Hormona Dirençli Prostat Kanserinde Tedavi Yaklaşı şımı Mustafa ÖZGÜROĞLU Cerrahpaşa a Tıp T p Fakültesi Medikal Onkoloji Bilim Dalı 1
Prostat kanseri androjene bağı ğımlı Testosterone Testes Hypothalamus Pituitary LH Oestrogen Prostate LHRH Prolactin ACTH Adrenal Cortisol Adrenal androgens
Hormonal direnç Androjen ablasyonu sonrası olguların çoğu 12-18 18 ay içinde inde hormonal tedavilere yanıts tsız z hale gelirler 3
Prostat kanserinde hormonal duyarlılık HORMON SENSİTİF Androjene bağı ğımlı dönem- ANDROJENDEN BAĞIMSIZ IMSIZ-HORMON SENSİTİF Sekonder hormonal manipulasyonlara yanıt t alınabilir HORMON REFRAKTER Androjenden bağı ğımsız Ablasyona rağmen tümör t r büyürb AR yoluyla AR ü ünden bağı ğımsız 4
5
HRPK li olgular heterojen PSA (ng/ml) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Rising PSA Metastatic Symptoms No Metastasis Months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 6
HRPKde tedavi seçenekleri enekleri? Seçenekler enekler sınırls rlı!!!! Sekonder hormonal yaklaşı şım KEMOTERAPİ Palyatif Medyan sağkal kalım: 9-12 ay 7
Sekonder hormonal tedavi yaklaşı şımını gerçekten ekten doğru yapıyor yor muyuz? ASLINDA HAYIR!!!!!!!!!!! Yanıtlar kısa k sürelis 2-6 ay Anti-androjen Antiandrojen kesilme yanıtı Steroidler DES Estramustin Ketokonazol 8
Treatment of HRPC Determine serum testosteron - be sure that testosterone was in castrate levels Second line hormonal manipulation Antiandrogen withdrawal+ Second line agents failed CHEMOTHERAPY 9
Prostat kanserinde kemoterapinin gelişimi imi 10
HRPK de kemoterapi 2000 öncesi Etkili kemoterapötik tik ajanların n olmadığı bir dönem Bu dönemde d prostat ca Onkologlar tarafından kemterapiye duyarsız z kanserler arasında sayılırd rdı Standart bir tedavi rejimi tanımlanmam mlanmamıştı 11
12
Semptomlu HRPK de mitom itoksantron/prednizon vs prednizon (n=161) Palyatif yanıtın n devam süresi: s 43 hafta vs 18 hafta Sağkal kalım m farkı yok Mitoxantrone/prednisone Prednisone 29% olgu 12% olgu Palyasyon Palyasyon yok Tannock et al. J Clin Oncol 1996;14:1756 1764
Mitoks ksantron/hidrokortizon vs v hidrokortizon on (n=242) Sağkal kalım m farkı yok Hydrocortisone 12.6 Mitoxantrone/ hydrocortisone 12.3 0 3 6 9 12 15 Overall survival (months) Kantoff et al. J Clin Oncol 1999;17:2506 2513
Taksanların n tedaviye girmesi Internette kimse senin köpek k olduğunu unu anlayamaz 15
Yeni ajanlar Issue 351, October 2004 SWOG 9916 Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. Petrylak, et al TAX 327 Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. Tannock,, et al 16
TAX 327 çalışması Progresif HRPK R A N D O M I Z E n=1006 Docetaxel 75 mg/m 2 q3w Prednison 5 mg bid Docetaxel 30 mg/m 2 haftalık Prednison 5 mg bid Mitoksantron 12 mg/m 2 q3w Prednison 5 mg bid Tedavi süresi = 30 hafta 17
TAX 327: genel sağkal kalım 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Medyan sağkalım Hazard (ay) ratio p-value D q3w: 18.9 0.76 0.009 D haftalık: 17.3 0.91 0.36 Mitoxantrone: 16.4 Docetaxel q3w Docetaxel haftalık Mitoxantrone 0 6 12 18 24 30 ay 18 Tannock et al. N Engl J Med 2004;351:1502 1512
TAX327 PSA Yanıtı P S A r e s p o n s e r a t e ( % ) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 45,0 3 wk TXT 3 weekly Mit 32 3 wk TXT 3 weekly Mit 19
TAX 327: ağrısı olan semptomlu hastalarda sağkal kalım 1.0 0.9 0.8 0.7 Docetaxel q3w Docetaxel weekly Mitoxantrone sağkalım 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Hastalar 152 122 80 36 11 2 151 127 80 41 8 3 155 128 74 31 10 2 0 6 12 18 24 30 ay 20
TAX 327: ağrısı olmayan hastalarda sağkal kalım 1.0 0.9 0.8 Docetaxel q3w Docetaxel weekly Mitoxantrone 0.7 sağkalım 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Hastalar 182 175 138 70 28 5 180 169 121 65 22 3 180 169 121 67 21 3 0 6 12 18 24 30 Ay 21
TAX 327: yaşam am kalitesi analizi 16-puanlı FACT-P skorunda düzelme 25 p=0.009 p=0.005 20 Patients (%) 15 10 5 0 Docetaxel q3w (n=278) Docetaxel weekly (n=270) Mitoxantrone (n=267) FACT-P = Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate 22 1. Tannock et al. N Engl J Med 2004;351:1502 1512
SWOG 9916: Metastatik HRPK R A N D O M I Z E Docetaxel 60 mg/m 2 q3w gün 2 Estramustine 280 mg tid, gün 1 5 Mitoxantrone 12 mg/m 2 q3w, gün 1 Prednisone 5 mg bid n=770 23
SWOG 9916: GENEL SAĞKALIM lsağkalim(%) 100 80 60 40 Docetaxel/estramustine Mitoxantrone/prednisone Hasta 338 336 ölüm 217 235 Medyan (AY) 17.5 15.6 HR: 0.80 (95% CI: 0.67 0.97); p=0.02 20 0 0 12 24 36 48 AY Petrylak et al. N Engl J Med 2004;351:1515 1520 24
SWOG 9916: PSA yanıtı p=0.001 Patients with 50% PSA response (%) 60 50 40 30 20 10 50 27 0 Docetaxel/estramustine (n=309) Mitoxantrone/prednisone (n=303) Petrylak et al. N Engl J Med 2004;351:1515 1520 25
HRPK de 1. basamak tedavide docetaxel vs mitoxantrone 3 yılly llık k sağkal kalım m sonuçlar larının n metaanalizi Metaanaliz Docetaxel (n=1143) Mitoxantrone (n=763) Oudard S et al, Abstract 4634 (++) 26
27
Docetaxeli 1. veya 2. basamakta kullanmak etkinlik açısından a önemli mi? Retrospektif analiz Docetaxel mitoxantrone (n=35, median cycles = 6) Mitoxantrone docetaxel (n=33, median cycles = 5) Michels JE et al, Abstract 4611 (++) 28
ik Docetaxel-Mitoxantrone vs Mitoxantrone-Docetaxel Etkinlik 25 22,0 70 65,0 20 60 M o n t h s 15 10 5 6,0 5,0 15,0 M o n t h s 50 40 30 20 10 31,0 0 PFS OS 0 PSA D then M M then D D then M M then D 29
Önce docetaxeld sonra mitoxantronem optimal uygulama sırass rası Birinci basamakta docetaxel tercih edilmelidir 2. basamakta mitoksantron uygulamasının etkinliği i ve tolerabilitesi oldukça a sınırls rlıdır 30
Multidisciplinary care in prostate cancer Advantages Better treatment at the appropriate time! Better results for any member of the team (specialist image) Disadvantages Learn to work together!!! Patient not the property of a single specialist 31
Docetaxel uygulanmasındaki ndaki diğer sorular Nasıl uygulanmalı? Tek veya kombinasyon Hangi olgulara uygulanmalı? Başlama zamanı ne olmalı 32
Docetaxel nasıl l uygulanmalı? Tek ajan vs kombinasyon? Sağkal kalım m avantajı docetaxel 3 haftada bir monoterapi uygulaması ile elde edilmiştir Öncesinde veya kombine estramustin uygulamasının n ek katkısı yoktur 33
Ne zaman /Hangi olgulara kemoterapi uygulanmalı? TAX 327 Hazard ratio Docetaxel Mitoxantrone Intent to treat yaş< 65 yaş 65 yaş 75 ağrı: yok ağrı: var KPS 80 KPS 70 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 34
ABD de prostat kanserli hastaların kemoterapiye yönlendirilmesiy 6500 6000 5500 5000 4500 4000 3500 3000 2500 aylık tedavi gören hasta sayısında ~50%artış- 2000 1500 1000 ASCO 2004 Tem.03 Eyl.03 Kas.03 Oca.04 Mar.04 May.04 Tem.04 Eyl.04 Kas.04 Oca.05 IntrinsiQ Research Diag Drug LOT Monthly_prostate cancer, Projected Pts/Month
TAX 327: improved survival even in high-risk HRPC patients Hazard ratio in favour of: Phase III study Docetaxel produced a more favourable survival hazard ratio than mitoxantrone even in high-risk subgroups: Elderly Symptomatic Poor performance status Docetaxel 3qw Mitoxantrone ITT Age <65 Age 65 Age 75 Pain no Pain yes KPS 80 KPS 70 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 36
HORMONA REFRAKTER PROSTAT KANSERİ TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER ENEKLER 37
38
39
HEDEFE ÖNELİK K TEDAVİLER 40
41
HORMONA REFRAKTER OLGULARDA BİRİNCİ BASAMAKTAKİ SEÇENEKLER ENEKLER 42
Docetaxel ve hedefe yönelik y ajanların kombinasyonu Apoptotik ajanlar - exisulind - yüksek doz calcitriol Angiogenez inhibitörleri - thalidomide - revimid - bevacizumab, aflıbercept Proteasome inhibitörleri - bortezomib - PS341 Antimetabolitler - capecitabine - pemetrexed COX-2 inhibitörleri Radyofarmasötik ajanlar - samarium Docetaxel + Kemiği hedefleyen ajanlar - ibandronate/zoledronate - atrasentan (endothelin-a inhibitor) EGFR inhibitörleri - erlotinib - gefitinib PDGF inhibitors - imatinib Antisense oligonucleotidler - oblimersen - GTI-2040 43
HRPK de atrasentan 10mg çalışmalarının n metaanalizi Atrasentan 10 mg (n=408) M00-211 N=809 R Placebo (n=401) Atrasentan 2.5 mg (n=95) M96-594 N=288 R Atrasentan 10 mg (n=89) Placebo (n=104) Vogelzang N. et al, Abstract 4563, Poster 19 (++) 44
Atrasentan Meta-anal analiz etkinlik sonuçlar ları -TTPSA; p=0.048 - TTBALP; p<0.001 - TTBP; 0.031 45
ASCENT çalışması yüksek doz calcitriol 250 kemoterapi almamış HRPK R DN-101 (45 g po) + docetaxel (36 mg/m 2 IV) haftalık 3 /4 hafta Plasebo + docetaxel (36 mg/m 2 IV) hafta 3 / 4 hafta Beer TM et al, Abstract 4516 (oral) 46
ASCENT trial ETKİNL NLİK: : PSA YANITI Percentage 70 60 50 40 30 20 p=0.16 58,0 49,0 63 p=0.073 52 10 0 At 6 months Overall DN-101/docetaxel Docetaxel 47
ASCENT çalışması 25 23,5 SAĞKALIM 20 16,4 Months 15 10 5 0 Unadjusted HR= 0.70 (p=0.070) Multivariate HR= 0.67 (p=0.035) Overall survival DN-101/docetaxel Docetaxel 48
1. basamakta devam eden yeni docetaxel çalışmaları VENICE (N:206/1200 pts) TXT + P + aflibercept vs TXT + P PROSTY (N:323/396 pts) TXT 75 q3w vs 50 q2w TRAPEZE (N:270/300 pts) TXT vs TXT + Z vs TXT + strontium vs TXT + Z + strontium PRINCE (N:186/424 pts) TXT devamlı vs aralıkl klı uygulama 49
VEGF Trap (aflibercept( aflibercept): yeni anti-angio angiojenik molekül VEGFR1 DISCOVERY VEGF Trap Solubl VEGFR füzyon proteini VEGF-A,B ve PIGFe bağlanır VEGF e artmışbağlanma IgG VEGFR2 Fc VEGFe bağlanır Geniş aktivite VEGF Trap 50
mhrpk de VEGF-Trap (aflibercept( aflibercept) VENICE çalışması mhrpk 1.basamak stratifikasyon: PS 0, 1 vs.. 2 R A N D O M I Z E 600 pts 600 pts Aflibercept Aflibercept 6 mg/kg mg/kg IV, IV, over over 1hr, 1hr, D1, D1, + docetaxel/ docetaxel/ prednisone prednisone q3w q3w progresyon Placebo Placebo D1, D1, + docetaxel/ docetaxel/ prednisone prednisone q3w q3w ölüm Sonlanım noktası: sağkalım 51
HRPK de Faz II Thalidomide, Bevacizumab ve docetaxel N=60 Tedavi Taxotere 75 mg/m2 + Bevacizumab 15 mg/kg Day 1 q 3 wk + Thalidomide 200 mg + prednisone 10 mg daily + Enoxaparin 1 mg/kg/d sc profilaktik 90% PSA azalması 50% 64% yanıt t oranı (n=33) Medyan progresyonsuz sağkal kalım = 18.2 mo Ning et al. ASCO 2008; abstract 5000 52
CALGB 90401: FAZ III Docetaxel/Prednisone + Bevacizumab HRPK R A N D O M I Z E Docetaxel/Prednisone + Placebo Docetaxel/Prednisone + Bevacizumab S A Ğ K A L I M n = 1020 53
Trapeze çalışması AA docetaxel + prednisolone R A N D O M I Z E BB CC docetaxel + prednisolone + zoledronic zoledronic acid acid docetaxel + + strontium prednisolone --89 89 DD N = 270 /300 Primer sonlanım: güvenlik, TTP docetaxel + prednisolone + + zoledronic acid acid strontium --89 89 54
Faz II Sunitinib + Docetaxel-Predn Prednisone N=38 hasta Oral sunitinib 37.5mg/gün 1 14.g.günler Docetaxel 75 mg/m 2 IV gün 1 Prednisone 5mg BID gün 1 2 55% 50% PSA azalması 33% PR (n=24) Çift yönly nlü inhibisyon George et al. ASCO 2008. Abstract 5131. 55
56
HRPK de docetaxel sonrası başar arısızlıkta 2. seri tedavi yaklaşı şımı 57
HRPK de CUSTIRSEN Stres sonrası oluşan clusterin proteini tedavi direncinden sorumludur Tedavi sonrası oluşacak apoptozu engeller Birçok kanserde tedavi direncinde rolü var Custirsen (OGX-011): 2. jenerasyon antisense oligo-nucleotid molekülüdür clusterin üretimini azaltır Saad et al. ASCO 2008. Abstract 5002. 58
HRPK de faz II custirsen kullanımı N= 45 Docetaxel altında pg veya 6 ay içinde nüks R Docetaxel 75 mg/m2 IV q21 gün Custirsen 640 mg IV haftalık Prednisone 5mg PO BID Mitoxantrone 12 mg/m2 IV q21 gün Custirsen 640 mg IV haftalık Prednisone 5mg PO BID Saad et al. ASCO 2008. Abstract 5002. 59
HRPK de androjene bağı ğımlı yollar tedavide önemli BİR R HEDEF olmayı sürdürmektedirrmektedir Çeşitli çalışmalarda prostat içindeki i indeki önemli miktardaki androjen düzeyi d androjene bağı ğımlı yolları etkileyebilir Bu hastalarda serum androjen çok düşük d k düzeylerdedird 60
Abiraterone (e.g. Attard et al, JCO [Oct 1] 2008) 61
Abiraterone acetate De Bono (#5005. ASCO 2008): 72 evaluable pts with kastrasyona dirençli prostate cancer kemoterapi almamış hastalarda >60% PSA yanıtı taksanla tedavi edilmişlerde lerde >40% PSA yanıtı Diğer çalışma sonuçlar ları da benzerdir UCSF, MD Anderson and Memorial (#5017-5019) 5019) Faz III (2:1) çift kör k r,plasebo kontrollü çalışma (N=1160) abiraterone plus prednisone 62
2. Seri kemoterapi çalışmaları -docetaxele dirençli olgular- SATRAPLATIN- SPARC çalışmsı TROPIC çalışması 63
Satraplatin and Prednisone Against Refractory Cancer (Sternberg et al, ASCO 2007; N=950) BİR SERİ KEMO SNRASI Metastatik HRPK R A N D O M I Z E 2:1 Satraplatin 80mg/m 2 po daily 1-5 q35d + Prednisone 5mg po BID Placebo po daily 1-5 q35d + Prednisone 5mg po BID 64
SAĞKALIM FARKI YOK Progresyunsuz sağkal kalım m daha iyi sağkalım (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Satraplatin + Prednisone Placebo + Prednisone 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Hafta Median (hafta) 11.1 9.7 HR: 0.67 (95% CI: 0.57-0.77) S Log-Rank P = 0.0000003 P 65
SPARC çalışması sonuçlar ları Satraplatin alan grup daha iyi seyirli Progresyona kadar geçen en süres (P<0.001) PSA yanıt t oranı(p<0.001) Ağrı yanıt t oranı (P<0.005) Ölçülebilen hastalık k yanıtı (P=0.001) 66
HRPK de XRP6258 + Prednisolon vs Mitoxantrone + Prednisolon TROPIC çalışması Ref: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00417079 67
Yeni taksanlar (larotaxel & XRP6258): Preklinik veriler docetaxel den den iyi Etki mekanizması : Mikrotubul stabilizasyonunun sağlanmas lanmasında nda docetaxel kadar etkili p-glikoprotein yoluyla direnç gelişmiyor In vitro and in vivo veriler: Çeşitli refrakter solid tümörde t etkin in vivo özellikler: Kan beyin seddini geçmektedir 68
O O XRP6258 NH OH O O H 3 C HO O Docetaxel uygulanmış hastalar O H O CH 3 Stratification factors: Measurable vs non-measurable ECOG 0-10 1 vs. 2 O OCOCH 3 OCOC 6 H 5 Metastatik HRPK de 2. basamakta XRP6258 TROPIC çalışması 360 pts 360 pts Primer sonlanım: sağkal kalım R A N D O M I Z E XRP6258 25 25 mg/m² IV IV q3w q3w Prednisone 10 10 mg/day oral oral progresyon Mitoxantrone 12 mg/m² IV q3w Prednisone 10 mg/day oral ölüm 69
TROPIC: son durum Eylül l 2008 de hasta alımı tamamlandı Randomize edilen hasta sayısı: : 720 Merkez sayısı: : 27 XRP6258 CABASİTAXEL 70
TROPIC çalışmasında ilk 10 ülke ABD ------------ 201 h Fransa - -------- 90 h Danimarka ----- 45 h Türkiye -------- 36 h Italya--------------- 35 h Belçika ---------- 31h Kanada ----------- 31h Çek cumhuriyeti - 22h İsveç- -------- 21h Şili ----------- 21h 71
Hastalarımızı çalışmaya neden katmalıyız z??? NCCN e e göre g en iyi takip ve iyi tedavi edilen hasta grubu çalışmalara dahil edilen hastalar olmaktadır Hastaların n bu nedenle klinik çalışmalara girmesi mutlaka özendirilmeli ve hasta bu konuda cesaretlendirilmelidir!!!!!!! 72
73
KLİNİK K KARAR Üroloji uzmanı Medikal Onkolog HASTA Radyoterapi uzmanı Uro-patolog 74
Prostat kanserinde multidispliner yaklaşı şım şarttır Avantajlar Uygun zamanda daha iyi tedavi! Takım çalışmasında tüm grupların sonuçları daha iyi Dezavantajlar Birlikte çalışmayı öğrenmek!!! Hastanın n tek bir branş grubuna ait olmaması 75
ÖNEMLİ MESAJ 1 Ürolog ve onkologlar ancak birlikte çalışarak AYRI AYRI DEĞİ ĞİL -savaşı kazanabilirler Tedavide AMAÇ Yardımc mcı ek tedavilerle hasta palyasyonunun sağlanmas lanması AĞRI TEDAVİSİ RADYOTERAPİ BİSFOSFONATLAR Sekonder hormonal manipulasyonlar ve kemoterapi ile sağkal kalımı arttırmak rmak 76
ÖNEMLİ MESAJ 2 Docetaxel prednisolon HRPK de halen 1. basamak tedavide kanıtlanm tlanmış en etkin seçenektir enektir Çalışmalar docetaxelle yeni ajanların n kombinasyonu şeklinde yürümektedir y Aflibercept Bevacizumab Calcitriol 77
ÖNEMLİ MESAJ 3 HRPK de 2. basmakta HALEN KANITLANMIŞ YENİ BİR R AJAN YOKTUR CABASİTAXEL SATRAPLATİN ABİRATERON 78
79
TEŞEKK EKKÜRLER 80