Derleme / Review Huzursuz Bacak Sendromu ve Periyodik Ekstremite Hareketi Hastalığı

ISSN 1300-2961 Tüm hakları saklıdır, tamamen ve kısmen tıpkıbasımı yasaktır Derleme / Review Huzursuz Bacak Sendromu ve Periyodik Ekstremite Hareketi Hastalığı Restless Leg s Syndrome and Periodic Limb Movement Disorder Selma Fırat Güven Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Uyku Bozuklukları Merkezi, Ankara Geliş Tarihi: 21 Ocak 2009 Kabul Tarihi: 2 Nisan 2009 Özet Huzursuz Bacak Sendromu (Restless leg s syndrome RLS) ve Periyodik Ekstremite Hareketi Hastalığı (Periodic limb movement disorder PLMD) sıklıkla bir arada görülen iki farklı uyku bozukluğudur. Amerikan Uyku Bozuklukları Akademisi (AASM) 2005 yılı uyku bozuklukları sınıflamasına (ICSD-2) göre, uyku ile ilişkili hareket bozuklukları başlığı altında incelenen bu bozuklukların her ikisinde de, istemsiz ekstremite hareketleri nedeniyle rahatsız uyku yakınması ortaya çıkmaktadır. RLS, tanısı, klinik gözleme dayanan, daha çok istirahat sırasında ortaya çıkan bacaklarda karşı konulamaz, güçlü hareket etme ihtiyacı ile karakterize bir sensorimotor hastalıktır. Tanı için, polisomnografi (PSG) genellikle gerekli olmamaktadır. PLMD ise, uykuya daldıktan sonra, daha çok bacaklarda görülen, tekrarlayan steriotipik hareketlerle karakterize bir hastalıktır. Tanısı, uyku yakınmaları olan bir hastada PSG ile konulmaktadır. RLS tedavisinde birinci seçenek, dopaminerjik ajanlardır. Diğer tedavi seçenekleri ise benzodiazepinler, opiatlar, antiepileptikler, sedatif ve hipnotiklerdir. Benzer tedavi seçenekleri PLMD için de geçerlidir. Anahtar sözcükler: huzursuz bacak sendromu, RLS, periyodik ekstremite hareketi hastalığı, PLMD, tanı, tedavi Abstract Restless leg s syndrome (RLS) and periodic limb movement disorder (PLMD) are two different clinical entities which are frequenly seen together. According to American Academia of Sleep Medicine (AASM) in 2005 in International Classification of Sleep Disorders-2, these two disorders are in the group of sleep related movement disorders. Disturbance of sleep secondary to involuntary limb movements is the essential feature of both conditions. RLS is a sensorimotor disorder characterized by an urge to move the limbs predominantly during resting. The diagnosis is essentially based on clinical history, while polysomnography (PSG) is not neccessarily needed for diagnosis. On the other hand, PLMD is characterized by steriotypical movements on the limbs disturbing sleep, where PSG is needed for the diagnosis. Dopaminergic drugs are the first choice in the treatment of RLS, followed by benzodiazepines, opiates, antiepileptics, sedatives and hypnotics. Treatment of PLMD is similar with RLS. Keywords: restless leg s syndrome, RLS, periodic limb movement disorder, PLMD, diagnosis, treatment İletişim adresi: Selma Fırat Güven Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Uyku Bozuklukları Merkezi, Ankara, Türkiye Tel.:+90 312 355 21 10; Faks:+90 312 355 21 35; selmafiratguven@yahoo.com Huzursuz bacak sendromu (Restless leg s syndrome RLS) ve periyodik ekstremite hareketi hastalığı (Periodic limb movement disorder PLMD), American Academia of Sleep Medicine (AASM) tarafından 2005 yılında yayınlanan uluslararası uyku bozuklukları sınıflaması-2 ye göre (international classification of sleep disorders-2 [ICSD-2]) uykuyla ilişkili hareket bozuklukları (UİHB) ana başlığı altında yer alan iki alt başlıktır. [1] Bu iki hastalığın sık birlikteliği genellikle beraber anılmalarına neden olmaktadır. Huzursuz Bacak Sendromu (Restless Leg s Syndrome, RLS) Ekbom hastalığı, bacakların periyodik akatizisi olarak da isimlendirilen RLS, bacaklarda hareket etmekle geçen huzursuzlukla karakterize bir sendromdur. İlk kez 17. 80 2009 Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi www.solunumhastaliklari.org

yüzyılda Sir Thomas Willis tarafından geceleri, bacaklarda uykuyu bölen huzursuzluk olarak tanımlanmışsa da klinik olarak tam tanımlanması, 1945 yılında Karl Axel Ekbom tarafından yapılmış ve yayınlanmıştır. [2-4] RLS tedavisinin dopaminerjik ilaçlarla yapılması ise ilk kez bir Türk bilim adamı olan Şevket Akpınar tarafından bulunmuştur. [5-8] Klinik RLS, bacaklarda karşı konulamaz, güçlü hareket etme ihtiyacı ile karakterize bir sensorimotor hastalıktır. Bu hareket etme isteği, her zaman olmasa da sıklıkla bacaklarda hissedilen tarifi güç, huzursuzluk verici bir diseztezi ile birliktedir. Buradaki diseztezi; ürperme, karıncalanma ve yanmadan, acıma, ağrıma, zonklamaya kadar değişen şekillerde olabilir. [3,9] Hastalık, genellikle sadece bacakları etkilese de bazen kollar da etkilenebilmektedir. Bazı olgularda, duysal rahatsızlık olmaksızın izole hareket etme ihtiyacı olur. Hareket etme ihtiyacı ve pareztezi, istirahatte (uzanma ya da oturma) ortaya çıkmakta ya da kötüleşmekte ve bacakları hareket ettirme veya yürümeyle, kısmen ya da tamamen düzelmektedir. Düzelme aniden olur. Bacakları hareket ettirme isteği, genellikle akşam ve geceleri artmakta, sabahları azalmaktadır. Bunun vücut ısısının sirkadiyen ritmiyle ilişkili olduğu, gecenin erken saatlerinde vücut ısısında meydana gelen azalma ile semptomların artışı ve sabaha karşı vücut ısısındaki artışla semptomların gerilemesi arasında ilişki olduğu sanılmaktadır. Hareket isteği, hastanın istirahat etmesini, uykuya dalmasını ya da uyandıktan sonra yeniden uyumasını güçleştirmektedir. [3,4,9-11] Bazı RLS li hastaların bacaklarında istemsiz periyodik hareketler oluşmaktadır ki bunlara, periyodik ekstremite hareketleri (periodic limb movements, PLM) adı verilir. PLM ler uykuda (periodic limb movements during sleep, PLMS) ya da uyanıklıkta oluşabilir (periodic limb movements during wakefulness, PLMW). RLS li hastaların %80-90 ında PLMS oluşmaktadır, ancak PLMS varlığı RLS için spesifik değildir. RLS nin duyusal semptomları ve PLMW ler uyanıklıkta ve uyku-uyanıklık arası geçiş döneminde olur ve uykuya dalmayı ya da yeniden uykuya dönmeyi güçleştirir. RLS li hastalardaki PLMS ler, genellikle arousala neden olur. Ağır RLS li olgularda, toplam uyku süresi beş saatten azdır. Hafif ve orta dereceli RLS lilerde uyku rahatsızlığı daha hafif ya da minimaldir ve hastalar genellikle sabah erken saatlerde daha iyi uyku tanımlarlar. Hastaların gündüzleri enerjileri genellikle azdır. Gündüz aşırı uyku hali ve yorgunluğu RLS li erkeklerde kadınlara oranla iki kat daha fazla bildirilmiştir. [3] İnsomnilerde mutlaka RLS sorgulanmalıdır, zira insomniakların %20 sinde nedenin RLS olduğu bilinmektedir. İnsomni, genellikle yattıktan 1-2 saat sonra, uyanmanın ardından olmaktadır. Bunun iki temel sebebi vardır: RLS nin ağırlığına özgü değişken sirkadyen ritim ve uyku ihtiyacının yaptığı baskının RLS semptomlarının ortaya çıkmadan önce hastanın uykuya dalmasına sebep olmasıdır. [5] Depresyon ve anksiyetenin RLS lilerde sık olduğu bildirilmektedir. [3] Epidemiyoloji RLS Batı Avrupa da sık görülmektedir. Kuzey Avrupa ülkelerinde erişkinlerin %5-10 unda RLS semptomları bildirilmiştir. İsveç te, 18-64 yaş çalışan kadınların %11.4 ünde, erkeklerin ise %5.8 inde RLS semptomları olduğu bildirilmiştir. Amerika da yapılan bir anket çalışmasında, katılanların %10 u, ayda beş geceden fazla RLS semptomları tanımlamışlardır. Asya dan yapılan çalışmalarda ise, RLS prevalansının Japonlarda %3, Singapur da ise %0.1 oranında olduğu bildirilmiştir. Türkiye de ise, RLS prevalansı, Sevim ve ark. tarafından yapılan, 3234 olgunun katıldığı çalışmada, %3.9 ile Amerika ve Avrupa ülkelerinden daha düşük olarak bildirilmiştir. [3,7,8,11,12] RLS kadınlarda, erkeklerden 1.5-2 kat daha sık görülmektedir. RLS bir orta yaş hastalığı olarak bilinse de olguların yarıya yakınında RLS semptomlarının 3. dekattan önce ortaya çıktığı bildirilmektedir. Ancak tedavi genellikle 40 yaş sonrası gerekli olmaktadır. RLS nin ailesel özelliği de bilinmektedir. İdiyopatik RLS li hastaların %40-60 ının, en az bir birinci derece akrabasında RLS olduğu bildirilmiştir. Birinci derece akrabalarında RLS olanlarda, RLS riski, genel popülasyondan 3-6 kat fazladır. RLS sporadik olabileceği gibi, bazı ailelerde otozomal dominant geçiş de gösterebilmektedir. RLS semptomları 35 yaştan önce ortaya çıkan olgularda, pozitif aile öyküsü daha yüksekken (%40), ileri yaşlarda ortaya çıkanlarda ise daha düşüktür (%25). [5,13,14] Monozigotik ikizlerde yapılan bir çalışmada RLS nin pozitif aile öyküsü idiyopatik RLS lilerde daha fazla olmasının genetik zemininin sekonder RLS den daha belirgin olduğunu göstermiştir. [15] Sekonder RLS RLS nin çok sayıda medikal ve nörolojik durumla ilişkisi vardır ve bu durum sekonder RLS olarak isimlendirilir. Hemodiyalize giren üremik hastaların %15-40 ında hemodiyalizden bağımsız olarak RLS varlığı bildirilmektedir. Buradaki RLS, üremik polinöropati ve anemi sonucu oluşmakta ve başarılı renal transplantasyon sonrası RLS semptomları düzelmektedir. [16,17] Gebelerin %12-20 sinde RLS görülmekte, çoğunlukla sadece gebelikte görülen RLS semptomları, doğumla birlikte ortadan kalkmaktadır. [18] Demir eksikliği ve anemide RLS prevalansı artmaktadır. RLS lilerde, anemi olmaksızın demir deposunun düşüklüğü (serum ferritin seviyesinin 50 µg/l), düşük serebrospinal sıvı ferritin düzeyi ve bu hastalarda oral demir preparatları ile semptomların belirgin düzeldiği bildirilmiştir. [4,19] RLS ye neden olabilecek diğer bazı hastalıklar, hipotiroidizm, hipertiroidizm, romatoid artrit, folik asit eksikliği, porfiria, lumbosakral radikülopati, fibromiyalji sendromu, magnezyum eksikliği, spinoserebellar ataksi tip-3 ve Charcot-Marie-Tooth hastalığı tip-2 dir. [2,4] RLS ya da PLMS ye neden olan ya da şiddetlendiren pek çok ilaç vardır. Bunlar; dopamin D2 reseptörü bloke edici ajanlar, lityum karbonat, mianserin, kafein, trisiklik antidepresanlar, selektif serotonin reuptake inhibitörleridir. Paradoksik olarak, amitriptilin, trazodon ve selektif serotonin reuptake Restless leg s syndrome and periodic limb movement disorder S. F. Güven 81

inhibitörleri ile PLMS nin hafiflediğini bildiren az sayıda yayın da vardır. Yine tersine, bazı antiepileptiklerin, benzodiazepinlerin, barbitüratların ve diğer sedatiflerin düzelme sağladığı da bildirilmiştir. [4] RLS nin başlangıcı, erken çocukluktan genç erişkinliğe kadar bir dönemde olabilmektedir. Hastalığın doğal seyri, başlangıç yaşı ile ilişkilidir. Geç başlangıçlı RLS, daha hızlı progresyon gösterir, erken başlangıçlılar ise daha yavaş seyirlidir, semptomlar aralıklı olarak ortaya çıkar. [2-4] Patoloji ve patofizyoloji Demir, dopamin ve genetik RLS patogenezindeki primer faktörlerdir. RLS lerde, dopamin sisteminde bozulma olduğu ve demirin kullanımında ve depolanmasında oluşan bir bozukluğun dopamin sistemindeki bozulmanın sebebi olduğu son çalışmalarda bildirilmiştir. Demir depoları ile RLS semptomları arasında ters bir ilişki vardır. RLS li hastaların beyin dokularında, demir depolarının azaldığı bildirilmiştir. İdiyopatik RLS li hastaların serebrospinal sıvılarında ferritin düzeyinin düşük olduğu ve beyin demiri MRI görüntülemesinde RLS ağırlığı ile ilişkili olarak, hastaların substantia nigra larında demirin azaldığı saptanmıştır. Demirin azalması ve demir proteini seviyesindeki değişiklik otopsilerle de doğrulanmıştır. Genom çalışmalarında ise 12q, 14q ve 9p kromozu ile RLS arasında belirgin ilişki olduğu saptanmıştır. [2-4,8,19,20] Polisomnografi ve diğer objektif bulgular RLS li olguların %80-90 ında PSG de, PLMS ler görülür. PLMS ler hastalığın bir bulgusudur ve çoğu olguda arousalla birliktedir, bu da hastalığın morbiditesine yol açan uyku rahatsızlığının sebebidir. RLS deki PLMS kaydı ve skorlaması PLMD deki gibidir. [3] Eşlik eden PLMW ler de PLMS gibi kaydedilir ve skorlanır ancak maksimum bacak hareketi süresinin 10 sn olması şartı aranmaz. PLMW ler hareketsiz durma testi (suggested immobilization test, SIT) ile ya da gece PSG sinin uyanık olunan zamanlarında saptanabilir. Gece PSG sinin başlangıcında görülen PLMW sayısının 15 in üzerinde olması RLS yi destekler. [2,3] Tanı RLS de tanı, anamneze dayalıdır. Tanı için duyusal semptomların varlığı gereklidir. Tanısal kriterler, daha çok semptomlarını tanımlamada güçlük çeken hastalar için geliştirilmiştir. RLS için AASM tanı kriterleri aşağıdaki gibidir. [3] Erişkinlerde tanı (12 yaş üzeri olgularda): a. Bacakları hareket ettirme isteği, genellikle bacaklarda hoşa gitmeyen ve rahatsız edici bir his ile beraberdir. b. Bacaklardaki bu hareket ettirme isteği ve hoşa gitmeyen his, genellikle istirahatte ya da oturma veya uzanma gibi inaktif durumlarda başlar ya da kötüleşir. c. Bacaklardaki bu hareket ettirme isteği ve hoşa gitmeyen his, yürüme ya da gerilme gibi hareketlerle en azından aktivite boyunca ya tamamen ya da kısmen düzelir. d. Bacaklardaki bu hareket ettirme isteği ve hoşa gitmeyen his, ya sadece akşam veya gece ortaya çıkar ya da kötüleşir. e. Bu durum diğer uyku bozuklukları, medikal ya da nörolojik hastalıklar, mental bozukluklar, kullanılan ilaç ya da maddelerle açıklanamıyor olmalıdır. Pediyatrik hastalarda tanı (2-12 yaş): Tek başına A ya da desteklemek amacıyla B ve C kriterlerinin varlığı. a. Çocukta, erişkinler için sayılan 4 esas kriterin bulunması ve bunun yanında çocuğun, bacaklardaki rahatsızlığı kendi kelimeleri ile tanımlayabilmesi gerekir. b. Çocukta, erişkinler için sayılan 4 esas kriterin bulunmasına karşılık çocuk, bacaklardaki rahatsızlığı kendi kelimeleri ile tanımlayamaz c. Çocukta aşağıdaki 3 kriterden en az ikisi vardır: Bir yaş boyunca rahatsız uyku Anne-baba ya da kardeşinde kesin RLS varlığı PSG de PLM indeksinin 5 ya da üzerinde olması RLS tanısında PSG endikasyonları: RLS tanısı anamnez ve kliniğe dayalı olarak konur. Aşağıdaki durumlarda RLS tanısı için PSG endikedir: [21,22] a. RLS tanısı şüpheli ise b. Eşlik eden bir hastalık varsa, bunun uykuya etkisini görmek amacıyla c. Hastanın semptomları, uygulanan RLS tedavisine istenen yanıtı vermiyorsa d. Gündüz aşırı uyku halinin, obstrüktif uyku apne sendromu gibi bir başka nedene bağlı olabileceği düşünülüyorsa PSG endikedir. Ayırıcı tanı RLS pek çok hastalıkla karışabilmektedir. Ayırıcı tanıda, noktürnal bacak krampları, sleep starts (hipnik jerkler), PLMD, üst solunum yolu rezistansı sendromu, polinöropati, daralmış spinal kanal, alt ekstremitenin vasküler hastalıkları, alt ekstremitede artritler, istemli ayak hareketleri (foot tapping), pozisyonel rahatsızlık, hipotansif akatizi, nöroleptiklere bağlı akatizi, ağrılı bacaklar, hareketli ayak parmakları, göz önünde bulundurulması gerekli durumlardır. [2,3,22-26] Tedavi RLS tedavisi 3 başlık altında incelenebilir. Nedene yönelik tedavi: Sırt ağrısı, fibromiyalji, artrit, duysal polinöropati, vasküler yetmezlik gibi bilinen bir RLS sebebi varsa, bunun tedavisi ilk amaç olmalıdır. Bu tedavi yeterli olmuyorsa o zaman semptomatik tedavi eklenebilir. Örneğin; son evre böbrek yetmezlikli RLS lilerde renal transplantasyonun hemodiyalizden daha etkili olduğu gösterilmiştir. Demir eksikliğinde demir replasmanı ile iyi yanıt elde edilmektedir. 82 Huzursuz bacak sendromu ve periyodik ekstremite hareketi hastalığı S. F. Güven

Nonfarmakolojik tedavi: RLS de nonfarmakolojik tedavilerin etkinliğine dair yapılmış bilimsel çalışma yoktur. Ancak uyku hijyeninin sağlanmasının RLS lilerde sık görülen psikofizyolojik insomninin önlenmesinde önemli olduğu konusunda hasta bilgilendirilmelidir. Alkol, semptomları artırdığından hastaların akşamları alkol almaması gereklidir. Etkilenen vücut bölgelerine masaj yapılması, sıcak banyo, sıcak ya da soğuk uygulamalar RLS semptomlarını azaltmada yardımcı olabilmektedir. Ilımlı egzersiz, RLS semptomlarını azaltmada etkili olabilmekte ancak akşamları yapılan yoğun egzersiz, hem RLS semptomlarını artırmakta hem de uykuyu bozabilmektedir. RLS semptomlarına göre uyku paternini değiştiren ve bundan başarılı sonuç elde ettiğini belirten hastalar vardır. Bunlar, gece geç yatıp, RLS semptomları başladığında saatlerce aktif olarak kalmakla çözüm bulduklarını bildirmektedirler. Ayrıca bazı ağır olgular, çalışma saatlerini değiştirerek çözüm aramaktadırlar. [2,4,23] Farmakolojik tedavi: RLS tedavisinde ilk seçenek dopaminerjik ajanlardır. Bu ilaçların opiatlara veya benzodiazepinlere belirgin üstünlüğü vardır. [5,6,20,26-35] RLS de önerilen tedavi şeması Tablo da görülmektedir. Periyodik Ekstremite Hareketi Hastalığı (Periodic Limb Movement Disorder, PLMD) Uyku miyoklonusu, noktürnal miyoklonus sendromu, periyodik bacak hareketleri, uykuda periyodik bacak hareketleri, uykuda periyodik hareketler, bacak jerkleri hastalığın diğer isimleridir. [36] Klinik RLS li hastaların çoğunda, uykuya daldıktan sonra tekrarlayan, steriotipik hareket mevcuttur. PLM olarak isimlendirilen bu hareketi olan hastalığa PLM hastalığı denmektedir. PLM ler, daha çok alt ekstremitede oluşur. Başparmakta ekstansiyon, ayak bileğinde dorsifleksiyon ve bazen de diz ve kalçada fleksiyon olmaktadır. Benzer hareketler üst ekstremitede de olabilir. Bu hareketler otonomik arousal, kortikal arousal ya da uyanıklıkla sonuçlanabilir. Arousal PLM öncesi, sonrası ya da PLM sırasında oluşabilir. Arousallar nedeniyle rahatsız uyku oluşmakta, ancak bazı hafif olgularda uyku rahatsızlığı hiç olmamaktadır. Hareketler geceden geceye değişen şiddette olmaktadır, gecenin ilk yarısında daha sıktır. Hastalar, genellikle kendi PLM lerinin farkında değildirler, Tablo RLS tedavi şeması [2] Basamaklar İlaç Doz Yan Etkiler Öneri 1. Basamak Dopamin agonistleri Pramipeksol Ropinirol Pergolid 0,125-1 mg* 0,25-4 mg* 0,1-0,5 mg* Bulantı ve ortostatik hipotansiyon İnsomni Yorgunluk ve uyku hali Halüsinasyon Tolerans Alevlenme Doz yavaş artırılmalı veya varsa domperidon eklenir (10-30 mg) Düşük doz benzodiazepin eklenir Doz azaltılır ya da dopamin agonisti kesilip levodopaya geçilir Dopamin agonisti kesilir İlaca 2 hafta ara verilir sonra düşük dozla başlanır Gündüz ilave düşük doz ilaç kullanılır ya da dopamin agonisti kesilir (ağır ve kalıcı ise) 2. Basamak Dopamin prekürsörleri Levodopa ile benzerazid ya da karbidopa 100/25 mg 200/50 mg kısa ya da yavaş salınan Dopamin agonistleri ile aynı Sabah reboundu ya da akşamın erken saatlerinde RLS alevlenmesi Dopamin agonistleri ile aynı Gün içinde düşük doz levadopa eklenir ya da doz azaltılır yada levodopa dopamin agonisti ya da benzodiazepinle kombine edilir ya da ağır ve kalıcı ise ilaç kesilir. 3. Basamak Benzodiazepinler Klonazepam Temazepam Nitrazepam 0.5-2 mg* 15-30 mg* 5-10 mg* Gündüz somnolansı Tolerans Doz azaltılır 2 hafta ilaca ara verilir, ardından daha düşük doza geçilir 4. Basamak Opiatlar Oksikodon Kodein 5-20 mg 15-120 mg* Konstipasyon Bağımlılık Semptomatik tedavi İlaca ara verilir veya ilaç kesilir 5. Basamak Antiepileptikler Karbamazepin Gabapentin 200-400 mg* 100-1800 mg* Nefrotoksisite Gündüz yorgunluğu ve somnolansı Kan düzeyi düzenli takip edilerek doz ayarlanır Doz azaltılır *Yatarken; Yatarken ve gece içerisinde bir kez tekrarlanır Restless leg s syndrome and periodic limb movement disorder S. F. Güven 83

PLM ler, daha çok, yatak eşleri ya da ebeveynler tarafından tanımlanır. Bazı PLM ler uyanıklıkta da oluşabilir ki, bunlara PLMW (PLM during wakefulness) denir. PLMW ler de uykuya dalmayı ve uykuyu sürdürmeyi güçleştirmekte, sonuçta, dinlendirmeyen uyku ve gündüz aşırı uyku hali (GAUH) ortaya çıkmaktadır. [2,4,36-40] Depresyon, hafıza zayıflığı, dikkat eksikliği, yorgunluk PLMD lilerde sıktır. Hareketler hastanın yatak eşinin uykusunu bozmaktadır. Dopaminerjik ajanlara iyi yanıt alınması tanıyı destekler. Bu daha çok PLMS ve klinik arası ilişkinin tam net olmadığı olgularda önemlidir. Son zamanlarda, RLS ve PLMD ile dikkat eksikliği-hiperaktivite hastalığı (DEHAH) arasında olası ilişkiye dikkat çekilmektedir. [2,36] DEHAH olan çocuklarda yapılan çalışmalarda, %26 ve %64 oranında PLM indeksinin 5 in üzerinde olduğu saptanmıştır. PLMS li çocukların ise %44 kadarında DEHAH olduğu gösterilmiştir. Bu veriler RLS/PLMD ve DEHAH arasında bir genetik bağlantıyı düşündürmektedir. Ayrıca dopaminerjik tedavi ile sadece RLS/PLMS nin değil aynı zamanda DEHAH nın da düzelmesi bu hastalıklar arasındaki bağlantıyı desteklemektedir. [2,41] Epidemiyoloji PLMS prevalansının yaşla arttığı gösterilmiştir. PLMS ler, yaşlılarda daha sık görülmektedir. Sağlıklı bireylerde 30-50 yaş arası %5, 50 yaş civarı %29 ve 65 yaş üstünde ise %44 oranında görülmektedir. PLMD sıklığı konusunda yeterli bilgi yoktur, çünkü PLMS ler pek çok uyku bozukluğunda görülebilmektedir. Yaşlı hastalarda, PLMD prevalansının %4-11 olduğu tahmin edilmektedir. [2,36-38] Yapılan çok merkezli bir çalışmada uykuya dalma ve uykuyu sürdürme güçlüğü olanların %17 sinde ve GAUH olan hipersomni hastalarının %11 inde PLMS lerin primer patolojik bulgu olduğu saptanmıştır. İnsomniakların %1-15 inde PLMD olduğu bildirilmiştir. [39] Bir hastada, PLMS nedeninin USB olmadığının kanıtlanması ve USB ile beraber PLMD olduğu düşünülen hastalarda ise kesin tanı için etkin CPAP tedavisine rağmen PLMS lerin devam ettiğinin gösterilmesi gereklidir. PLMD kadın ve erkeklerde eşit oranda görülmektedir. Ailesel patern bildirilmemiştir. [36] Bundan başka, PLMS leri predispoze ve presipite edici bazı faktörler vardır. PLMS ler USB, RLS ve narkolepsi ile birlikte sık görülür. Saatte beş ve daha fazla PLM, RLS lilerde %80-90, USB li hastalarda yaklaşık %70 ve narkolepsililerde ise %45-65 oranında görülmektedir. RLS li hastalarda, RLS semptomları yanında PLMS lerin varlığı RLS tanısını destekler. USB nin varlığı durumunda PLMS ler genellikle non REM de ve arousalsız olur ancak nadiren REM de de olabilir. [5,34,36] Radikülopati, multiple sistem atrofisi, spinal korda dıştan bası, spinal kord yaralanması, parasomni, uykuyla ilişkili yeme bozuklukları, son evre böbrek hastalığı, gebelik, posttravmatik stres bozukluğu, Asperger sendromu, Williams sendromu, multiple skleroz, hipertansiyon gibi hastalıklarda da PLMS ler görülmektedir. [20,36] Selektif serotonin reuptake inhibitörü antidepresanlar, trisiklik antidepresanlar, lityum, dopamin reseptör antagonistleri gibi bazı ilaçların PLMS leri artırdığı bilinmektedir. Düşük serum ferritin düzeyi ile saptanan beyin demiri düşüklüğü, dopamin fonksiyonundaki rolü sebebi ile PLMS leri kötüleştirir. Alkol, ağrı ve depresyonun PLMS leri artırdığına dair az sayıda delil vardır. PLMD varlığını PSG ile kanıtlayabilmek için PLMS yi kötüleştirdiği bilinen ilacın yeterli süre öncesinde kesilmesi gereklidir. PLMS ilaçla oluşuyorsa ilaca bağlı uykuyla ilişkili hareket bozukluğu tanısı konmalıdır. [36] PLMS ler her yaşta başlayabilmektedir, tipik başlangıç yaşı bilinmemektedir. Ancak prevalansı sağlıklı bireylerde yaşla birlikte artmaktadır. Yaşı 50 nin altında olan sağlıklı erişkinlerde %5 oranında PLMS görülürken, 65 yaş üzerinde bu oran %30 un üzerindedir. Asemptomatik yaşlılarda sıktır. Doğal seyri de bilinmemektedir. [20,36,42] Patoloji ve patofizyoloji Kesin kanıtlanmış olmasa da dopaminerjik bozukluğun RLS de olduğu gibi PLMS gelişiminde de rolü oynadığı düşünülmektedir. [36,42] Polisomnografi ve diğer objektif bulgular PSG de PLMS ler hemen evre 1 ile başlayabilir ancak evre 2 de daha sık görülür. Derin uykuda sıklığı azalır. REM uykusunda ise PLM genellikle görülmez. PLMS ler birkaç dakikadan saate kadar değişen epizotlar halinde görülür. Hareketlerin saptanması için her iki alt ekstremitenin izlenmesi gereklidir, klinik şüphe varsa üst ekstremite de monitörize edilmelidir. Anterior tibial kas EMG sinde 0.5-5 sn (ortalama 1.5-2.5 sn) süren, tekrarlayan kontraksiyonlar gözlenir. EMG aktivitesi daha çok 50-150 Hz liktir. Hareketler arası interval genellikle 20-40 sn dir. Beş sn den kısa 90 sn den uzun intervallerle olan hareketler total sayıya ve indekse alınmamalıdır. Skorlamaya girmesi için en az dört ya da daha fazla ardışık hareketin olması gereklidir. İzole hareketler sayıya dahil edilmez. PLMS, bacak atmasıyla başlayıp kısa bir süre sonra kasılma halini alabilir. Hareket bir ya da iki ekstremitede olabilir ancak simetrik ya da eşzamanlı olması şart değildir. İki bacakta eşzamanlı hareket tek bir hareket olarak skorlanır. PLM lerin pozisyon değişikliği, bacak krampları gibi uykudaki diğer hareketlerden ayrımı gereklidir. Bunun için EMG de steriotipik PLMS lerin saptanması ve video kayıtlarında PLM lerin görülmesi yardımcıdır. [2,4,36,37,42] Şekil de PSG kaydı sırasında saptanan PLM ler görülmektedir. PLMS ler miktar ve sıklık olarak geceler arası farklılık gösterebildiği için tek bir gece yapılan PSG kaydı tanıyı ekarte ettirmez, en az iki gecelik PSG önerilir. [2,43] PLM ler EEG arousalı (kortikal) ya da uyanıklıkla birlikte olabilir. Kalp hızı, kan basıncı, PTT (pulse transit time= nabız geçiş zamanı) değişikliği ile saptanan otonomik arousallar, kortikal arousallardan daha sık görülmektedir. Arousalların saptanması bazen PLM lerin saptanmasından daha zordur. 84 Huzursuz bacak sendromu ve periyodik ekstremite hareketi hastalığı S. F. Güven

Şekil RLS ile beraber, PLMS leri olan bir hastanın PSG kaydı örneği. Normal solunumu olan olgunun, her iki bacakta ortaya çıkan periyodik bacak hareketleri, EEG de ise okla işaretli kısımda, arousal görülmekte. C3-A2:sol santral elektroensefalogram, C4-A1:sağ santral elektroensefalogram, LOG:sol elektrookülogram, ROC:sağ elektrookülogram, EMG:çene elektromiyogramı, ECG:elektrokardiyogram, SpO2:oksijen satürasyonu, airflow:oronazal hava akımı, thor: göğüs hareketleri, abdo:abdomen hareketleri, mic: horlama sesi, LEG/L:sol anterior tibial kas elektromiyogramı, LEG/R:sağ anterior tibial kas elektromiyogramı. Tüm gece görülen PLM ler, PLM indeksi (PLMİ) ile tanımlanır. PLMİ, PSG de uyku saati başına görülen PLM sayısıdır. PLMS arousal indeksi (PLMSAİ), uyku saati başına görülen PLMS ile birlikte olan kortikal arousalların sayısıdır. Tanı RLS nin aksine PLMD tanısı için PSG şarttır. [20,36,42] AASM ye göre PLMD tanı kriterleri aşağıdaki gibidir: [36] a. PSG de tekrarlayan, steriotipik ekstremite hareketleri izlenir Hareket 0.5-5 sn sürmelidir. Hareketin amplitüdü, kalibrasyon sırasında parmak dorsifleksiyonunun en az %25 i ya da daha fazlası olmalıdır. Ardı ardına dört ya da daha fazla hareket olmalıdır. Hareketler arası interval (bir hareketin başlamasından diğerinin başlamasına kadar geçen süre) 5 sn den uzun ve 90 sn den kısa olmalıdır (tipik olarak 20-40 sn). b. PLMS indeksi çocuklarda 5 in üzerinde erişkinlerde 15 in üzerinde olmalıdır. PLMS indeksi eski çalışmalarda 5 in üzerinde ise patolojik kabul edilirdi. Ancak bunlarda RERA ların ve diğer PLMS sebeplerinin de dahil edildiği saptanmıştır. Yeni bilgiler semptomatik ve asemptomatik olgular arasında, PLMİ nin klinik öneminin saptanmasında belli bir eşik değerinin önemini göstermektedir. c. Klinik olarak uyku rahatsızlığının ya da gündüz yorgunluğunun eşlik etmesi PLMS ler klinik olarak uyku rahatsızlığı ile beraber değilse, PLMS bir PSG bulgusu olarak kaydedilir ancak PLMD tanısı konulmamalıdır. d. PLMS ler diğer uyku bozuklukları, medikal ya da nörolojik hastalıklar, mental bozukluklar, ilaç ya da madde kullanımı gibi bir nedenle açıklanamıyor olmalı (Ör: PLMS apnenin ardından siklik olarak oluşuyorsa gerçek PLMS ya da PLMD olarak alınmamalıdır). Ayırıcı tanı PLMD nin ayırıcı tanısında sleep starts (uyku jerkleri), normal fazik REM aktivitesi, fragmanter miyoklonus, noktürnal epileptik nöbetler, miyoklonus göz önünde bulundurulmalıdır. [2,23,36] Tedavi RLS tedavisinde kullanılan ajanlar PLMD tedavisinde de kullanılmaktadır. [2,7,8,36,42,43] Kaynaklar 1. American Academy of Sleep Medicine. Sleep related movement disorders. In: Sateia MJ, ed. The international classification of sleep disorders: diagnostic and coding manual. 2nd ed. Westchester IL: American Academy of Sleep Medicine, 2005;177. 2. Montplaisir J, Allen RP, Walters AS, Ferini-Strambi L. Restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, eds. Principles and Practice of Sleep Medicine. 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2005;839 52. 3. ICSD 2 American Academy of Sleep Medicine. Restless legs syndorme. In: Sateia MJ, ed. The international classification of sleep disorders: diagnostic and coding manual. 2nd ed. Westchester IL: American Academy of Sleep Medicine, 2005;178 81. 4. Tabbal SD. Restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. In: Lee-Chiong TL, Sateia MJ, Carskadon MA, eds. Sleep Medicine. Philadelphia: Hanley & Belfus Inc, 2002;225 36. 5. Mathis J. Update on restless legs. Swiss Med Wkly 2005;135:687-696. 6. Apkinar S. Restless legs syndrome treatment with dopaminergic drugs. Clin Neuropharmacol 1987;10:69 79. 7. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Practice parameters for the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep 2004;27:557 9. Restless leg s syndrome and periodic limb movement disorder S. F. Güven 85

8. Hening WA, Allen RP, Earley CJ, et al. An update on the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. A Review by the Restless Legs Syndrome Task Force of the Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep 2004;27:560 83. 9. Aksu M. Huzursuz bacak sendromu. Türkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007, 3:44 7. 10. Trenkwalder C. Circadian rhythm of patients with the idiopathic restless legs syndrome. Sleep Res 1995;24:360. 11. Phillips B, Young T, Finn L, et al. Epidemiology of restless legs symptomes in adults. Arch Int Med 2000;160:2137 41. 12. Sevim S, Doğu O, Çamdeviren H et al. Unexpectedly low prevalence and unusual characteristics of RLS in Mersin, Turkey. Neurology 2003;61:1562 9. 13. Young JE, Vilariño-Güell C, Lin SC, Wszolek ZK, Farrer MJ. Clinical and genetic description of a family with a high prevalence of autosomal dominant restless legs syndrome. Mayo Clin Proc 2009;84:134 8. 14. Bassetti C, Mauerhofer D, Gugger M, Mathis J, Hess CW. Restless legs syndrome: A prospective clinical study of 55 patients. Eur Neurol 2001;45:67 74. 15. Ondo WG, Vuong KD, Wang Q. Restless legs syndrome in monozygotic twins: clinical correlates. Neurology 2000;55:1404 6. 16. Wetter TC, Stiasny K, Kohnen R, Oertel WH, Trenkwalder C. Polysomnographic sleep measures in patients with uremic and idiopathic restless legs syndrome. Mov Disord 1998;13:820 4. 17. Yasuda T, Nishimura A, Katsuki Y, Tsuji Y. Restless legs syndrome treated successfully by kidney transplantation-a case report. Clin Transplant 1986.138. 18. Goodman JD, Brodie C, Ayida GA. Restless legs syndrome in pregnancy. BMJ 1988;297:1101 2. 19. Earley CJ, Connor JR, Beard JL, et al. Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restless legs syndrome. Neurology 2000;54:1698 700. 20. Stiasny K, Oertel HM, Trenkwalder C. Clinical symptomatology and treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep Med Rev 2002;4: 253 65. 21. Polysomnography Task Force. American Sleep Disorders Association Standarts of Practice Committe. Practice parameters for the indications for polysomnography and related procedures. Sleep 1997;20:406 22. 22. The International Restless Legs Syndrome Study Group: Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Med 2003;4:121 32. 23. Walters AS. Clinical Identification of the Simple Sleep-Related Movement Disorders. Chest 2007;131:1260 6. 24. Butler JV, Mulkerrin EC, O Keeffe ST. Nocturnal leg cramps in older people. Postgrad Med J 2002;78:596 8. 25. Eisensehr I, Ehrenberg BL, Noachtar S. Different sleep charecteristics in restless legs syndrome and periodic limb movement disroder. Sleep Medicine 2003;4:147 52. 26. Köktürk O, Fırat Güven S. Üst solunum yolu rezistansı sendromu. Tüberküloz ve Toraks 2003;51:216 26. 27. Benes H, Kurella B, Kummer J, et al. Rapid onset of action of levodopa in restless legs syndrome: a double blind, randomized, multicenter, crossover trial. Sleep 1999;22:1073 81. 28. Early CJ, Allen RP. Pergolide and carbidopa / levodopa treatment of restless legs syndrome and periodic limb movements in sleep in a consecutive series patients. Sleep 1996;19:802 20. 29. Ferrini-Strambi L. Restless legs syndrome augmentation and pramipexole treatment. Sleep Med 2002;3:S23 5. 30. Staisny-Kolster K, Benes H, Peglau I. Effective cabergoline treatment in idiopathic restless legs syndrome. Neurology 2004;63:2272 9. 31. Wetter TC, Stiasny K, Winkelmann J et al. A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legs syndrome. Neurology 1999;52:944 50. 32. Ondo W. Ropinirole for restless legs syndrome. Mov Disord 1999;14:138 40. 33. Grewal M, Hawa R, Shapiro C. Treatment of periodic limb movements in sleep with selegiline HCL. Mov Disord 2002;17:398 401. 34. Glasauer FE. Restless Legs Syndrome. Spinal Cord 2001;39:125 33. 35. Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P, et al. Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice. Mov Disord 2008;23:2267 302. 36. American Academy of Sleep Medicine. Periodik limb movement disorder. In: Sateia MJ, ed. The international classification of sleep disorders: diagnostic and coding manual. 2nd ed. Westchester IL: American Academy of Sleep Medicine 2005;182 6. 37. Hornyak M, Feige B, Riemann D, Voderholzer U. Periodic leg movements in sleep and periodic limb movement disorder: prevalence, clinical significance and treatment. Sleep Med Rev 2006;10:169 77. 38. Hornyak M, Trenkwalder C. Restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in eldery. J Psychosom Res 2004;56:543 8. 39. Coleman RM, Pollak CP, Weitzman ED. Periodic movements in sleep (nocturnal myoclonus): relation to sleep disorders. Ann Neurol 1980;8:416 21. 40. Karadeniz Kaynak D. Uykuda periyodik hareket bozukluğu. Türkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007;3:48 54. 41. Crabtree VM, Ivanenko A, O Brien LM et al. Periodic limb movement disorder of sleep in children. J Sleep Res 2003;12:73 81. 42. Vetrugno R, D'Angelo R, Montagna P. Periodic limb movements in sleep and periodic limb movement disorder. Neurol Sci 2007;28:S9 S14. 43. Lesage S, Hening WA. The restless legs syndrome and periodic limb movement disorder: a review of management. Semin Neurol 2004;24:249 59. 86 Huzursuz bacak sendromu ve periyodik ekstremite hareketi hastalığı S. F. Güven