thalassemia syndromes. Tex Rep Biol Med. 1980;40:323-333. 7. Rund D, Rachmilewitz E. Β-thalassemia. N Engl JMed. 2005;353:1135-1146. 8. Sturgeon P, Itano HA, Bergren WR. Genetic and biochemical studies of intermediate types of Cooley s anaemia. Br J Haematol. 1955;1:264-277. 9. Cao A, Kan YW. The prevention of thalassemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3:a011775. 10. Cappellini MD, Musallam KM, Cesaretti C, Taher A. Disorders of Erythropoiesis, Erythrocytes and Iron Metabolism, Genoa, Italy: Carole Beaumont et al, editors, Forum Service Editore, 2009. 11. Galanello R, Cao A. Relationship between genotype and phenotype. Thalassemia intermedia. Ann N Y Acad Sci. 1998;850:325-333. 12. Weatherall DJ. Thalassaemia: the long road from bedside to genome. Nat Rev Genet. 2004;5: 625-631. 13. Camaschella C, Mazza U, Roetto A, et al. Genetic interactions in thalassemia intermedia: analysis of β-mutations, alpha-genotype, gamma-promoters, and β-lcr hypersensitive sites 2 and 4 in Italian patients. Am J Hematol. 1995;48:82-87. 14. Olivieri NF. The β-thalassemias. N Engl J Med. 1999;341:99-109. 15. Cappellini M, Musallam K, Cesaretti C, Taher A. Thalassemia Intermedia, The Hanbook, Chapter 12, 2009. 16. Camaschella C, Cappellini MD. Thalassemia intermedia. Haematologica. 1995;80:58-68. 17. Cappellini MD, Cerino M, Marelli S, et al. Thalassemia intermedia: clinical aspects and management. Haematologica. 2001;86:194-196. 18. Taher A, Hershko C, Cappellini MD. Iron overload in thalassaemia intermedia: reassessment of iron chelation strategies. Br J Haematol. 2009;147:634-640. 19. Origa R, Galanello R, Ganz T, et al. Liver iron concentrations and urinary hepcidin in β-thalassemia. Haematologica. 2007;92:583-588. 20. Hershko C. Pathogenesis and management of iron toxicity in thalassemia. Ann N Y Acad Sci. 2010;1202:1-9. 21. Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, et al. Elevated liver iron concentration is a marker of increased morbidity in patients with β thalassemia intermedia. Haematologica. 2011;96:1605-1612. 22. Musallam KM, Cappellini MD, Daar S, et al. Serum ferritin levels and morbidity in beta thalassemia intermedia: a 10-year cohort study [abstract]. Blood. 2012;120:1021. 23. Musallam KM, Taher AT, Rachmilewitz EA. β-thalassemia intermedia: a clinical perspective. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2:a013482. 24. Musallam KM, Motta I, Salvatori M, et al. Longitudinal changes in serum ferritin levels correlate with measures of hepatic stiffness in transfusion-independent patients with β-thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis. 2012;49:136-139. 25. Maakaron JE, Cappellini MD, Graziadei G, Ayache JB, Taher AT. Hepatocellular carcinoma in hepatitis-negative patients with thalassemia intermedia: a closer look at the role of siderosis. Ann Hepatol. 2013;12:142-146. 26. Taher A, Ismaeel H, Cappellini MD. Thalassaemia intermedia: revisited. Blood Cells Mol Dis. 2006;37:12-20. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

112 2014:4 1 27. Dore F, Cianciulli P, Rovasio S, et al. Incidence and clinical study of ectopic erythropoiesis in adult patients with thalassemia intermedia. Ann Ital Med Int. 1992;7:137-140. 28. Aessopos A, Tassiopoulos S, Farmakis D, et al. Extramedullary hematopoiesisrelated pleural effusion: the case of β-thalassemia. Ann Thorac Surg. 2006;81:2037-2043. 29. Chuang CK, Chu SH, Fang JT, Wu JH. Adrenal extra- medullary hematopoietic tumor in a patient with β-thalassemia. J Formos Med Assoc. 1998;97:431-433. 30. Kumar A, Aggarwal S, de Tilly LN. Case of the season. Thalassemia major with extramedullary hematopoiesis in the liver. Semin Roentgenol. 1995;30:99-101. 31. Brannan D. Extramedullary hematopoiesis in anemias. Bull Johns Hopkins Hosp. 1927;41:104-135. 32. Ross P, Logan W. Roentgen findings in extramedullary hematopoiesis. AJR Am J Roentgenol. 1969;106:604-613. 33. Logothetics J, Constantoulakis M, Exonomidou J, et al. Thalassaemia major (homozygous eta thalassemia). A survery of 138 cases with emphasis on neurologic and muscular aspects. Neurology. 1972;22:249-304. 34. Prabhakar S, Chopra J, Khosla VK, Dash S, Banerijee AK. Spinal compression in homozygous β thalassemia. Surg Neurol. 1980;13:351-354. 35. Shin KH, Sharma S, Gregoritch SJ, Lifeso RM, Bettigole R, Yoon SS. Combined radiotherapeutic and surgical man- agement of a spinal cord compression by extramedullary hematopoiesis in a patient with hemoglobin E β thalassemia. Acta Haematol. 1994;91:154-157. 36. Parsa K, Oreizy A. Nonsurgical approach to paraparesis due to extramedullary hematopoiesis. J Neurosurg. 1995;82:657-660. 37. Richter E. Extramedullary hematopoiesis with intraspinal extension in thalassemia. Aktuelle Radiol. 1993;3:320-322. 38. Dore F, Pardini S, Gaviano E, et al. Recurrence of spinal cord com- pression from extramedullary hematopoiesis in thalassemia intermedia treated with low doses of radiotherapy. Am J Hematol. 1993;44:148. 39. Salehi SA, Koski T, Ondra SL. Spinal cord compression in βthalassemia: case report and review of the literature. Spinal Cord. 2004;42:117-123. 40. Haidar R, Mhaidli H, Taher AT. Paraspinal extramedullary hematopoiesis in patients with thalassemia intermedia. Eur Spine J. 2010;19:871-878. 41. Gimmon Z, Wexler MR, Rachmilewitz EA. Juvenile leg ulceration in β-thalassemia major and intermedia. Plast Reconstr Surg. 1982;69:320-325. 42. Carina Levin, Ariel Koren. Healing of refractory leg ulcer in a Patient with thalassemia intermedia and Hypercoagulability after 14 years of unresponsive therapy. IMAJ 2011;13:316-318. 43. Galanello R, Barella S, Turco MP, et al. Serum erythropoietin and erythropoiesis in high- and low-fetal hemoglobin β-thalassemia intermedia patients. Blood. 1994;83:561-565. 44. Brandt HR, de Lorenzo Messina MC, Hirayama JT, et al. Prevalence of thrombophilia associated with leg ulcers. Br J Dermatol. 2009;160:202-203. 45. Taher A, Isma eel H, Mehio G, et al. Prevalence of thromboembolic events among 8,860 patients with thalassaemia major and intermedia in the Mediterranean area and Iran. Thromb Haemost. 2006;96:488-491.

B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI 113 46. Taher AT, Otrock ZK, Uthman I, Cappellini MD. Thalassemia and hypercoagulability. Blood Rev. 2008;22:283-292. 47. Taher AT, Musallam KM, Karimi M, et al. Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood. 2010;115:1886-1892. 48. Crary SE, Buchanan GR. Vascular complications after splenectomy for hematologic disorders. Blood. 2009;114:2861-2868. 49. Cappellini MD, Robbiolo L, Bottasso BM, Coppola R, Fiorelli G, Mannucci AP. Venous thromboembolism and hypercoagulability in splenectomized patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol. 2000;111:467-473. 50. Taher AT, Musallam KM, Karimi M, et al. Splenectomy and thrombosis: the case of thalassemia intermedia. J Thromb Haemost. 2010;8:2152-2158. 51. Manfre L, Giarratano E, Maggio A, Banco A, Vaccaro G, Lagalla R. MR imaging of the brain: findings in asymptomatic patients with thalassemia intermedia and sickle cell-thalassemia disease. AJR Am J Roentgenol. 1999;173:1477-1480. 52. Taher AT, Musallam KM, Nasreddine W, Hourani R, Inati A, Beydoun A. Asymptomatic brain magnetic resonance imaging abnormalities in splenec- tomized adults with thalassemia intermedia. J Thromb Haemost. 2010;8:54-59. 53. Taher AT, Musallam KM, Wood JC, Cappellini MD. Magnetic resonance evaluation of hepatic and myocardial iron deposition in transfusion-independent thalassemia intermedia compared to regularly transfused thalassemia major patients. Am J Hematol. 2010;85:288-290. 54. Origa R, Barella S, Argiolas GM, Bina P, Agus A, Galanello R. No evidence of cardiac iron in 20 never- or minimally- transfused patients with thalassemia intermedia. Haematologica. 2008;93:1095-1096. 55. Li X, Jankovic J, Le W. Iron chelation and neuroprotection in neurodegenerative diseases. J Neural Transm. 2011;118:473-477. 56. Gladwin MT, Vichinsky E. Pulmonary complications of sickle cell disease. N Engl J Med. 2008;359:2254-2265. 57. Gladwin MT, Lancaster JR Jr, Freeman BA, Schechter AN. Nitric oxide s reactions with hemoglobin: a view through the SNO-storm. Nat Med. 2003;9:496-500. 58. AessoposA, FarmakisD, Tsironi M, et al. Endothelial function and arterial stiffness in sickle-thalassemia patients. Atherosclerosis. 2007;191:427-432. 59. Sonakul D, Pacharee P, Laohapand T, Fucharoen S, Wasi P. Pulmonary artery obstruction in thalassaemia. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1980;11:516-523. 60. Sumiyoshi A, Thakerngpol K, Sonakul D. Pulmonary microthromboemboli in thalassemic cases. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1992;23:29-31. 61. Atichartakarn V, Likittanasombat K, Chuncharunee S, et al. Pulmonary arterial hypertension in previously splenectomized patients with β-thalassemic disorders. Int J Hematol. 2003;78:139-145. 62. Phrommintikul A, Sukonthasarn A, Kanjanavanit R, Nawarawong W. Splenectomy: a strong risk factor for pulmonary hypertension in patients with thalassaemia. Heart. 2006;92:1467-1472. 63. Habib A, Kunzelmann C, Shamseddeen W, Zobairi F, Freyssinet JM, Taher A. Elevated levels of circulating procoagulant microparticles in patients with β- thalassemia intermedia. Haematologica. 2008;93:941-942. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

114 2014:4 1 64. Derchi G, Galanello R, Bina P, et al. Prevalence and risk factors for pulmonary arterial hypertension in a large group of β-thalassemia patients using right heart catheterization: A Webthal(R) Study. Circulation. 2014;129:338-345. 65. Brezis M, Rosen S. Hypoxia of the renal medulla: its implications for disease. N Engl J Med. 1995;332:647-655. 66. Tanaka T, Miyata T, Inagi R, et al. Hypoxia-induced apoptosis in cultured glomerular endothelial cells: involvement of mitochondrial pathways. Kidney Int. 2003;64:2020-2032. 67. Khan S, Cleveland RP, Koch CJ, Schelling JR. Hypoxia in- duces renal tubular epithelial cell apoptosis in chronic renal disease. Lab Invest. 1999;79:1089-1099. 68. Heyman SN, Khamaisi M, Rosen S, Rosenberger C. Renal parenchymal hypoxia, hypoxia response and the progression of chronic kidney disease. Am J Nephrol. 2008;28:998-1006. 69. Norman JT, Orphanides C, Garcia P, Fine LG. Hypoxia- induced changes in extracellular matrix metabolism in renal cells. Exp Nephrol. 1999;7:463-469. 70. Norman JT, Clark IM, Garcia PL. Hypoxia promotes fibrogenesis in human renal fibroblasts. Kidney Int. 2000;58:2351-2366. 71. Zeisberg M, Strutz F, Müller GA. Role of fibroblast activation in inducing interstitial fibrosis. J Nephrol. 2000;13(Suppl 3):111-120. 72. Nangaku M. Chronic hypoxia and tubulointerstitial injury: a final common pathway to end-stage renal failure. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17-25. 73. Ricchi P, Ammirabile M, Costantini S, et al. Splenectomy is a risk factor for developing hyperuricemia and nephrolithiasis in patients with thalassemia intermedia: a retrospective study. Blood Cells Mol Dis. 2012;49:133-135. 74. Quinn CT, Johnson VL, Kim HY, et al. Thalassemia Clinical Research Network. Renal dysfunction in patients with thalassaemia. Br J Haematol. 2011;153:111-117. 75. Mastrangelo F, Lopez T, Rizzelli S, Manisco G, Corlianò C, Alfonso L. Function of the kidney in adult patients with Cool- ey s disease: a preliminary report. Nephron. 1975;14:229-236. 76. Davis LE, Hohimer AR. Hemodynamics and organ blood flow in fetal sheep subjected to chronic anemia. Am J Physiol. 1991;261:R1542-R1548. 77. Lafferty HM, Anderson S, Brenner BM. Anemia: a potent modulator of renal hemodynamics in models of progressive renal disease. Am J Kidney Dis. 1991;17 (Suppl 1):2-7. 78. Brenner BM, Lawler EV, Mackenzie HS. The hyperfiltration theory: a paradigm shift in nephrology. Kidney Int. 1996; 49:1774-1777. 79. Ponticelli C, Musallam KM, Cianciulli P, Cappellini MD. Renal complications in transfusion-dependent β thalassaemia. Blood Rev. 2010;24:239-244. 80. Sumboonnanonda A, Malasit P, Tanphaichitr VS, Ong-ajyooth S, Petrarat S, Vongjirad A. Renal tubular dysfunction in alpha- thalassemia. Pediatr Nephrol. 2003;18:257-260. 81. Halliwell B, Gutteridge JM. Role of free radicals and catalytic metal ions in human disease: an overview. Methods Enzymol. 1990;186:1-85. 82. Maakaron JE, Cappellini MD, Taher AT. An update on thalassemia intermedia. J Med Liban. 2013;61:175-182. 83. Taher AT, Musallam KM, El-Beshlawy A, et al. Age-related complications in treatment-naive patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol. 2010;150:486-489.

B TALASEMİ İNTERMEDİA: KUŞBAKIŞI 115 84. Musallam KM, Khoury B, Abi-Habib R, et al. Healthrelated quality of life in adults with transfusion-independent thalassaemia intermedia compared to regularly transfused thalassaemia major: New insights. Eur J Haematol. 2011;87:73-79. 85. Musallam KM, Taher AT, Duca L, Cesaretti C, Halawi R, Cappellini MD. Levels of growth differentiation factor-15 are high and correlate with clinical severity in transfusion-independent patients with b thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis. 2011;47:232-234. 86. Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD, Weatherall DJ. Optimal management of beta thalassaemia intermedia. Br J Haematol. 2011;152:512-523. 87. Borgna-Pignatti C. Modern treatment of thalassaemia intermedia. Br J Haematol. 2007;138:291-304. 88. Borgna-Pignatti C, Marsella M, Zanforlin N. The natural history of thalassemia intermedia. Ann NY Acad Sci. 2010;1202:214-220. 89. Spanos T, Karageorga M, Ladis V, Peristeri J, Hatziliami A, Kattamis C. Red cell alloantibodies in patients with thalassemia. Vox Sang. 1990;58:50-55. 90. Hmida S, Mojaat N, Maamar M, Bejaoui M, Mediouni M, Boukef K. Red cell alloantibodies in patients with haemoglobinopathies. Nouv Rev Fr Hematol. 1994;36:363-366. 91. Pippard MJ, Callender ST, Finch CA. Ferrioxamine excretion in iron-loaded man. Blood. 1982;60:288-294. 92. Thalassemia International Federation. Guidelines for the clinical management of thalassemia. 2004. http://www thalassaemia org cy/publications htm. 93. Taher A, El Rassi F, Isma eel H, Koussa S, Inati A, Cappellini MD. Correlation of liver iron concentration determined by R2 magnetic resonance imaging with serum ferritin in patients with thalassemia intermedia. Haematologica. 2008;93:1584-1586. 94. Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, et al. MRI R2 and R2* mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusiondependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood. 2005;106:1460-1465. 95. St Pierre TG, Clark PR, Chuaanusorn W, et al. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentrations using proton magnetic resonance. Blood. 2005;105:855-861. 96. Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, et al. Elevated liver iron concentration is a marker of increased morbidity in patients with β thalassemia intermedia. Haematologica. 2011;96:1605-1612. 97. Treadwell MJ, Weissman L. Improving adherence with deferoxamine regimens for patients receiving chronic transfusion therapy. Semin Hematol. 2001;38 (Suppl 1):77-84. 98. Cappellini MD. Overcoming the challenge of patient compliance with iron chelation therapy. Semin Hematol. 2005;42 (Suppl 1):19-21. 99. Pootrakul P, Sirankapracha P, Sankote J, et al. Clinical trial of deferiprone iron chelation therapy in β-thalassaemia/haemoglobin E patients in Thailand. Br J Haematol. 2003;122:305-310. 100. Cappellini MD, Cohen A, Piga A, et el. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with β-thalassemia. Blood. 2006;107:3455-3462. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

116 2014:4 1 101. Vichinsky E, Onyekwere O, Porter J, et al. A randomized comparison of deferasirox versus deferoxamine for the treatment of transfusional iron overload in sickle cell disease. Br J Haematol. 2007;136:501-508. 102. Taher AT, Porter JB, Viprakasit V, et al. Deferasirox effectively reduces iron overload in non-transfusion-dependent thalassemia (NTDT) patients: 1-year extension results from the THALASSA study. Ann Hematol. 2013;92:1485-1493. 103. Rienhoff HY Jr, Viprakasit V, Tay L, et al. A phase 1 dose escalation study: safety, tolerability, and pharmacokinetics of FBS0701, a novel oral iron chelator for the treatment of transfusional iron overload. Haematologica. 2011;96:521-525. 104. Karimi M, Darzi H, Yavarian M. Hematologic and clinical responses of thalassemia intermedia patients to hydroxyurea during 6 years of therapy in Iran. J Pediatr Hematol Oncol. 2005;27:380-385. 105. Neufeld EJ, Galanello R, Viprakasit V, et al. A phase 2 study of the safety, tolerability, and pharmacodynamics of FBS0701, a novel oral iron chelator, in transfusional iron overload. Blood. 2012;119:3263-3268. 106. Olivieri NF. Reactivation of fetal hemoglobin in patients with β-thalassemia. Semin Hematol. 1996;33:24-42. 107. Dixit A, Chatterjee TC, Mishra P, et al. Hydroxyurea in thalassemia intermedia a promising therapy. Annals of Hematology. 2005;84:441-446. 108. Panigrahi I, Dixit A, Arora S, et al. Do alpha deletions influence hydroxyurea response in thalassemia intermedia? Hematology. 2005;10:61-63. 109. Musallam KM, Khoury B, Abi-Habib R, et al. Health-related quality of life in adults with transfusion-independent thalassaemia intermedia compared to regularly transfused thalassaemia major: new insights. Eur J Haematol. 2011;87:73-79. 110. Pakbaz Z, Treadwell M, Yamashita R, et al. Quality of life in patients with thalassemia intermedia compared to thalassemia major. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:457-461. 111. Khoury B, Musallam KM, Abi-Habib R, et al. Prevalence of depression and anxiety in adult patients with β-thalassemia major and intermedia. Int J Psychiatry Med. 2012;44:291-303. 112. Musallam KM, Taher AT, Karimi M, Rachmilewitz EA. Cerebral infarction in β-thalassemia intermedia: Breaking the silence. Thromb Res. 2012;130:695-702.