ANTİDEPRESAN ve ANTİMANİK İLAÇLAR Affektif (duygu-durum) hastalıklar ve manik-depresif (bipolar) hastalık durumunda kullanılan ilaçlardır. Etkilerini; SSS deki monoaminlerin (mediyatör görevli olanlar) kinetiğini ve bunlara ait reseptörleri etkileyerek gösterirler. Majör depresyon: Ortak semptomları olan, farklı etiyolojilerden gelen bir sendrom. Reaktif depresyon: Non psikotik depresyondur. Depresyonda: Zevk alamama, ilgi duyamama, çaresizlik, ümitsizlik, yetersizlik, zihinsel konsantrasyon bozukluğu, bellekte zayıflama, kararsızlık, ruhsal ajitasyon, ağlamaya yatkınlık, genellikle iştahsızlık, yorgunluk, güçsüzlük, uykusuzluk, ölüm korkusu ve beraber ölüm arzusu gibi hallerden bir kısmı ya da tamamı görülebilir. Bipolar bozukluk: - Bipolar I bozukluk mani - Bipolar II bozukluk hipomani - Karma bipolar bozukluk mani ve depresyon birbirini izler, epidozlar en az 4 gün sürer. Mani: Öfori görüntüsü (keyifli, enerjili, aşırı neşeli, hiperaktif, sürekli fikir değiştiren, kendine aşırı güvenen, kendini büyük gören, uyku gereksinimi azalmış ama dinç) hakim olan epidozdur. ENDOJEN DEPRESYONUN NEDENLERİ: - Amin Hipotezi: Esasen 5HT ve NA nın, kısmen Dopaminin (mono aminler) beyinde hipoaktif olması - Diğer Hipotezler: Seratonerjik ve noradrenerjik sistem dengesizliği ve bozukluğu. ANTİDEPRESANLARIN ETKİ MEKANİZMALARI: - Noradrenalin ve seratonin re-ubtake inhibisyonu. - NT salımının artırılması ve reseptör duyarlılığının değişmesi. (artış ya da azalış)) İlaçlar; Presinaptik ve postsinaptik reseptörleri birlikte duyarsızlaştırırlar ancak, presinaptik reseptör duyarlılığındaki azalma (5HT 1A ), postsinamptik reseptör duyarlılığındaki azalmadan (5HT 2 ) daha fazladır ve net etki seratonerjik aşırımın güçlenmesi yönündedir. β Reseptörler: Down regülasyon. Seratonerjik ve nor-adrenerjik sistemler arası etkileşme var. α Reseptörler: Duyarlılık artar, postsinaptik α 2 fonksiyonları bozulur. D Reseptörleri: Presinaptik D rec duyarsızlaşır, postsinamptik rec lerin duyarlılığı artar. Dopaminerjik aşırım güçlenir. GABA ; Histamin ; TRH düzeyi ; GK rec duyarlılığı ; NMDA 1
İLAÇLAR: 1. Trisiklik Antidepresanlar (TCA) a. İmidobenzil trv: İmipramin, dasipramin, klomipramin, trimeprimin. b. Dehidroksibenzosikloheptan trv: Amiltriptilin, nortriptilin. c. Dipenzoksepin türevleri: Doksepin. d. İminostilbenzen türevleri: Opipramol e. Dibenzodiazepin türevleri: Dibenzepin Farmakokinetikleri: - Absorbsiyonları tam değil, yavaş. - Plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık % 70 - Metabolizmaları, neredeyse tamamen Karaciğerde. Davranışsal Etkiler: - Normal Kişide: Sedasyon, uyuklama, konsantrasyon bzklğ, yorgunluk, vertigo. - Depresif hastalarda: Psişik stimülasyon, ruhsal durumda düzelme, öfori. - Antidepresan etki > 15 gün sonra görülür. Bu süreye kadar depresif hastalarda da normal kişilerdeki etkiler görülür. Kolinerjik sisteme etkileri: - Muskarinik rec blokajı yapar. (En fazla AMİLTRİPTİLİN). Bu etkiye karşı tolerans gelişir. Kardiyovasküler sisteme etki: - Ortostatik hipotansiyon, dozda aritmi. Analjezik Etki: - KLOMİPRAMİN, AMİLTRİPTİLİN intrinsik analjezik. Morfinle farmakolojik etkileşme ile analjezik etkisini artırır. (Kanser ağrılarında yardımcı). Solunuma Etki: - dozlarda solunumu deprese eder. Diğer Etkiler: Alerjik durumlar, kardiyak bozukluklar, erkeklerde seksüel disfonksiyon, nörolojik, psişik, antikolinerjik bozukluklar. Tolerans: Terapotik etkiye karşı nadiren tolerans gelişir. Antikolinerjik etkiye karşı genellikle tolerans gelişimi vardır. Kesilme sendromu: Zayıf fiziksel bağımlılık yapar. Kolinerjik kesilme sendromu ağır olabilir. Doz 4 hafta içinde azaltılarak kesilmelidir. 2
Etkileşimler: - MAO inhibitörleri ile birlikte kullanılmamalı. - BRBT, sigara gibi enzim indükleyicilerle beraber kullanıldıklarında etkileri azalır. - TCA lar hipnosedatiflerin SSS depresan etkilerini potansiyalize eder. - Alkolün etkisini şiddetlendirirler. Kontrendikasyonları: - Kalp hastalıkları, Glakom, İdrar retansiyonu, Prostat hipertrofisi, KC yetmezliği, Hipertansiyon, Epilepsi, Alkolizm. İMİPRAMİN(Tornafril ): Prototip ilaç. 5HT, NA reubtake inhibitörü. CYP-1A2 ve CYP- 3A4 ile etkin şekli olan DESİPRAMİN e dönüşür. DESİPRAMİN: NA reubtake sini çok güçlü inhibe eder. Sedatif ve antikolinerjik etkileri. KLOMİPRAMİN(Anafranil ): 5HT reubtake inh. >> NA reubtake inh. AMİLTRİPTİLİN (Larokxyl ): NORTRİPTİLİN e dönüşerek etki gösterir. NORTRİPTİLİN: NA reubtake inhibitörü, antikolinerjik etki. PROTRİPTİLİN: NA Reubtake çok güçlü bloke eder. (diğeri desipramin) 2. Non-Trisiklik Antidepresanlar (ntca) SSRI, ikinci kuşak antidepresanlar olarak ta bilinirler. Depresyondan başka obsesyon ve panik bozukluklarda da kullanılırlar. Yan etkileri minimize edilmiştir, iştah azalması yaparlar. MAO inhibitörleri ile birlikte kullanılmamalı Aşırı seratonerjik etki ortaya çıkar. FLUOKSETİN (Prozac ): Amfetamine benzer, psikomimetik (psikostimülan). t 1/2 en uzun. KC de norfluoksetine dönüşür (etkin form). KC enzimlerini inhibe eder. (2D6 ve 2C9). Oral absorbsiyonu yavaş, PPB: % 94. Vücutta birikebilir. Uyuşukluk, terleme, ağız kuruluğu, diyare, kilo kaybı görülebilir. SERTALİN (Lustral ): KC de N-demetilasyonla etkin metabolitine dönüşür. Kendisi de etkilidir. t 1/2 daha kısa. KC enzimlerini etkilemez. YT: GI etkiler. PAROKSETİN (Seroxat, Paxil ): Fluoksetin e benzer ancak t 1/2 çok kısa. Ayrıca ekstrapiramidal yan tesirleri var. FLUVOKSAMİN: Teofilin, aminofilin ve kafeinle birlikte kullanılmaz. 3. Mono Amin Oksidaz İnhibitörleri (MAO inh) MAO, mitokondriyal bir enzimdir. Noradrenerjik, seratonerjik, dopaminerjik sinir uçlarında, Akciğerde, Karaciğerde ve barsaklarda vardır. Nörotransmitter aminlerin oksidatif deaminasyonundan sorumludur. 3
İki alt tipi vardır: - MAO A : Seratonin ve adrenaline afinitesi yüksek. İnhibitörü MAKLOBEMİD. - MAO B : Non-Polar aminlere afinitesi yüksek. İnhibitörü SELEJİLİN. Farmakolojik etkileri: - Sedasyon yapmaz, iştahı artırır, Psikostimülan etkilidir. - Majör Depresyonda pek kullanılmaz, Atipik depresyonda kullanılır. - Narkoleptik etkili (Uyku kalitesini azaltır) - Depresyondaki uyku bozukluğunu kısaltır. - Kardiyovasküler sistemde sempatolitik. Toksikasyon: Ajitasyon, halüsinasyon, hiperreflexi, konvülsiyon, Hipertansiyon/Hipotabsiyon. Yan Tesirleri: Hepatit, Aşırı eksitasyon, yorgunluk, ağız kuruluğu, işitme zorluğu, görmede bulanıklık, ejakülasyon bozukluğu. Gebelikte kontrendike. MAKLOBEMİD: Blokaj reversibl dir. Biyoyararlanımı düşük. KC bozukluğunda dikkatli kullanılmalı. Etki süresi kısadır. Etki 10 günde başlar. MAO inhibitörü ilaçlar, Tiramin gibi feniletilaminlerin yıkımını da bozarlar. Peynir ( oranda tiramin) alındığında mortal hipertansif kriz ortaya çıkabilir. 4. Lityum: - Bipolar hastalıkta en etkili ilaç Manik epidozları önler (antimanik) - Sedatif ve narkotik etkisi yok. - EM: Dopaminerjik fonksiyonu, seratonerjik etkinliği, fosfataz enzimini inhibe eder. Adrenerjik recleri etkiler, Kolinerjik etkinliği, Nöron elektrolit mtb etkiler. - FK: BY % 100, PPB Ø, Eliminasyon Glomerüler Filtrasyonla. - YT: Güvenlik indeksi dar, Nöropsikiyatrik yan tesirleri fazla, Kronik intoksikasyonda tiroid bozukluğu yapar, TSH düzeyi. 5. Diğer İlaçlar: - KARBAMAZEPİN: Lityumun alternatifi, EM bilinmiyor, (NA salımını )? - NÖROLEPTİKLER: Haloperidol, flupentiksol. Akut tedavide IV uygulanır. Profilakside kullanılır. Antidepresan etkisi de var. Li ile birlikte kullanılabilir. - ALPRAZOLAM: Anksiyolitik etkili, güçlü antidepresan. Antimanik etki Ø. Panik bozukluklarda da kullanılır. - VERAPAMİL: Ca ++ kanal blokörü. Manide etkili. - L-TRİPTOFAN: Seratonin prekürsörü, KBB i geçebilir. Tedaviye dirençli depresyonda kullanılır. 4
6. Elektrokonvülsif Tedavi (EKT): İlaca dayanıksız, intihar eğilimli, yaşlı, psikotik belirtileri yoğun hastalarda tercih edilir. TCA ve MAOi e benzer etkiler. Depresyonun Klinik Farmakolojisi: Majör Depresyonda: SSRI, TCA, EKT, belki Li ve Karbamazepin. Bipolar Bozuklukta: Li, Li+Klasik antidepresan, Li+MAOi+EKT/Karbamazepin. Distimik Bozukluk: TCA Siklotimik Bozukluk (maninin hafif hali): Li Kronik Yorgunluk Sendromu: doz antidepresan. 5