Wegener Granülomatözisi: Sekiz Olgunun Değerlendirilmesi

Wegener Granülomatözisi: Sekiz Olgunun Değerlendirilmesi Pınar ERGÜN*, Çiğdem BİBER*, Yurdanur ERDOĞAN*, Ülkü Y. TURAY*, A. İhsan KEYF*, M. Engin ŞAHİN*, Ayşe AYAZ* * Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA ÖZET Hastanemizde yatarak tetkik ve tedavi edilen, wegener granülomatözisi tanısı konan 6 erkek, 2 kadın toplam 8 olgu değerlendirildi. Hastaların 8 inde akciğer tutulumu, 4 ünde üst solunum yolu tutulumu, 5 inde böbrek tutulumu, 2 sinde göz tutulumu, 2 sinde eklem, 2 sinde de deri tutulumu mevcuttu. Antinötrofil sitoplazmik antikor 7 olguda bakıldı ve 6 olguda pozitif bulundu. Olguların semptomlarının süresi, fizik muayene bulguları, göğüs radyografileri, toraks tomografileri, laboratuvar parametreleri ve tedavi planları dikkatli olarak değerlendirildi. Sekiz olgunun analiz sonuçları tartışıldı. Anahtar Kelimeler: Wegener granülomatözisi, granüloma, akciğer. SUMMARY The Evaluation of Eight Cases with Wegener Granulomatosis Eight cases; i.e 6 man, 2 woman with the diagnosis of Wegener Granulomatosis who were examined and treated in our hospital were evaluated in this report. Among those eight patients, lung involvement was seen in all of them, upper respiratory tract involvement in four of them, kidney involvement in five of them, eye involvement in two of them, joint involvement in two of them and skin involvement in again two of them. Antineutrophilic cytoplasmic antibody was searched in seven cases and found positive in six of them. The duration of the symptoms, the findings of physical examination, the chest x rays, the computed chest tomography, laboratory parameters and treatment protocols of cases were carefully evaluated. The analysis results of eight cases were discussed in this report. Key Words: Wegener granulomatosis, granuloma, lung. Wegener granülömatözisi (WG) alt ve üst solunum yolarının tutulumu ile karakterize, çeşitli organ ve dokularda nekrotizan vaskülit ve glomerülonefritin eşlik ettiği etyolojisi bilinmeyen bir hastalıktır (1-7). Patolojik olarak üst solunum yolları ve akciğerlerde nekrotizan granülomatöz bir inflamasyon, multipl organlardaki küçük arter ve venüllerin sistemik vasküliti ve glomerülonefritten oluşan wegener triyadı, hastalığın jeneralize formunun göstergesidir (1,6). Böbrek tutulumunun olmadığı ve sistemik vaskülite ait herhangi bir kanıtın bulunmadığı yavaş ilerleyen form, sınırlı WG olarak adlandırılır (1,6). Tanı büyük ölçüde klinik ve histopatolojik bulgularla konmakla birlikte antinötrofil sitoplazmik antikor (c-anca) hastalığın doğru ve erken teşhisinde oldukça güvenilir bir serolojik yöntemdir (5,8-10). 477 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(4): 477-482

Wegener Granülomatözisi: Sekiz Olgunun Değerlendirilmesi Hastalıkta başlangıç olarak üst solunum yolu tutulumu %75, akciğer tutulumu %50 ve oküler tutulum %15 olarak bildirilmiştir (11). Yine başka serilerde cilt tutulumu %14, göz tutulumu %29 oranında bildirilmekle birlikte eklem tutulumuna ait güvenilir istatistikler yoktur (12,13). Biz hastanemizde yatarak tetkik ve tedavi edilen WG tanısı alan 8 olguyu sunuyoruz. MATERYAL ve METOD Hastanemizde yatarak tetkik edilen yaşları 18-58 arasında değişen ortalama 42.3 ± 13.3 olan 6 sı erkek, 2 si kadın 8 olgu değerlendirmeye alındı. Hastaların semptomlarının süresi 1-12 ay arasında değişiyordu ve ortalama 3.38 ± 1.54 aralığındaydı. Hastaların WG tanıları Amerikan Romatoloji Topluluğu nun kriterlerine göre yapıldı (14). Olguların yaş, cins, patoloji içeren laboratuvar değerleri, radyografik özellikleri ve bronkoskopik bulguları Tablo 1 de verilmiştir. Aynı şekilde hastaların semptom süreleri, organ tutulumları, tanı yöntemleri ve tedavi protokolleri Tablo 2 de yer almaktadır. WG de semptomların sıklığı ve çeşitliliği tutulan organların sayısına ve tutulumun şiddetine göre değişiklik gösterir. Olgularımızın hastalığa ait semptomları toplu olarak Tablo 3 te özetlenmiştir. Olguların böbrek tutulumları idrar ve kan bulgularında izlenen patolojiler nedeniyle yapılan nefroloji ve üroloji konsültasyonları sonucu belirlenmiş ve böbrek ultrasonografileriyle desteklenmiştir. Ancak ilgili kliniklerce hiçbir hastaya böbrek biyopsisi önerilmemiş ve uygulanmamıştır. Benzer şekilde üst solunum yolu ve diğer organ tutulumları için ilgili birimler ile yapılan konsültasyonlar ve biyopsiler ile tanıya varılmıştır. BULGULAR Tablolarda da izlendiği üzere 2 no lu olgumuzda sadece akciğer tutulumu mevcuttu. Diğer organ ve doku tutulumuna ait hiçbir bulgu gözlenmedi. Bu hastamızın tanısı torakotomi + açık akciğer biyopsisi ile konuldu. Olgularımız arasında c- ANCA testi yaptırılamayan tek hastaydı. Yine 1 no lu olgumuzda sadece akciğer tutulumuyla birlikte göz tutulumu da izlendi. Göz tutulumu, yapılan konsültasyonlarla desteklendi ve olgumuzda WG için tipik olan kırmızı göz sendromu mevcuttu. Hastalarımızdan birinde enteresan olarak trakeadan itibaren bilateral bütün bronş sistemi yaygın nodüler, kanamalı, beyaz-sarı lezyonlarla kaplıydı ve arada normal mukoza izlenemiyordu. Lezyonlardan alınan biyopsiler WG tanısını destekledi. Tedavi başlanan eksitus oldu (3 ve 5 no lu hastalar). Kalan 6 olgunun kortikosteroid, siklofosfamid ve trimetoprim-sulfametoksazol ile takip ve tedavileri hala devam etmektedir. İlaçlara ait herhangi bir yan etki ve tedaviye ait olumsuz bir durum gözlenmemiştir. TARTIŞMA WG ilk kez 1931 yılında Kilinger tarafından pulmoner anjitis ve granülomatözis ile birlikte etyolojisi bilinmeyen bir vaskülitik sendrom olarak tanımlanmış ve periarteritis nodosanın borderline formu olarak düşünülmüştür (3,4,7,12). 1936 yılında Frederic, Wegener hastalığının akciğerler, üst solunum yolu ve diğer organları tutan nekrotizan granülomlar ve vaskülit ile karakterize ayrı bir antite olduğunu belirlemiştir (4,7). WG erkeklerde kadınlardan biraz daha fazla görülmektedir. Herhangi bir genetik, mesleksel ve coğrafya özelliği saptanmamıştır (7,12). Hastalık her yaş grubunda ortaya çıkabilir. Bizim olgularımızın çoğunluğunu erkekler oluşturmaktadır ve hastalarımızda mesleksel, genetik özellikler saptanmamıştır. WG de klinik manifestasyonlar çok çeşitli ve değişken olmakla birlikte genellikle başlangıçta üst solunum yollarına ve akciğerlere ait semptomlar sık görülmektedir. Hastalığın seyri içerisinde progresif rinit, kanlı nazal akıntı, mukoza ülserasyonları ve kronik maksiller ya da paranazal sinüzitis ve bilateral seröz otitis media gibi üst solunum yolu bulguları izlenebilir (5,6). Olguların %95 inde pulmoner tutulum vardır ve plevral efüzyon ile pnömotoraks gelişebilir. Buna bağlı olarak öksürük, nefes darlığı, hemoptizi gibi yakınmalar sıktır (7). Atelektazi, obstrüktif pnömoni ve bunların neden olduğu klinik manifestasyonlar görülebilir. Ateş yükselmesi, halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı, gezici ve ağrılı poliartropati, cilt lezyonları ve göz tutulumuna bağlı semptomlar meydana çıkabilir (7,15). Yine nadir tutulum yerlerinden olan kalp, meme, tükürük bezleri, gastrointestinal sistem, santral sinir sistemi Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(4): 477-482 478

Ergün P, Biber Ç, Erdoğan Y, Turay ÜY, Keyf Aİ, Şahin ME, Ayaz A. Tablo 1. Olguların yaş, cins, laboratuvar değerleri, radyografik özellikleri ve bronkoskopik değerleri. Hasta No Yaş Cins Laboratuvar c-anca Bronkoskopi PA grafi Toraks BT 1 32 E Hyalen silendirüri (-) Yapılmadı Bilateral hiler büyüme Mediastinal lenfadenopati Soliter pulmoner nodül Multipl pulmoner nodüller Retiküler infiltratif İnfiltratif görünüm görünüm 2 58 E Lökositoz Yapılmadı Mukozal raylanma Diyafragma yüksekliği Multipl pulmoner nodüller Unilateral hiler büyüme Bilateral konsolidasyon Unilateral nonhomojen Fissür kalınlaşması gölge koyuluğu 3 47 E Sedim yüksekliği (+) Yapılmadı Bilateral multipl Bilateral multipl kaviter kaviter lezyonlar lezyonlar Anemi Bilateral multipl Bilateral multipl pulmoner Proteinüri eritrositüri pulmoner nodüller nodüller 4 53 K Sedim yüksekliği (+) Yapılmadı Diyafragma yüksekliği Sağ kostofrenik açı Mediastinal lenfadenopati Yoğun eritrositüri kapalılığı Plevral kalınlaşma Retiküler infiltratif Konsolidasyon görünüm 5 54 E Sedim yüksekliği Sol üst lob lingula Unilateral hiler büyüme Bilateral multipl kavitasyonlar Lökositoz girişinde posteriorda Kostofrenik açı kapalılığı Multipl pulmoner nodüller Proteinüri lökositüri hemorajik mukozal Kaviter görünüm Konsolidasyon Hyalen silendirüri eritrositüri düzensizlik Retiküler infiltratif görünüm Mediastinal lenfadenopati BUN kreatinin yüksekliği Nonhomojen gölge koyuluğu 6 40 E Sedim yüksekliği (+) Yapılmadı Multipl pulmoner nodüller Multipl pulmoner nodüller SGOT SGPT yüksekliği Bilateral infiltratif görünüm Proteinüri eritrositüri Bilateral retiküler infiltratif görünüm 7 18 K Sedim yüksekliği (+) Sol bronş sisteminde Bilateral hiler büyüme Bilateral konsolidasyon Lökositoz mukoza ödemi Nonhomojen gölge koyuluğu Kaviter görünüm Anemi Retiküler infiltratif görünüm Plevral kalınlaşma Plevral kalınlaşma 8 37 E Sedim yüksekliği (+) Trakeadan itibaren Bilateral hiler büyüme Multipl pulmoner nodüller Lökositoz bilateral bütün bronş Nonhomojen gölge koyuluğu Bilateral infiltratif görünüm Anemi mukozasında granüler artışı Konsolidasyon Proteinüri eritrositüri düzensiz sarı-beyaz Bilateral retiküler infiltratif kanamalı lezyonlar görünüm 479 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(4): 477-482

Wegener Granülomatözisi: Sekiz Olgunun Değerlendirilmesi Tablo 2. Hastaların semptom süreleri, organ tutulumları, tanı yöntemleri ve tedavi protokolleri. Hasta Semptom Akciğer Üst solunum yolu Böbrek Diğer organ No süresi tutulumu tutulumu tutulumu tutulumu Tanı yöntemi Tedavi 1 1 ay (+) - - Göz Açık akciğer biyopsisi Prednizolon (sağ torakotomi) Siklofosfamid TMP x SMX 2 2 ay (+) - - - Açık akciğer biyopsisi Prednizolon (sol torakotomi) TMP x SMX 3 3 ay (+) (+) (+) Eklem c-anca Prednizolon Deri Siklofosfamid TMP x SMX 4 12 ay (+) - (+) - c-anca Prednizolon Siklofosfamid 5 1 ay (+) (+) (+) - Bronkoskopik biyopsi Prednizolon Sert damakta Siklofosfamid kitle biyopsi TMP x SMX c-anca 6 3 ay (+) (+) (+) Eklem c-anca Prednizolon TMP x SMX 7 3 ay (+) - - Göz Transtorasik Deri kesici iğne Prednizolon biyopsisi TMP x SMX Deri biyopsisi c-anca 8 2.5 ay (+) (+) (+) - Bronkoskopik Prednizolon biyopsi Siklofosfamid c-anca TMP x SMX Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(4): 477-482 480

Ergün P, Biber Ç, Erdoğan Y, Turay ÜY, Keyf Aİ, Şahin ME, Ayaz A. (SSS), erkek ve kadın ürogenital organları ve perinenin de tutulumuna bağlı olarak bu organ ve dokulara ait klinik semptomlar görülebilmektedir (4). Böbrek tutulumu ise başlangıçta genellikle asemptomatiktir ve üriner laboratuvar incelemeler sonucu ortaya çıkar (4). Bizim olgularımızda nefes darlığı, eklem ağrısı ve kilo kaybı en sık görülen semptomlar arasındaydı. Eklem ağrısı sık bir yakınma olmasına rağmen eklem tutulumu yapılan fizik muayene ve konsültasyonlar sonucu sadece 3 ve 6 no lu olgularımızda saptandı. Tablo 3 te bütün hastaların organ tutulumlarına göre semptomlarının dağılımı ayrıntılı olarak verilmiştir. WG nin torasik tutulumunun radyolojik bulguları; kaviteleşmeye eğilimli tek veya multipl nodüler görünümler, benzer sıklıkta pulmoner infiltrasyonlar, konsolidasyon ve kitle görünümü ile efüzyon, hiler adenopati, mediastinal genişleme şeklinde izlenebilir (2,8). Benzer olarak bilgisayarlı toraks tomografisi (BTT) lezyonların daha kesin değerlendirilmesini sağlayabilir, ayırıcı bir özelliği yoktur ve sadece daha detaylı inceleme yapılmasına olanak verir (16). Bizim olgularımızın standart radyolojik görünümleri literatür ile uyumluluk gösteriyordu. BTT ile bu lezyonlar çok daha iyi değerlendirildi ve konvansiyonel radyografilerde gizlenen lezyonlar ortaya çıkarıldı. Tablo 3. Organ tutulumuna göre semptomların dağılımı. Nefes darlığı Öksürük Balgam Göğüs ağrısı Halsizlik Kilo kaybı Ateş Eklemlerde şişlik Eklem ağrısı Hemoptizi Burun akıntısı Burun kanaması Kulak ağrısı ve akıntısı Aşırı terleme Gözlerde kızarıklık Işığa duyarlılık 4 olgu 4 olgu 6 olgu WG de hastalığın değerlendirilebilmesi ve tanının koyulabilmesi için çok az sayıda laboratuvar testinden faydalanılabilmektedir. Anemi, olguların %50 sinden fazlasında görülebilir ve sıklıkla pulmoner hemorajiye bağlıdır. Yine hastalarda çoğunlukla nötrofilinin hakim olduğu bir lökositoz mevcuttur. Eritrosit sedimentasyon hızı özellikle hastalığın aktivitesine bağlı olarak yüksek bulunur. Bununla birlikte normal olarak ta saptanabilmektedir. Özellikle tedavinin takibi açısından çok değerli bir testtir. Böbreklerin olaya eşlik edip etmediğini değerlendirmek amacıyla yapılan rutin idrar incelemeleri son derece önemlidir. Yine kan üre, kreatinin ve kreatinin klerens değerleri oldukça yardımcıdır. Rutin idrar incelemelerinde eritrositüri ve proteinüri hastalık için tipiktir (6). WG nin tanısı için bugün rutine girmiş bulunan c-anca, nötrofillerin sitoplazmik komponentine karşı gelişmiş IgG antikorlarıdır. İlk kez 1982 de tanımlanmış olan c-anca, WG için oldukça spesifiktir. Bununla birlikte özellikle sınırlı WG bulunan hastalarda nadirde olsa p-anca birlikteliği bildirilmiştir. Aktif Hastalıkta c-anca pozitifliği %90-95 i geçer ve tedaviyle birlikte bu oranlar %40 civarına düşer. Dolayısı ile hastalığın remisyonuna ve nüksüne ilişkin güvenilir bir izlem parametresidir. Bununla birlikte c-anca nın yalancı pozitif olduğu bazı klinik hastalıklar mevcuttur. Bu hastalıklar HIV infeksiyonu, endokardit, pnömoni, kistik fibrozis, gamapatiler, tüberküloz, invaziv amibiyazis, kollajen doku hastalıkları, parakoksidiomukozis, kolite bağlı sülfasalazin kullanımıdır. Yine bazı diğer vaskülitlerde de pozitiflik saptanabilir (3,5,7,9, 10,17). Bizim olgularımız incelendiğinde c-anca düzeyi bakabildiğimiz 7 olgumuzun 6 sında pozitiflik saptandı ve hepsinin hastalığı aktifti. Bir olgumuzda hem c-anca hemde p- ANCA değerleri negatif bulundu. Literatürde aktif hastalıkta bile c-anca negatifliğinin olabileceği ve hastalığın devam etmesiyle testin pozitifleşeceği bildirilmiştir (6). Böbrek tutulumu olan 5 olgunun 5 inde de rutin idrar incelemelerinde eritrositüri, proteinüri, lökositüri ve hyalen silendirüri vardı. Bununla birlikte üre ve kreatinin yüksekliğini 1 hastada saptadık. İdrar sedimentinde hyalen silendirleri olan nun yapılan konsültasyonunda böbrek tutulumu düşünülmedi (1 no lu olgu). Sedimentasyon yüksekliği 6 olgumuzda saptandı ve lökositoz 4 hastada (2,5,7 ve 8 no lu) mevcuttu. Anemi sadece 3 (3, 7 ve 8 no lu) olgumuzda saptandı. 481 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(4): 477-482

Wegener Granülomatözisi: Sekiz Olgunun Değerlendirilmesi WG nin tanısında laboratuvar bulguları ve c-an- CA düzeyleri tanı koydurucu olmakla birlikte patolojik doku tanısı esastır ve gerekli görüldüğü zaman mutlaka uygulanmalıdır (16). Biz 3, 4 ve 6 no lu olgularımıza koyduğumuz klinik ve c- ANCA pozitifliğine dayalı tanı hariç, diğer hastalarımızda, hastalığı patolojik olarak destekledik. Bu hastalar içerisinde 3 ve 6 no lu olgular eklem tutulumu da dahil olmak üzere yaygın tutulumun semptom ve belirtilerini gösteriyordu. Bronkoskopi uyguladığımız 4 hastadan özellikle 1 tanesinde bilateral bütün bronş sisteminde yaygın tutulum mevcuttu. Bu hastamızın tedavisinin takibinde sol ana bronşta strüktür gelişti. Literatürde böyle olgularda tedavi sonucu strüktür geliştiği bildirilmiş ve tedavi sonrası hasta remisyona girdiği dönemde denenen dilatasyon ve silastik stentlerin konması ümit verici bulunmuştur (18,19). Hala tedavi altında bulunan ve yakından takip edilen olgumuz ileride bu açıdan değerlendirilecektir. Günümüzde son 20 yıldır WG nin tedavi seçeneklerini siklofosfamid ve kortikosteroidler oluşturmaktadır. Son zamanlarda özellikle sistemik tutulumun olmadığı durumlarda ve hastalığın başlangıç dönemlerinde trimetoprim-sulfametoksazol tedavisinin yararları gittikçe yaygın olarak bildirilmektedir. Çok ağır olgularda i.v gamaglobulin tedavisi de ümit verici bulunmuştur. Silofosfamidi toksisite veya herhangi bir nedenle tolere edemeyen hastalarda azatiyoprin, klorambusil, nitrojen mustard veya metotreksat kullanılmaktadır. Bizim olgularımızdan biri, akut olarak gelişen böbrek yetmezliğine bağlı olarak plazmaferez denenmesine rağmen kaybedildi (5 no lu olgu). Diğer olgu solunum yetmezliğine bağlı eksitus oldu (3 no lu olgu). Diğer olguların takip ve tedavisi hala devam etmektedir. KAYNAKLAR 1. Bajema IM, Hagen EC, Van Der Woude FJ, et al. Wegener s granulomatosis: A meta-analysis of 349 literary case reports. J Lab Clin Med 1997; 129: 17-22. 2. George TM, Cash JM, Farwer C, et al. Mediastinal mass and hilar adenopathy. Rare thoracic manifestations of Wegener s granulomatosis. Arthritis and Rheumatism 1997; 40: 1992-7. 3. Almadori G, Trivelli M, Scarano E, et al. Misleading clinical features in Wegener s granulomatosis. Acase report. The Journal of Laryngology and Otology 1997; 111: 746-8. 4. Lie JT. Wegener s granulomatosis: Histological documentation of uncommon manifestations in 216 patients. Vasa 1997; 26: 261-70. 5. Salerno SM, Ormseth EJ, Roth BJ, et al. Sulfasalazine pulmonary toxicity in ulcerative colitis mimicking clinical features of Wegener s granulomatosis. Chest 1996; 110: 556-9. 6. Altuğ E, Hasanoğlu C, Umut S. c-anca ile tanı konan bir Wegener granülomatözis olgusu. Solunum Hastalıkları 1997; 8: 311-8. 7. Fırat H, Aydemir S, Köktürk O ve ark. Plevral efüzyonla seyreden bir Wegener granülomatöz olgusu. Solunum Hastalıkları 1996; 7: 243-9. 8. Canbakan B, Demirkaya M, Yüksel C ve ark. Wegener granülomatözisi (Olgu takdimi). Solunum Hastalıkları 1997; 8: 115-22. 9. Kakizawa T, Ichikawa K, Yamauchi K, et al. Atypical Wegener s granulomatosis with positive cytoplasmic antibodies, ophthalmologic manifestations, and slowly progressive renal failure without respiratory tract involvement. Internal Medicine 1999; 38: 679-82. 10. Stappaerts I, Bogers J, Broecke Vanden E, et al. c-anca positivity in a belgian patient with pulmonary paracoccidiomycosis. Eur Respir J 1997; 10: 2419-22. 11. Hoffman GS, Kerr GS, Leawitt LS. Wegener granulomatosis: An analysis of 158 patients. Ann İntern Med 1992; 146: 488. 12. Daoud MS, Gibson LE, De Remee RA, et al. Cutaneous Wegener s granulomatosis: Clinical histopathologic and immunopathologic features of thirty patients. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 605-12. 13. Bullen CL, Liesegang TJ, Mc Donald TJ, et al. Ocular complications of Wegener granulomatosis. Ophthalmology 1983; 90: 279-90. 14. Leawitt RY, Fauci AS, Block DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum 1990; 63: 1101-7. 15. Bampery P, Sakhuja D, Behera D, et al. Pleural effusions in Wegener s granulomatosis. Scand J Rheumatol 1991; 20: 445-7. 16. Maskell GF, Lockwood CM, Flower CDR. Computed tomography of the lung in Wegener s granulomatosis. Clin Radiol 1993; 48: 377-80. 17. Niles LJ, Böttinger EP, Saurina GR, et al. The Syndrome of lung hemorrhage and nephritis is usually an ANCAassociated condition. Arch Intern Med 1996; 156: 440-5. 18. Mark EJ, Flieder BD, Matsubara O. Treated Wegener s granulomatosis: Distinctive pathological findings in the lungs of 20 patients and what they tell us about the natural history of disease. Human Pathology 1997; 28: 450-8. 19. Daum TE, Specks U, Colby TV, et al. Tracheobronchial involvement in Wegener s granulomatosis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 522-6. Yazışma Adresi: Dr. Çiğdem BİBER Gölbaşı Sokak No: 3/8 06130 Kavacık, Subayevleri ANKARA Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(4): 477-482 482