ERCİYES ÜNİVERSİTESİ HASTANELERİ KİT ÜNİTESİ GÜLSEREN YILDIZ

ERCİYES ÜNİVERSİTESİ HASTANELERİ KİT ÜNİTESİ GÜLSEREN YILDIZ

Hematopoetik Büyüme Faktörleri Hematopoezin regülasyonundan sorumlu hormonlar Hematopoetik Büyüme Faktörleridir. Colony Stimulating Factor= CSF) Olgun kan hücrelerinin fonksiyonlarını düzenleyen glikoprotein yapıda hormonlardır 12/12/2017 2

Miyeloid Koloni Uyarıcı Faktörler G-CSF Filgrastim Pegfilgrastim Lenograstim 12/12/2017 3

G CSF in Etki Mekanizması G-CSF NİN ETKİ MEKANİZMASI 12/12/2017 4

G-CSF in Hematopoez Üzerine Etkileri Periferik kanda; Nötrofil sayısını hızlı ve spesifik şekilde artırır Nötrofil fonksiyonlarını artırır Kemotaktik ve Fagositik aktivite artışı sağlar Nötropeni Sıklığı Ciddiyeti Süresinde azalma Drugs 2002; 62 Suppl.1:1-15 12/12/2017 5

G-CSF in Saklama Koşulları Filgrastim 2-8 derece C arasında buzdolabında saklanır İlacın kısa süreyle, kazara, dondurucu ısılara maruz kalması, Filgrastim'in stabilitesini etkilemez Seyreltilmiş Filgrastim çözeltileri hazırlandıktan sonra 2-8 C arasında buzdolabında saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır Filgrastim enjeksiyona hazır şırıngalar bir defalık kullanım içindir 12/12/2017 6

G-CSF in Kullanım Alanları Akut lösemiler Lenfomalar Kök hücre nakli Miyelodisplastik sendromlar Aplastik anemi Kronik nötropeniler Kemoterapiye bağlı nötropeni 12/12/2017 7

Akut Lösemilerde G-CSF Kullanımı 12/12/2017 8

AML de CSF Kullanım Amacı Nötropeni süresini kısaltmak Nötrofillerin antimikrobiyal etkisini artırmak Hücreleri S-fazına sokmak Anti-lösemik etkiden faydalanmak Lösemik hücreleri farklılaştırmak Kök hücreleri korumak 12/12/2017 9

GOELAM Çalışması G-CSF alanlarda; Nötropeni süresi daha kısa Hospitalizasyon süresi daha az Antibiyotik kullanma süresi daha kısa Antifungal kullanma süresi daha kısa 12/12/2017 10

GOELAM çalışması: Sonuç G-CSF; Nötropeni ve Hospitalizasyon süresini azaltmak için rutin olarak uygulanmalıdır Osby E. Blood 2003;101(10):3840-8 12/12/2017 11

AML Hastalarında; Güvenli prognozda herhangi bir negatif etkisi yok Nötropeni iyileşme süresini kısaltmakta Ateş süresi daha kısa Antibiyotik ihtiyacı daha az Antifungal ihtiyacı daha az Hospitalizasyon süresi daha kısa 12/12/2017 12

Yaşlı AML de; Nötropeninin iyileşme süresini, anlamlı düzeyde düşürmekte Toksisiteye bağlı ölüm oranını azaltmakta 12/12/2017 13

G-CSF: Hastane Kalış Süresi 7 çalışmanın 3 ünde hastanede kalış süresi kısalmakta 12/12/2017 14

Akut Lösemi ve G-CSF: SONUÇ Nötropeni süresi= 2-8 gün kısalmakta Morbidite = İndüksiyon sırasında azalmakta (6/16) KT etkinliği= Artırdığı konusunda yeterli veri yok Yanıt oranı = Anlamlı katkısı yok Nüks = Lösemik büyümeyi veya relapsı artırmıyor Kullanma süresi = En iyi başlama zamanı KT 10-14. günleri 12/12/2017 15

Lenfomalarda G-CSF Kullanımı 12/12/2017 16

Agresif Lenfomalı hastalar üzerinde yapılan randomize bir çalışmada; CHOP + Filgrastim alanlarda sağkalım oranlarının sadece CHOP alan hastalara oranla daha yüksek olduğu tespit edilmiş Osby E. Blood 2003;101(10):3840-8 12/12/2017 17

KÖK HÜCRE NAKLİNDE G-CSF KULLANIMI 12/12/2017 18

G-CSF in KHT de Kullanım Amacı Kök hücre mobilizasyonunu sağlamak Nötrofil iyileşmesini sağlamak Graft yetmezliğini engellemek 12/12/2017 19

Kök Hücre Mobilizasyon Metotları Mobilizasyon protokolleri: Kemoterapi: Periferik kanda kök hücre konsantrasyonunu 20-25 kat arttırır -Siklofosfamid -Etoposit -Siklofosfamid+ Etoposit Sitokin (G-CSF): Filgrastim Lenograstim Kombinasyon (Kemoterapi + sitokin): Periferik kanda kök hücre konsantrasyonunu 100-160 kat arttırır 12/12/2017 20

Siklofosfamit + G-CSF ve G-CSF Başarılı mobilizasyon 12/12/2017 21

Allogeneik Periferik Kök Hücre Aferezinde G-CSF Dozu Filgrastim; Doz= 2x 5 μg/kg/gün Süre= 5-7 gün Yol= SC 12/12/2017 22

Otolog Periferik Kök Hücre Aferezinde G-CSF Dozu Tek başına filgrastim; Doz = 10 μg/kg/gün Süre = 5-7 gün Yol = SC Kemoterapi+ filgrastim; Doz = 10 μg/kg/gün Süre = 10-18 gün Yol = SC veya IV 12/12/2017 23

ALLO-KHT Sonrası CSF Kullanımı Akut ve kronik GVHH riskini artırmıyor Engraftman daha hızlı 100 günlük ve uzun dönem mortaliteye etkisi yok Nötropenik dönemi kısaltıyor Uzun dönem zararlı etkisi yok Akut ve kronik GVHH riskini artırmıyor (Blood 2006) 12/12/2017 24

Dekker, A. et al. J Clin Oncol 2006 Dökümante infeksiyon riskini azaltıyor Antibiyotik kullanımını azaltıyor İnfeksiyonla ilişkili mortaliteye etkisi yok Akut GVHH riskini artırmıyor Mikrobiyolojik dokümante infeksiyon daha az Antibiyotik ve Antifungal kullanımı daha az Nötrofil engraftmanı daha hızlı Taburcu süresi daha kısa 12/12/2017 25

Dekker, A. et al. J Clin Oncol 2006 Dökümante infeksiyon= Allo-KHT azalıyor Antibiyotik kullanımı= Oto-KHT azalıyor Nötrofil engraftmanı= Oto ve Allo-KHT kısalıyor Taburculuk süresi= Oto-KHT kısalıyor Sağkalım= Oto-KHT uzuyor 12/12/2017 26

Dekker, A. et al. J Clin Oncol 2006 Oto-KHT; 8 Çalışmanın 6 sında CSF kolu ekonomik Allo-KHT; 2 çalışmanın 1 i kontrol,diğeri ise CSF lehine 12/12/2017 27

12/12/2017 28

G-CSF: Kök Hücre Nakli SONUÇ Nötropeni süresi kısalmakta Dökümante infeksiyon azalmakta Hastanede kalış süresi kısalmakta Antibiyotik kullanımı azalmakta Graft yetmezliği riski azalmakta 12/12/2017 29

Düşük Riskli MDS de G-CSF Kullanımı geçici fayda sağlar Daha çok destek tedavisi olarak önerilmekte Destek Tedavisi: Antibiyotikler, transfüzyon, demir şelasyonu Hemopoietik Büyüme Faktörleri: EPO/darbepoetin, G-CSF, GM- CSF, TPO Biyolojik Yanıt düzenleyicileri: ATG, siklosporine, lenalidomide, danazol, bevacizumab, anti-tnf Düşük Yoğunlukta kemoterapi:azasitidine, decitabine, HDAC 12/12/2017 30

Aplastik Anemide G-CSF Ağır aplastik anemililer dışında Doza bağımlı olarak nötrofil, monosit ve eozinofillerde artma yapabilirlerse de etki verilme süreleri ile sınırlıdır ATG tedavisinden sonra kullanımı Granülosit artışını hızlandırdığını gösteren çalışmalar var 12/12/2017 31

Kronik Nötropenide G-CSF Uluslararası şiddetli kronik nötropeni grubu 11 yıllık metaanaliz sonuçları; G-CSF kullananların % 90'dan fazlasında nötrofil sayısı normale gelmiş İnfeksiyonlar önlenmiş ve inflamasyon semptomları azalmış Konjenital nötropenide en çok, idiyopatik nötropenide ise en az dozda yanıt alınmış Cevap alınamayan grup ise daha çok konjenital nötropenik olgular 12/12/2017 32

KEMOTERAPİYE BAĞLI NÖTROPENİDE G-CSF KULLANIMI 12/12/2017 33

JOURNAL of CLINICAL ONKOLOGY Primer profilaksi Sekonder profilaksi Terapotik kullanım RT alan hastalarda kullanımı (eş zamanlı kemoterapi alan ve almayan) Yaşlı hastalarda kullanımı CSF başlanması, süresi, dozu ve uygulanması Smith TJ. JCO 2006:24 (19):3187-3205 12/12/2017 34

Primer Proflakside G-CSF ASCO 2006!! CSF kullanarak nötropenik ateş riskinin azaltılması; Nötropenik ateş riski yaklaşık olarak %20 olduğunda ve Eşit derecede etkin başka bir tedavi seçeneği olmadığı zaman öneriliyor ( Smith TJ. JCO 2006:24 (19):3187-3205) 12/12/2017 35

Sekonder korumada G-CSF Küratif amaçlı tedavi verildiğinde ve doz azaltımının yaşam süresini olumsuz etkileyeceği durumlarda verilir Her kür öncesi tedavi amacı gözden geçirilir ve risk sınıflandırılması yapılır Nötropenik ateş veya doz kısıtlayıcı nötropenik olay gerçekleşti ve önceden CSF kullanımı var ise; doz azaltımı veya tedavi değişikliği yapılır önceden CSF kullanımı yok ise; G CSF PLANLANIR 12/12/2017 36

G-CSF nin Proflaktik Kullanımı G-CSF profilaktik kullanımı nötropeni ve nötropenik ateş gelişme riskini, şiddetini ve süresini azaltır.fakat tedavinin maliyeti de artar G-CSF lerin KT ile birlikte seçici kullanımı kür sağlanabilecek, nötropenik komplikasyon riski artmış hastalarda maliyet artışına değer bir yaklaşımdır 12/12/2017 37

Terapotik kullanımda CSF Nötropenisi olan ateşi olmayan hastada rütin kullanılmamalıdır! Nötropenik ateşi olanlarda antibiyotik tedavisi ile birlikte rütin kullanılmamalıdır! Enfeksiyon ile ilişkili komplikasyonlar açısından yüksek riskli hastalar ve kötü klinik sonucu gösteren prognostik faktörleri olanlarda kullanılması düşünülmeli 12/12/2017 38

Kanıtlanmış Febril Nötropenide G-CSF Kullanımı Komplike olmayan ateş ve nötropeni durumunda rutinde antibiyotik kullanımı ile endike değil Yüksek riskli ve kötü prognozlu hastalarda ; -Kontrolsüz primer hastalık -Sepsis -İnvaziv fungal enfeksiyonlarda endikedir 12/12/2017 39

Meta Analiz Çalışması-1 Solid ve hematolojik tümörlerde kemoterapiye bağlı FEN tedavisinde CSF + antibiyotikler ve antibiyotiklerin karşılaştırıldığı meta-analiz 8000 çalışma incelenmiş 13 randomize kontrollü çalışma dahil edilmiş n= 1518 CSF koluna 779, kontrol koluna 739 hasta randomize edilmiş Clark AC. J Clin Oncol 2005; 23:4198-4214 12/12/2017 40

Meta Analiz Çalışması-2 CSF = Enfeksiyona bağlı mortalite düşük (p=0.05) CSF = Hastanede kalış süresi kısa (p=0.0006) CSF = Nötrofil iyileşme süresi kısa (p<0.00001). Clark AC. J Clin Oncol 2005; 23:4198-4214 12/12/2017 41

Yaşlı Hastalarda G-CSF Kullanımı ASCO 2006 65 yaş üzeri küratif amaçlı kemoterapi alan lenfoma hastalarında nötropenik ateş riskini azaltmak için kullanılmalı FN riski %20 ve üzerinde olan kemoterapi rejimlerinde profilaktik CSF kullanımını önermektedir Smith TJ. JCO 2006:24 (19):3187-3205 12/12/2017 42

G-CSF in Yan Etkileri Kemik-kas-iskelet ağrıları (%20-30) Ateş Cilt döküntüsü Yorgunluk İshal Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ALP ve LDH düzeylerinde artış Ödem Dispne Sweet Sendromu Kutanöz Vaskulit, Psoriazis ve Sweet Sendromuna ait bulguları artırabilir Asemptomatik dalak büyümesi (uzun süreli kullanımda) ve Dalak Rüptürü (nadir) 12/12/2017 43

Biyobenzer nedir? Var olan biyolojik tıbbi ürünlerin veya protein ilaçların kopya denemeleridir Farklı hücre serilerinden yapılırlar Değişik üretim ve purifikasyon sürecine sahiptirler Oluşan son ürün özdeş değil; (biyo)jenerik değil Önemli bir SORUN; İmmünojenesite(Hipersensitivite) Antikor ilişkili reaksiyon Ciddi ve yaşamı tehdit edici olabilir Etkinlik kaybı veya artması Doğal proteinlerin nötralizasyonu Genel immün etkiler Alerji, anafilaksi, serum hastalığı 12/12/2017 44

EBMT 09.01.09 Sağlıklı vericiler: EBMT Yönetim Kurulu, kök hücre naklinde, sağlıklı vericilerde kök hücre mobilizasyonu için biyobenzer G-CSF kullanımını ÖNERMEMEKTEDİR 12/12/2017 45

SONUÇ-1 CSF lere yanıt alınabilmesi için hematopoetik prekürsör hücrelerin sağlam olması gerekir CSF verilme zamanlaması alınan sonuçlar üzerinde önemli rol oynamaktadır CSF yi takiben görülen erken akut nötrofil artışı Kİ den hızlı salınıma bağlıdır CSF ler antibiyotiklerle in vivo sinerjist etki gösterirler. Belirlenmiş infeksiyonlarda AB ler ile kombine edilebilir Aapro MS. Eur J Cancer 2006;42:2433-53 12/12/2017 46

SONUÇ-2 CSF ler iyi tolere edilirler. Güvenlidirler Lösemi ve lenfoma gibi kürabl hastalıklarda KT dozu azaltılmadan beraber kullanılabilir Aapro MS. Eur J Cancer 2006;42:2433-53 12/12/2017 47

TEŞEKKÜRLER 12/12/2017 48