Olgularla Follikül Kökenli Tiroid Karsinomlarına Yaklaşım Prof. Dr. Pınar Fırat Prof. Dr. Bahadır Güllüoğlu Prof. Dr. Serpil Dizbay Sak Prof. Dr. Gaye Güler Tezel
Olgu 1 57 y, kadın hasta Tiroid USG sinde sol lobda dominant 3 cm çapında, sağ lobda 1 cm den küçük multiple nodüller saptanıyor TİAB yapılıyor Papiller karsinom açısından kuşkulu olarak raporlanıyor
Ayırıcı tanı HN PK
PK
PK
HN
Olgu HN PK
Tiroid ince iğne aspirasyonu Hangi lezyonlarda tanısal? BENİGN Nodüler guatr Tiroiditler MALİGN Papiller Medüller İndiferansiye Lenfoma, yüksek dereceli Metastatik karsinom
Tiroid ince iğne aspirasyonu Hangi lezyonlarda tanısal? BENİGN Nodüler guatr Tiroiditler FOLİKÜLER NEOPLAZİLER MALİGN Papiller Medüller İndiferansiye Lenfoma, yüksek dereceli Metastatik karsinom
Tiroid ince iğne aspirasyonu Hangi lezyonlarda tanısal? BENİGN Nodüler guatr Tiroiditler? FOLİKÜLER NEOPLAZİLER MALİGNİTE KUŞKUSU MALİGN Papiller Medüller İndiferansiye Lenfoma, yüksek dereceli Metastatik karsinom
Bethesda Terminolojisi Tanı için yetersiz Benign Önemi belirsiz atipi/ önemi belirsiz foliküler lezyon Foliküler neoplazi/ foliküler neoplazi kuşkusu Foliküler neoplazi- onkositik tip/ foliküler neoplazi-onkositik tip kuşkusu Malignite kuşkusu Malign
Bethesda Terminolojisi Tanı için yetersiz Benign Önemi belirsiz atipi/ önemi belirsiz foliküler lezyon Foliküler neoplazi/ foliküler neoplazi kuşkusu Foliküler neoplazi- onkositik tip/ foliküler neoplazi-onkositik tip kuşkusu Malignite kuşkusu Malign
Bethesda Terminolojisi Tanı için yetersiz Benign Önemi belirsiz atipi/ önemi belirsiz foliküler lezyon Foliküler neoplazi/ foliküler neoplazi kuşkusu Foliküler neoplazi- onkositik tip/ foliküler neoplazi-onkositik tip kuşkusu Malignite kuşkusu Malign
Bethesda Terminolojisi Malignite Tanı için yetersiz Benign %0-3 Önemi belirsiz atipi/ önemi belirsiz foliküler lezyon %5-15 Foliküler neoplazi/ foliküler neoplazi kuşkusu Foliküler neoplazi- onkositik tip/ foliküler %15-30 neoplazi-onkositik tip kuşkusu Malignite kuşkusu %60-75 Malign %97-100
Papiller karsinomu taklid edebilecek benign patolojiler Lenfositik tiroidit Kistik dejeneratif değişiklikler Graves hastalığı Hiperaktif nodül Radyoaktif iyot/carbimazole kullanımı
Lenfositik tiroidit
Kist epiteli
Graves/ hiperaktif nodül Tabakalar/mikrofoliküller Kolloid http://www.papsociety.org/atlas/index.php Nükleer atipi İri, pleomorfik, soluk kromatin, nükleol, nadir groove Geniş ince sitoplazma Alev hücreler, Hürthle hücreleri
http://www.papsociety.org/atlas/index.php Radyoaktif iyot
PK kuşkusu ise cerrahi, Önemi belirsiz atipi ise tekrar aspirasyon Ancak
Saleh HA, Feng J, Tabassum F, et al. Cytojournal 2009; 6:18
Galectin-3 CK19 HBME-1 CD56 CITED-1 IMP3 Sensitivity 50 78.3 87 67.4 65.2 6.5 Specificity 97.7 86.4 84.1 81.8 100 100 Accuracy 73.3 82.2 85.6 73.3 82.2 52.2 PPV 95.8 85.7 85.1 78.9 100 100 NPV 65.1 79.1 86 69.2 73.3 50.5
MAPK Yolağı
%70 inde genetik değişiklikler BRAF veya RAS genlerindeki mutasyonlar RET ve NTRK1 genlerindeki gen rearanjmanları Aynı tümörde birlikte görülmesi çok nadir
MAPK-Aktive Edici Mutasyonlar ve Fenotipik İlişkileri Mutasyon Prevalans Fenotip BRAF nokta mutasyonu %29-69 Daha ileri yaş Klasik, tall cell varyant Ekstratiroidal Yüksek tümör evresi Rekürrens Dediferansiasyon RET/PTK gen aranjmanı %11-43 Daha genç Klasik, diffüz sklerozan Radyasyon öyküsü LN metastazı Düşük tümör evresi RAS nokta mutasyonu %15 FVPTK Enkapsüle tümör LN met yok Uzak metastaz TRK rearanjmanı <%5 İyi tanımlanmamış
BRAF V600E mutasyonu Papiller karsinom için güvenilir bir marker Farklı araştırmacılar tarafından çalışılan 500 den fazla benign tümörün herhangi birinde saptanmamıştır Klasik ve tall cell varyant Mutasyone tümörlerin ancak %10 u folliküler varyant olguları Endocr Relat Cancer 2005;12:245-262
Prospektif çalışma: >1000 TİİAS örneğinde mutasyon varlığı cerrahi materyalde %100 papiller karsinom tanısı ile korele Nikiforov Y, 77th Annual Meeting of the America Thyroid Association, 2006
Nikiforov Y. Molecular Testing for Mutations in Improving the Fine-Needle Aspiration Diagnosis of Thyroid Nodules J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(6):2092 2098
40y, K İstmusda 0.3cm nodül
* From the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer, available online at the Sanger Institute. Lowest mutation level in a sample resulting in a measured frequency LOD.
Hastaya total tiroidektomi uygulanıyor Makroskopik incelemede sol lobda 3 cm çapında kapsüllü, dejenere görünümlü 1 adet, sağ lobda 0.8 ve 0.6 cm çaplarında kolloidal görünümlü 2 adet nodül saptanıyor
HBME-1
Nasıl tanı koyuyoruz? Morfoloji Organizasyon Papiller yapılar İnfiltratif görünüm Immunohistokimya Moleküler Nükleer özellikler Büyük Oval/elonge Berrak Irreguler Çentikli Pseudoinklüzyonlar Diğer Psammoma cisimleri Kolloidin koyu boyanması
Papiller Karsinoma-Folliküler varyant Crile ve Hazard 1953 (alveolar varyant) Lindsay 1960 Chen ve Rosai 1977 Tamamen ya da tamamına yakını folliküler yapılar oluşturan bir tümör PTK nın klasik nükleer özellikleri var
FV-PTK En sık PTK subtipi %10-15 % 40 ın üstü
Nasıl tanı koyuyoruz? Morfoloji Organizasyon Papiller yapılar İnfiltratif görünüm İmmunohistokimya Moleküler Nükleer özellikler Büyük Oval/elonge Berrak Irreguler Çentikli Pseudoinklüzyonlar Diğer Psammoma cisimleri Kolloidin koyu boyanması
Enkapsüle
Kapsül invazyonu oluşturabilir
Kapsülsüz
Folliküller büyük olabilir
Abortif olabilir
Nukleus
(Am J Surg Pathol 2004;28:1336 1340)
FV-PTK Major Kriterler Nukleusta sitoplazmik invaginasyon%25 Bol nükleer çentik %100 Buzlu cam nukleusu %98 Psammoma cisimleri%16 Büyük ve üstüste binen nukleuslar %99 Düzensiz nukleus %100
Nasıl tanı koyuyoruz? Morfoloji Immunhistokimya HBME-1 Galectin-3 Cytokeratin-19 RET Moleküler
HBME-1 PTK da FV dahil % 76-100 pozitif Onkositik alanlarda daha az Folliküler kanserde de pozitif (%50-84) Benign durumlarda: - FA: %27-30 - Noduler hiperplazi: %12-17
HBME-1 - Membranöz ve apikal/luminal - Sitoplazmik pozitiflik de olabilir
Galectin-3 PTK da FV de dahil %64-100 pozitif Folliküler karsinomda da % 44-95 Benign lezyonlar -tiroidit -hiperplastik nodüller
Galectin-3 Nukleer ve sitoplazmik Inflamatuar hücreleri de boyar
Cytokeratin 19 PTC de diffüz kuvvetli boyanma Literatür: Folliküler adenomlar ve hiperplastik nodüller negatif ya da fokal Bize göre çok güvenilir değil Negatifliği işe yarayabilir
İmmünhistokimya yaparken farklı lezyonları bir arada boyamak işe yarayabilir: -İmmünboyalar ve papiller nukleus konusunda eğitim sağlar
Gerçekte hastamız opere olmadı Çünkü TSH değerine bakıldı ardından sintigrafisi çekildi.. Toksik adenom ile uyumlu İAB klinik veriler eşliğinde konsülte edildi, benign olarak değerlendirildi
Olgu 2 19 y,k hasta Boyunda şişlik şikayeti ile başvuruyor TSH, tiroid hormonları N, anti-tpo N Tiroid USG de sağ lob N, sol lobda 52.4x34.1x66 mm boyutlarında iç yapısı minimal heterojen, izoekoik, doppler ile hipervasküler solid nodül
Sitolojik Tanı: Tanı patern ile Foliküler neoplazi / foliküler neoplazi kuşkusu Tanı kriterleri Belirgin sellülarite Mikrofoliküller patern, kalabalıklaşma, izole hücreler Kolloid az/yok Normal/iri, uniform, yuvarlak, hiperkromatik nükleuslar Nükleuslarda boyut farklılığı, nükleol belirginliği olabilir
Mikrofoliküler pattern
Mikrofoliküler pattern Hiperplastik nodül Folliküler adenom Foliküler karsinom Papiller karsinom foliküler varyant Az diferansiye karsinom Dishormonogenetik guatr Paratiroid adenomu
%54 % 11 % 8
%35 %16 %9
Foliküler varyant papiller karsinom Sitolojik tanı Olgu sayısı % Papiller karsinom 5 8 Papiller karsinom şüphesi 18 28 Foliküler / Hürthle neoplazi 15 23 Atipik, papiller ca?? 9 14 Atipik, foliküler/hürthle neoplazi?? 8 12 Benign 10 15 Toplam 65 100 Renshaw AA. Diagn Cytopathol 2011; 39:471-74
Foliküler varyant papiller karsinom Sitolojik tanı Olgu sayısı % Papiller karsinom 5 8 %36 Papiller karsinom şüphesi 18 28 Foliküler / Hürthle neoplazi 15 23 Atipik, papiller ca?? 9 14 Atipik, foliküler/hürthle neoplazi?? 8 12 Benign 10 15 Toplam 65 100 Renshaw AA. Diagn Cytopathol 2011; 39:471-74
Sitolojide de interobserver değişkenlik 4 FN 3 FN 1 PK? 2 PK 2 PK?
Foliküler neoplazi paterni
Neler foliküler neoplazi değil!
Neler foliküler neoplazi değil!
Hastaya bilateral total tiroidektomi uygulanıyor Tiroidektomi materyalinde sağ lob özelliksiz, sol lobda 5x4x3.5 cm ölçülerinde yer yer kahverenkli, yer yer beyaz renkli heterojen nodül izlendi
HBME1
HBME1
HBME1
HBME1
HBME1
Nasıl tanı koyuyoruz? Morfoloji Organizasyon Papiller yapılar İnfiltratif görünüm İmmunohistokimya Moleküler Nükleer özellikler Büyük Oval/elonge Berrak Irreguler Çentikli Pseudoinklüzyonlar Diğer Psammoma cisimleri Kolloidin koyu boyanması
M Papotti, AD Manazza, R Chiarle,G Bussolati Confocal microscope analysis and tridimensional reconstruction Virchows Arch (2004) 444:350 355
Bütün kriterleri bir arada ararsanız Bazı kanserler kanser tanısı alamayacaktır. Bu durumda: Bazı olgular minimal morfolojik kriter ve immünhistokimyasal yardım ile tanı almalıdır.
Minimal kriterle tanı koymalı mıyız?
PTK FV minimal kriterle tanı koyarken Bunun prognostik önemi ne? Bu tümör hiç çıkmasa acaba ne olurdu? Hastanın yaşam süresi içinde klinik kanser gibi davranır mıydı?
??? Bunlara yoksa kanser bile demesek mi? Çoğu olaysız seyredecektir. Olaysız seyirle ilgili literatürde: Acaba tümörlerin eksize edilmiş olması mı olaysız seyirin nedeni? Ama aralarından bazıları metastaz yapıp öldürüyor.
????????? İyi davrananlarla kötü davrananlar arasındaki fark ne? İnsanda her zaman kanser gibi davranmayan başka kanserler de var: Tedavi bu düşük malignite potansiyeline göre biçimlenmeli Bunları nasıl tedavi etsek?
Braf V600E nokta mutasyonu ya da klonal RET/PTK gen rearanjmanı papiller karsinom için tanısal nitelikte *Ancak FVPTK da her iki genetik değişiklik de nadir Buna karşın Ras mutasyonu FVPTK (%45) sık, neoplazm için kuvvetli bir gösterge *Ancak FA (%30) ve FK (%45) da da görülebildiğinden FVPTK için tanısal değil
Mutasyon tipi Histoloji BRAF PTK RET/PTK PTK RAS FVPTK, FK, FA, PAX8/PPARG FK, FA
Son Söz Tiroid nodülüne yaklaşımda algoritmalara uyulmalı TİAA doğru endikasyonda uygulandığında çok güvenilir bir yöntemdir Mutasyon analizlerine gerek sitolojik gerekse cerrahi materyalde bakılabilir, BRAF mutasyonu ve RET/PTK gen rearanjmanı PTK göstergesidir
Son Söz Folliküler varyant papiller tiroid karsinomunun tanısı zordur Papiller karsinomdan kuşkulandığımızda HBME-1 pozitivitesi tanıya yardımcıdır Disiplinler arası iyi diyalog
Önemi belirsiz atipi / Önemi belirsiz foliküler lezyon Mikrofoliküller, kolloid yok, ama hiposelüler Hürthle hücreleri baskın, hiposelüler Kötü fikse / kanla örtülü, iyi değerlendirilemeyen atipik gruplar Papiller karsinomu akla getiren fokal atipi (özellikle tiroidit zemini veya benign hücreler ve kolloidle birlikte) Kist epitelini düşündüren ancak atipisi belirgin gruplar benign hücreler ve kolloidle birlikte Bazı hücrelerde iri nükleus, belirgin nükleol, RAİ/carbimazole tedavisi alanlar Atipik lenfoid infiltrat ve diğerleri.
The Bethesda System For Reporting Thyroid Cytopathology in Intederminate Cases: An Institutional Experience Sevgen Önder 1, Deniz Ateş 1, Pınar Fırat 2 1 Department of Pathology, Hacettepe University, Faculty of Medicine, Ankara, Turkey 2 Department of Pathology, İstanbul University, İstanbul Faculty of Medicine, İstanbul, Turkey
Tiroid ince iğne aspirasyonu BENİGN ve MALİGN tanılarında güvenilir olmak Foliküler neoplazi paternini ayırmak Birden çok kriteri yaygın olarak saptamadan direkt papiller karsinom tanısı vermemek Papiller karsinomu akla getiren bulguların üzerine gitmek (Klinik, tekrar, İHK..) Aspirasyon ve preparasyon kalitesini yükseltmek