Tüberkülozla Karışan Primer Pulmoner Lenfoma Olgusu Nazire UÇAR*, Sibel ALPAR*, Ömür AYDIN*, Özlem KAR KURT*, Kurtuluş AKSU*, Yetkin AĞAÇKIRAN**, Bahar KURT* * Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, ** Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Patoloji Kliniği, ANKARA ÖZET Otuz beş yaşında kadın hasta, 6 aydır devam eden ateş, öksürük, nefes darlığı ve ellerde morarma şikayeti ile başvurdu. Akciğer grafisinde, sol hiler genişleme ve sol alt lobda infiltrasyon, bilgisayarlı tomografisinde ise mediastinal lenfadenopati, sol plevral efüzyon ve bilateral nodüler konsolidasyonlar mevcuttu. Fiberoptik bronkoskopide, mukozal ödem ve hiperemi dışında patolojik bulguya rastlanmadı. Plevra biyopsisinde granülomatöz reaksiyon saptandı; ancak bunun tüberküloz (TB) ve malignite ile ayırıcı tanısı yapılamadı. Hastaya mediastinoskopik lenf nodu biyopsisi uygulandı ve TB yi destekler şekilde nekrotizan granülomatöz inflamasyon olarak raporlandı. Kesin tanı için açık akciğer biyopsisi önerildi; ancak hasta kabul etmedi. Bunun üzerine hastaya izoniazid, rifampisin, morfozinamid, etambutolden oluşan standart anti-tb tedavi başlandı. Tedavinin 2. ayında TB kültürlerinin menfi olması ve tanıda şüphe olması nedeniyle hasta açık akciğer biyopsisi için ikna edildi. Biyopsi sonucu hastaya düşük gradeli B hücreli lenfoma tanısı konuldu. Sonuç olarak, diğer malignitelerde olduğu gibi lenfomalarda da granülomatöz reaksiyon görülebilmektedir. Bu nedenle, TB ile ayırıcı tanısını yapmak güç olabilmektedir. ANAHTAR KELİMELER: Lenfoma, tüberküloz Geliş tarihi: 30 Nisan 2008 Düzeltme sonrası kabul tarihi: 13 Mayıs 2008 SUMMARY A CASE OF PRIMARY PULMONARY LYMPHOMA DISGUISED AS TUBERCULOSIS A 35-year-old woman admitted to our hospital with fever, cough, dyspnea and bruising in her hands for 6 months and infiltrates in the left lower lobe and left hilar enlargement on her chest X-ray. Thorax computed tomography revealed mediastinal lymphadenopathy, left pleural effusion and bilateral nodular consolidations. No pathological findings except mucosal edema and hyperemia was detected in fiberoptic bronchoscopic examination. Pleural biopsy revealed a granulomatous reaction but differential diagnosis between tuberculosis (TB) and malignancy could not be done. On the other hand, mediastinoscopic lymph node biopsy was performed and resulted as necrotizing granulomatous inflammation, supporting TB. The patient was offered an open lung biopsy for diagnosis but she refused. Then standart anti-tb therapy with HRZE was began. At the second month of the therapy, she was persuaded with open lung biopsy as TB cultures were negative and the diagnosis was suspicious. The patient was diagnosed as low grade B cell lymphoma with biopsy. In conclusion, granulomatous reactions were seen in lymphomas as other malignancies. So, differential diagnosis is very difficult with TB. KEY WORDS: Lymphoma, tuberculosis Received: April 30, 2008 Accepted after revision: May 13, 2008 71
Uçar N, Alpar S, Aydın Ö, Kar Kurt Ö, Aksu K, Ağaçkıran Y, Kurt B. GİRİŞ Primer pulmoner lenfomalar (PPL) ın çoğu bronş bağlantılı lenfoid doku (BALT) kaynaklı non-hodgkin lenfomalardır ve bunların da büyük bir kısmı B hücrelidir. Benign klinikopatolojik özellikleri göz önünde bulundurularak Saltzstein tarafından psödolenfoma olarak da adlandırılan düşük gradeli B hücreli lenfomalar, yavaş progresyon gösteren neoplazmlardır (1-3). Genellikle 5. ve 6. dekatta görülür. Otuz yaşın altında nadirdir. Erkeklerde kadınlara göre daha sıktır. Hastaların çoğunluğu sigara içicisi değildir (4,5). Düşük gradeli B hücreli lenfoma tanısı alan kadın olguyu nadir görülmesi ve tüberküloz (TB) ile ayırıcı tanıda güçlük yaşanması nedeniyle klinik, radyolojik ve patolojik özellikleri göz önünde bulundurularak literatür eşliğinde sunuyoruz. OLGU İki ay önce sezaryen ile doğum yapan 35 yaşında kadın hasta, hastanemize gebeliğinin 5. ayında başlayan ateş, öksürük, dispne ve ellerde morarma yakınması ile başvurdu. Öz geçmişinde, herhangi bir özellik bulunmayan hastanın soy geçmişinde, ablasında 15 yıl önce geçirilmiş akciğer TB si, kız kardeşinde ise uterus kanseri öyküsü mevcuttu. Fizik muayenesinde, Raynaud fenomeni pozitifti. Akciğer muayenesinde bilateral bazallerde inspiratuar raller mevcuttu. Laboratuvar incelemelerinde, Hb: 13.2 g/dl, Htc: %38, BK: 8200/mm 3, PLT: 485.000/mm 3, sedimentasyon: 80 mm/saat idi. Biyokimya ve tam idrar tetkikleri, normal sınırlardaydı. Periferik yaymasında, %70 polimorfonükleer lökosit, %16 lenfosit, %6 monosit, %4 eozinofil görüldü. Tümör belirleyicileri; CA-125: 312.2 U/mL (N: 0-35), CA 19-9: 54.07 U/mL (N: 0-39), CA 15-3: 37.94 U/mL (N: 0-25), CEA: 1.71 ng/ml (N: 0-3.4) idi. PA akciğer grafisinde, sol hilusu ve kalbin sol kenarını örten dansite artışı ve bilateral konsolidasyon alanları izlendi (Resim 1). Spiral toraks bilgisayarlı tomografi-yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografisinde, mediastende en büyüğü 2 cm büyümüş lenf nodları mevcuttu. Her iki akciğerde yaygın hava bronkogramları içeren kollaps-konsolidasyon alanları; sağ alt lob lateral segment ve sol alt lob anteromedial segmentte subplevral nodülarite gösteren konsolidasyonlar ile peribronşiyal kalınlaşmalar, retikülonodüler infiltrasyon alanları; solda yoğun plevral efüzyon mevcuttu (Resim 2). Resim 1. Sol hilusu ve kalbin sol kenarını örten dansite artışı ve bilateral konsolidasyon alanları izlenmektedir. Resim 2. Akciğer bilgisayarlı tomografisinde solda plevral sıvı ve bilateral birkaç lobu tutan konsolidasyon alanları görülmektedir. 72
Tüberkülozla Karışan Primer Pulmoner Lenfoma Olgusu Plevra sıvısı biyokimyası, eksüda ile uyumluydu. Plevra sıvısında ADA: 100 U/L olarak bulundu. Plevra sıvısı sitolojisi, çok sayıda lenfoid seriye ait hücreler ve bir kısmında atipi izlenmekte olup, lenforetiküler sisteme ait malignite açısından araştırılması uygundur şeklinde raporlandı. Plevra biyopsisi, Langhans tipi dev hücreler ve nadir epiteloid histiyositlerden oluşan granülom formasyonu dikkati çekmektedir. Bu granülom yapıları bir maligniteye bağlı reaksiyonel gelişebileceği gibi TB gibi infeksiyöz ajanlarla da oluşmuş olabilir. Olgunun klinik olarak ayırıcı tanısının yapılması önerilir. şeklindeydi. Fiberoptik bronkoskopi (FOB) de, sol sistemde mukozal ödem ve hiperemi mevcuttu. FOB mukozal biyopsi ise Bronşiyal duvarda yaygın ve difüz lenfositik infiltrasyon; Lambda ve Kappa çalışmasında monoklonalite mevcut; bu histopatolojik bulgular düşük gradeli lenfoid bir lezyon ile uyumludur olarak raporlandı. Resim 3. Akciğer parankimini silen, difüz tutulum paterni gösteren atipik küçük lenfoid hücrelerin oluşturduğu infiltrasyon izlenmektedir (HE, x200). Üst batın ultrasonografisinde, dalak boyutları artmıştı (13 cm); parankimi normaldi. Bu bulgularla yapılan medikal onkoloji konsültasyonu sonucu; Olguda lenfoma ve benzeri malignite düşünülmedi. Kadın hastalıkları açısından araştırılması önerilir şeklindeydi. Kadın hastalıkları konsültasyonunda, pelvik ultrasonografi ve vajinal smear normal olarak bulundu. CA-125 takibi önerildi. İmmünoloji konsültasyonunda, ANA ve anti-ds- DNA negatifti. Raynaud fenomeni dışında immünolojik bir hastalık saptanmadı. Hastaya mediastinoskopik lenf nodu biyopsisi yapıldı. Patoloji sonucu; Nekrotizan granülomatöz iltihabi proçes. Histopatolojik bulgular ön planda TB ile uyumludur olarak raporlandı. Kesin tanı için hastaya açık akciğer biyopsisi önerildi. Ancak hasta kabul etmedi. Bu durumda tedaviden de teşhise gidilebileceği göz önünde bulundurularak, izoniazid, rifampisin, morfozinamid, etambutol şeklinde standart dozlarda anti-tb tedavi başlandı. Tedavi öncesinde alınan balgam, FOB lavaj ve plevral sıvıda; aside dirençli basil (ARB) teksif ve kültürleri negatifti. Tedavinin 2. ayında ARB kültürlerinin negatif olması, akciğer grafisinin stabil seyretmesi ve tanıda şüphe olması nedeniyle hasta açık akciğer biyopsisi için ikna edildi. Açık akciğer biyopsisi sonucu; Akciğer parankim dokusunu difüz şekilde infiltre eden küçük atipik Resim 4. Akciğer parankimindeki atipik lenfoid hücrelerin B hücre belirleyicisi CD20 ile ekspresyonu görülmektedir. lenfositik hücrelerden oluşan neoplastik tutulum (Resim 3) mevcut olup, CD20 ile pozitif boyanma (Resim 4) görülmektedir. Tanı: B hücreli küçük lenfositik lenfoma (WHO), low-grade non-hodgkin lenfoma- small lenfositik tip (International formulation) şeklinde raporlandı. TARTIŞMA PPL, tanı anında ve takip eden 3 ay içinde akciğer dışı tutulum izlenmeyen ve bir yada iki akciğeri tutan klonal lenfoid proliferasyon olarak tanımlanır. Ekstranodal lenfomaların %3-4 ünü, primer akciğer malignitelerinin de %0.5-1 ini oluşturur (3,4,6). PPL lerin sınıflandırılması Tablo 1 de gösterilmiştir (3). 73
Uçar N, Alpar S, Aydın Ö, Kar Kurt Ö, Aksu K, Ağaçkıran Y, Kurt B. Tablo 1. Primer pulmoner lenfomaların sınıflandırılması. Primer pulmoner non-hodgkin lenfomalar 1. BALT lenfoma a. Düşük gradeli, küçük B hücreli lenfoma b. Yüksek gradeli, büyük B hücreli lenfoma 2. Anjiyosentrik lenfoma (lenfomatoid granülomatöz) Primer pulmoner Hodgkin hastalığı BALT: Bronş bağlantılı lenfoid doku. PPL lerin en sık görülen formu düşük gradeli B hücreli lenfomadır (%58-87). Düşük gradeli formunda 3 tip hücre tanımlanmıştır: Sentrosit benzeri hücre, küçük lenfositik ve monositoid hücre. Bunlar aynı neoplastik hücrenin varyantları olarak kabul edilir (7,8). Bizim olgumuzda tanı, PPL ler içinde en sık görülen form olan düşük gradeli B hücreli lenfoma, küçük lenfositik hücre tipi idi. Bu hastalarda semptomlar hava yolu ya da plevra invazyonuna bağlı olarak ortaya çıkar. Hastaların yaklaşık yarısı asemptomatiktir. En sık görülen semptomlar; öksürük, dispne, hemoptizi ve göğüs ağrısıdır. Ateş, kilo kaybı ve gece terlemesi gibi sistemik semptomlar da görülebilir (1,2). Bizim olgumuzda da öksürük, dispne ve ateş mevcuttu. Ayrıca Raynaud fenomeni pozitifti. Fizik muayenede % 20 den az hastada raller işitilir (1,2). Olgumuzda bilateral bazallerde inspiratuar raller mevcuttu. Akciğer grafisinde, %50-90 hastada 5 cm den küçük lokalize alveoler opasiteler izlenir. Hastaların yarısında hava bronkogramları görülebilir. Bir veya birkaç lobu tutabilen pnömonik konsolidasyon veya metastatik karsinomanın lenfanjitik yayılımına benzer retikülonodüler infiltratlar görülebilir (1,3). %10 dan az hastada bilateral difüz retikülonodüler infiltrasyonlar, atelektazi ve plörezi mevcut olabilir (4). Olgumuzun radyolojik incelemesinde, plörezinin yanı sıra mediastinal lenfadenopati, bilateral hava bronkogramları içeren konsolidasyon alanları ve retikülonodüler infiltrasyon alanları izlenmiştir. Bronkoalveoler lavaj (BAL) kronik alveoler opasitelerin ayırıcı tanısında faydalıdır. Hastaların üçte ikisinde mevcut olan lenfositik alveolit BAL da gösterildiği takdirde değerlidir. BAL, bronş biyopsisi veya perkütan biyopsilerle tanı konulabilse de hastaların büyük çoğunluğu torakoskopik ya da açık akciğer biyopsisi ile tanıya gider (1,2). Olgumuzda bronkoskopide sol sistemde mukozal ödem ve hiperemi dışında patolojik bulguya rastlanmadı. Alınan mukozal biyopsilerin patolojik incelemesinde, bronşiyal duvarda yaygın ve difüz lenfositik infiltrasyon mevcuttu. Yapılan lambda ve kappa çalışmasında monoklonalite olması nedeniyle düşük gradeli lenfoid lezyon ile uyumlu bulundu. Ancak kesin tanı için açık akciğer biyopsisi önerildi. Hastanın açık akciğer biyopsisini kabul etmemesi üzerine mediastinal lenf nodu biyopsisi önerildi. Hasta bu işlemi kabul etti. Mediastinal lenf nodu biyopsisi sonucu, nekrotizan granülomatöz iltihap, öncelikle TB ile uyumlu bulgular şeklinde raporlandı. Pulmoner B hücreli lenfomalarda, tümörde sıklıkla koagülatif nekroz meydana gelir. Hastaların %50 sinde çok çekirdekli dev hücreler ya da bazen sarkoid benzeri granülomlar mevcuttur. Nekroz alanlarında bazı lenfoid antijenlerin bulunduğu ve granülom dokusunun da buna yanıt olarak geliştiği düşünülmektedir. Granülomlar tümörün içinde, bölgesel/uzak lenf bezlerinde ya da kemik iliğinde oluşabilir. Epiteloid hücre kümeleri, B ve T hücreli lenfomalarda görülebilmektedir. Granülomların yaygın olması ya da lenf bezlerindeki nekrozun aşırı olması lenfoma tanısını maskeleyebilir. Bu yüzden ayırıcı tanıda TB mutlaka düşünülmelidir. Ancak tüm bu lezyonlarda ARB ve başka bir mikroorganizma, boyama ya da kültür ile gösterilemez (9). Hastamızın plevra biyopsisinde, Langhans tipi dev hücreler ve epiteloid histiyositlerden oluşan granülom formasyonu görüldü. Bu granülom yapıları bir maligniteye bağlı reaksiyonel gelişebileceği gibi TB nedeniyle de oluşmuş olabilir şeklinde yorumlandı. Mediastinal lenf nodu biyopsisi sonucunun da nekrotizan granülomatöz inflamasyonu göstermesi ve öncelikle TB ile uyumludur şeklinde yorumlanması, plevra sıvısı sitolojisinde ve bronkoskopik mukozal biyopsilerde bir lenforetiküler sisteme ait malignite ön tanısı mevcudiyetine rağmen medikal onkoloji konsültasyonunda lenfoma ve benzeri malignite düşünülmemesi bizi TB tedavisine yöneltti. Balgam ve bronş lavajı ARB leri negatif olmasına rağmen tedaviden de teşhise gidilebileceği göz önünde bulundurularak yayma negatif akciğer TB tanısıyla standart dozlarda izoniazid, rifampisin, morfozinamid, etambutol şeklinde tedavi başlandı. Ancak tedavinin 2. ayında alınan bütün ARB kültürlerinin 74
Tüberkülozla Karışan Primer Pulmoner Lenfoma Olgusu negatif olması tanının tekrar sorgulanmasını gerektirdi. Hasta açık akciğer biyopsisi için ikna edildi. Son yıllarda immünhistokimyasal tekniklerin, sitogenetiğin ve moleküler biyolojinin ilerlemesi ile primer ekstranodal lenfomaların daha iyi anlaşılması mümkün olmuştur. Genellikle kullanılan antikorlar; immünglobulin hafif zincir (kappa ve lambda), CD20, CD79a, CD5, CD3, CD10, CD21, CD23, CD43, bcl-2, cyclin D1, p53 ve bcl-6 dır (10,11). Bizim olgumuzun bronkoskopik biyopsi materyalinde lambda ve kappa çalışması yapılmıştı ve lenforetiküler bir maligniteyi desteklediği şeklinde raporlanmıştı. Açık akciğer biyopsisi materyali ise CD20 ile pozitif boyanmıştı. Böylece düşük gradeli B hücreli lenfoma tanısı konuldu. Sonuç olarak; hasta medikal onkolojiye yönlendirildi. Siklofosfamid, adriamisin, onkovin ve prednizon dan oluşan kombine kemoterapi rejimi başlandığı öğrenildi. Diğer malignitelerde olduğu gibi lenfomalarda da granülomatöz reaksiyon görülebilmektedir. TB ile ayırıcı tanısını yapmak güç olabilmektedir. KAYNAKLAR 1. Pietra GP, Salhany KE. Lymphoproliferative and hematologic diseases involving the lung. In: Fishman AP, ed. Fishman s Pulmonary Diseases and Disorders. 3 rd ed. New York: McGraw Hill,1998;1861-79. 2. Luce JA. Lymphoma, lymphoproliferative diseases and other primary malignant tumors. In: Murray JF, Nadel JA, eds. Textbook of Respiratory Medicine. 3 rd ed. Philadelphia: Saunders Company, 2000;1453-68. 3. Uçar N, Kurt B. Neoplastik difüz akciğer hastalıkları. Erdoğan Y, Samurkaşoğlu B, eds. Difüz Parankimal Akciğer Hastalıkları. Ankara, 2004;453-71. 4. Cadranel J, Wislez M, Antoine M. Primary pulmonary lymphoma. Eur Respir J 2002;20:750-62. 5. Miyahara N, Eda R, Umemori Y. Pulmonary lymphoma of large B-cell type mimicking Wegener s granulomatosis. Int Med 2001;40:786-90. 6. Cordier JF, Chailleux E, Lauque D, et al. Primary pulmonary lymphomas: A clinical study of 70 cases in nonimmunocompromised patients. Chest 1993;103:201-8. 7. Nicholson AG, Wotherspoon AC, Diss TC, et al. Pulmonary B-cell non-hodgkin s lymphomas. The value of immunohistochemistry and gene analysis in diagnosis. Histopathology 1995;26:395-403. 8. Canver CC. Primary B-cell malignant lymphoma of the lung. Ann Thorac Surg 1993;56:964-6. 9. Hall PA, Kingston J, Stansfeld AG. Extensive necrosis in malignant lymphoma with granulomatous reaction mimicking tuberculosis. Histopathology 1988;13:339-46. 10. Kodama K, Yokose T, Takahashi K, et al. Low-grade B-cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue in the lung: A report of a case with pleural dissemination. Lung Cancer 1999;19:175-8. 11. Tillawi IS. Primary pulmonary Hodgkin's lymphoma. A report of 2 cases and review of the literature. Saudi Med J 2007;28:943-8. Yazışma Adresi Nazire UÇAR Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Hastalıkları Kliniği 06280 Keçiören/ANKARA e-mail: nazireucar@hotmail.com 75