Hemodiyaliz yerine Hemodiyafiltrasyon?

Hemodiyaliz yerine Hemodiyafiltrasyon? Savaş SİPAHİ Sakarya Üniversitesi Tıp Fakültesi

KRONĠK BÖBREK HASTALIĞI-EVRELEME Evre Tanım GFH (ml/dk/1.73 m 2 ) 1 Böbrek hasarı 90 (Normal veya artmış GFH ile birlikte) 2 Hafif GFH azalması 60-89 3 a Hafif Orta düzeyde GFH azalması 45-59 3 b Orta Ağır düzeyde GFH azalması 30-44 4 Ağır GFH azalması 15-29 5 Son Dönem Böbrek Yetmezliği <15 National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 39: S1-S266, 2012

Renal Replasman Tedavileri Renal Transplantasyon Seçkin tedavi Organ yetersizliği, greft kaybı, transplantasyona engel durumların varlığı gibi nedenlerle; istenen sıklıkta değil! %12 Hemodiyaliz Tüm dünyada SDBH sağaltımında kullanılan en yaygın yöntem hemodiyaliz %79 Periton Diyalizi Basit, rahat, ekonomik tedavi yöntemi Enfeksiyöz, mekanik, metabolik komplikasyonlar, rezidüel böbrek fonksiyon kaybı sonrası yeterlilik? %7

Kronik Böbrek Hastalığı - Prevalans ABD 26 milyon KBH 355.000 Hemodiyaliz hastası USRDS 2011 İngiltere 1 milyon 871 bin 54824 Hemodiyaliz Hastası UK Registry 2012 Türkiye de 7.3 milyon (%15.7) 61.677 Son Dönem Böbrek Yetmezliği 48.900 Hemodiyaliz hastası CREDIT Study TND Registry 2012

Türkiyede 2012 sonunda RRT HASTA SAYISI Periton Diyalizi %7.75 Transplantasyon %12.97 Hemodiyaliz 48900 Periton diyalizi 4477 Transplantasyon 8000 Toplam 61677 Hemodiyaliz %79.2 n=61677 TND Registry 2012

ABD de RRT (USRDS 2011) Incident & December 31 point prevalent ESRD patients; peritoneal dialysis consists of CAPD & CCPD.

Türkiye de 2012 sonunda Hemodiyaliz HD Tipi Hasta sayısı Yüzde % Merkezde standart HD 46766 95.64 Evde HD 164 0.33 HDF 1354 2.77 HF 5 0.01 Tipi Belli Değil 611 1.25 Toplam 48900 100 TND Registry 2012

Merkezde Standart Hemodiyaliz Haftada 3 kere 4 saat HD, low-flux diyalizer-standart diyalizat ERA-EDTA registry, 1994-2007 n=123.407 diyaliz hastası Diyaliz hastaları Mortalite riskinda artış >10 kat Genel popülasyon de Jager et al. JAMA. 2009; 302: 1782-1789 Ancak, ne yazık ki konvansiyonel hemodiyalizde sonuçlar pek parlak değil! Genel popülasyonda 44 yaşındaki kişinin yaşam beklentisi 33 yıl, diyalize başlayan 44 yaşındaki hastada ise sadece 7 yıl.

Yoğun Hemodiyaliz Daha sık ve/veya daha uzun hemodiyaliz Sonuçlar çok başarılı Haftada 5-6 kez nokturnal ev HD ile sağkalım, kadaverik transplantasyona eşit Pauly RP, Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2915-9 Sonuç çok başarılı, ama bu tedavi hastaların ancak %10-20 sine sunulabilir!

Peki, haftada 3 kez 4 saat HD ile sağkalım iyileştirilebilir mi?

High-flux hemodiyaliz Üç randomize kontrollü çalışmada %8 (p=0.23), %24 (p=0.09) ve %20 (p=0.09) daha düşük mortalite Posthoc analizlerde, HF HD ile daha düşük mortalite saptanan hasta grupları: HD süresi >3.7 yıl olanlarda anlamlı daha düşük mortalite (HEMO, Eknoyan G, N Engl J Med 2002) Albümin <4.0 gr/dl olanlarda ve diyabetiklerde (MPO, Locatelli F, J Am Soc Nephrol 2008) AV fistüllü hastalarda ve diyabetiklerde (EGE Çalışması, Asci G, J Am Soc Nephrol 2013)

High-flux ile elde edilen sağkalım avantajının nedeni nedir? Bu sağkalım avantajı nasıl daha büyük ve anlamlı yapılabilir?

Üremik Toksinler

Üremik Toksinler Düşük molekül ağırlıklı toksinler (MW <500 D) Orta molekül ağırlıklı toksinler (500 to 15,000 D) Büyük molekül ağırlıklı toksinler (>15,000 D)

Orta moleküllü ağırlıklı / proteine bağlanan toksinler ve klinik birliktelikleri Beta-2 mikroglobulin: Diyaliz amiloidozu; mortalite AGEs: Enflamasyon p-krezol: Mortalite, hastaneye yatış sıklığı, enfeksiyon Homosistein: Atheroskleroz Leptin: Malnütrisyon Eritropoez inhibitorleri: Anemi

Mortalite riski β-2 mikroglobulin düzeyleri ve mortalite ilişkisi 2 1,5 Mortalite için rölatif risk 1 p=0.001 0,5 0 <27.5 27,5-35 35-42,5 42,5-50 >50 Beta-2 mikroglobulin düzeyi (mg/l) Prediyaliz beta-2 mikroglobulin düzeyinde 10 mg/l lik düşüş, mortalitede %11 lik azalmayla ilişkili Cheung AK, J Am Soc Nephrol 2006

Clearance (L/week) RRT nin üremik toksin klirensi açısından karşılaştırılması 10 4 10 2 10 3 10 4 10 5 10 3 10 2 Kidney Tx HDF 10 1 HD high flux 0 HD low flux 60 113 1355 11.818 66.000 Urea Createnine Vitamin B 12 β 2 -microglobulin Albumin Molecular Weight (Dalton)

Relative ß 2 -m clearance [%] Orta molekül ağırlıklı toksin klirensi için konveksiyon gerekli 250 200 150 100 Q B = extracorporeal blood flow Q S = substitution volume flow 100 Higher Dialyser Surface Area: + 22% 122 Higher Blood Flow: +16% Post HDF- Treatment: +75% 140 215 50 0 FX 60 Q B = 300 ml/min Q S = 0 HD HD HD FX 100 Q B = 300 ml/min Q S = 0 FX 100 Q B = 500 ml/min Q S = 0 post HDF FX 100 Q B = 500 ml/min Q S = 120 ml/min Wizemann et al. Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (Suppl 4): 21-30

Orta büyüklükteki moleküllerin uzaklaştırılması EBPG Avrupa Ġyi Uygulamalar Kılavuzu orta büyüklükteki moleküllerin uzaklaştırılabilmesi için konvektif..

Üremik toksinlerin uzaklaştırılması Membran & seçilen Diyaliz Modalitesine dayanır LF-HD HF-HD HDF HF küçük moleküllerin uzaklaştırılmasında çok efektif Difüzyon Konveksiyon büyük moleküllerin uzaklaştırılmasında çok efektif HDF: Küçük, orta ve büyük molekül ağırlıklı toksinlerin efektif olarak uzaklaştırılması

predilüsyon HDF Substituate Filtrate blood (in) Blood (out) ~ 31 % ~ 31 % filterable Plasma water Proteins / Protein bound water ~ 38 % haematocrit Yüksek UF kapasitesi Düşük pıhtılaşma riski Görece düşük küçük molekül klirensi

postdilüsyon HDF Filtrate Substituate blood (in) Blood (out) ~ 31 % ~ 31 % filterable Plasma water Proteins / Protein bound water ~ 38 % haematocrit Görece düşük UF (kan akım hızının %25-30 u) Pıhtılaşma riski Daha iyi küçük molekül klirensi (%15)

Replasman sıvısı Steril, elektrolit içeriği plazmaya benzer yüksek miktarda (15-25 L/seans) replasman sıvısına ihtiyaç var Temini için iki yol var: Serum: Pratik değil ve pahalı On-line üretim: Kolay, ucuz

On-line steril sıvı üretimi Bakteri < 0.1 cfu/ml, endotoksin <0.03 IU/ml

On-line replasman sıvısı üretiminin güvenilirliği Cross-over çalışma ol-hdf ve low-flux HD Seans öncesi ve sonrası IL- 1Ra ve TNF-α düzeyleri On-line HDF sitokin üretiminde bir artışa yol açmıyor On-line HDF and LF-HD, cross-over Vaslaki LR. Artif Organs 2005; 29:406-412 Vaslaki LR. Artif Organs 2005; 29:406-412

HDF tedavisinin proinflamatuar sitokinlere etkisi LF post-pre HF post-pre On-line HDF post-pre OL-HDF ile TNF-α düzeylerinde düşüş Gil C, et al. NDT 2003 18; 447-48

On-line HDF tedavisi için gereksinimler Teknik gereklilikler Online-HDF için uygun makine Yüksek hacimde ve mikrobiyolojik olarak saf replasman sıvısı üretimi Uygun high-flux membran Konveksiyon volümünün otomatik optimizasyonu Klinik gereklilikler Yüksek kan akım hızına (300ml/min - 500ml/min) olanak sağlayan iyi vasküler yol

HDF ile solüt klirensi ** ** * *p<0.1 **p<0.01 Ahrenholz P et al, Int J Artif Organs 1997 Post-dilüsyon HDF ile daha yüksek üre, kreatinin ve fosfat klirensi

HDF un hemodinamik stabilite üzerine etkisi Low-flux HD, hemofiltrasyon ve predilüsyon ol-hdf (246 hasta her kolda) Randomize çalışma, 2 yıl izlem Locatelli F, J Am Soc Nephrol 2010 Predilüsyon HDF ile intradiyalitik hipotansiyon epizotlarında azalma

HDF ile β-2 mikroglobulin klirensi * * *p<0.001 Ahrenholz P, et al, Int J Artif Organs 1997 En yüksek β-2 mikroglobulin klirensi post-dilüsyon HDF ile sağlanıyor

2 -m Clearance (ml/min) β-2 mikroglobulin klirensi ve konveksiyon hacmi 180 160 140 P = 0.000 P = 0.000 120 100 80 P = 0.004 P = 0.005 Mean ± SEM 60 40 0 20 40 60 80 100 120 HDF (ml/min) Lornoy at al. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 (Suppl 1): 49-54

HDF ve karpal tünel sendromu sıklığı p:0.03 n= 6298 n=1082 Locatelli F, et al Kidney Int 1999 HDF ile tedavi edilen hastalarda %42 daha düşük karpal tünel sendromu sıklığı

HDF un anemi üzerine etkileri 37 hasta HD den HDF e geçiş # * * * # # Hb, Ht ve Epo doz değişmeleri * * * * n= 37 *p<0.05, #p<0.01 Maduell F et al, NDT 1999 HDF e geçiş sonrasında daha yüksek Hb düzeyi ve azalmış Epo gereksinimi

On-line HDF ve hasta sağkalımı Retrospektif, gözlemsel çalışmalarda mortalitede %35 azalma Canaud et al. Kidney Int 2006;69:2087-93 Vilar et al. Clin JASN 2009;4:1944-53

HDF ile bildirilmiş üstünlükler Küçük, orta ve büyük molekül ağırlıklı üremik solüt klirenslerinde artış Daha iyi intradiyalitik hemodinamik stabilite Daha iyi biyouyumluluk daha az inflamasyon ve enflamatuar markerlarda düşüş Daha iyi fosfat klirensi Eritropoetin yanıtında artış Daha iyi beta-2 mikroglobulin temizlenmesi ve daha düşük karpal tünel sendromu riski Retrospektif çalışmalarda sağkalım avantajı

OL-HDF konvansiyonel HD e alternatif olabilir mi?

Geniş hasta sayıları içeren Prospektif, randomize, kontrollü Projeler!

CONTRAST (Dutch HDF Study) CONvective TRAnsport STudy Hollanda, Kanada, Norveç Randomize-kontrollü, 714 prevalan HD hastası Online-HDF vs low-flux HD Birincil sonlanım: Tüm nedenli ölümler Ortalama izlem süresi: 3.04 yıl HDF grubunda kısa diyaliz seans süresi ve yüksek kan akım hızı Grooteman MPC et al. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1087-96

CONTRAST Hedef konveksiyon volümü 24 L (ulaşılan median 19.8 L; hedefe ancak %33 hastada erişim) (replasman sıvı volümü 17.9 L) Gruplar arasında hasta sağkalımı farklı değil. Alt-grup analizlerinde, konveksiyon volümü 21.95 L nin üstünde olan hastalarda hasta sağkalımı daha iyi Grooteman MPC et al. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1087-96

CONTRAST HDF grubunda daha yüksek Hb ve spkt/v, daha düşük fosfat HDF grubunda daha düşük beta-2 mikroglobulin düzeyi (26.4 vs 35.4 mg/l (p<0.001) Grooteman MPC et al. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1087-96

Türkiye HDF Çalışması

Türkiye HDF Çalışması Randomize-kontrollü çalışma, 782 prevalan HD hastası Online-HDF vs high-flux HD Birincil sonlanım: Tüm nedenli ölümler ve yeni kardiyovasküler olaylar (AMI, inme, revaskülarizasyon, UAP) İkincil sonlanımlar: Tüm nedenli mortalite, KV mortalite, intradiyalitik komplikasyonlar, klinik ve laboratuvar parameterelerinde ve ilaç kullanımında değişim Ok E et al. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 192-202

Türkiye HDF Çalışması Ortalama izlem süresi 22.7 ay İzlem süresince HDF kolunda daha yüksek KAH Hedef replasman volümü >15 L (%96.7) DOPPS verilerine dayanarak belirlenmişti. ( 15 L nin üzerinde %35 daha iyi hasta sağkalımı) Ortalama replasman volümü 17.2 ± 1.2 L, ortalama konveksiyon volümü 19.6 L / seans başına Ok E et al. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 192-202

Türkiye HDF Çalışması On-line HDF (n=391) High-flux HD (n=391) p value ekt/v 1.44 ± 0.19 1.33 ± 0.19 <0.001 OL-HDF daha iyi diyaliz yeterliliği Systolic BP (mmhg) 129 ± 13 126 ± 13 <0.001 IDWG (% body weight) 3.5 ± 1.9 3.2 ± 1.5 0.01 OL-HDF daha yüksek SKB ve ĠDKA Hemoglobin (g/dl) 11.5 ± 1.2 11.5 ± 1.2 0.86 ESA dose (U/week) 2282 ± 2121 2852 ± 2706 0.001 OL-HDF EPO dozunda %20 azalma

Türkiye HDF Çalışması On-line HDF (n=391) High-flux HD (n=391) p value Albumin (g/dl) 3.93 ± 0.24 3.99 ± 0.27 0.001 Total cholesterol (mg/dl) 170 ± 37 170 ± 39 0.91 Triglyceride (mg/dl) 173 ± 97 191 ± 107 0.01 HDL (mg/dl) 37 ± 11 34 ± 9 0.007 LDL (mg/dl) 99 ± 29 97 ± 30 0.52 OL-HDF daha iyi lipid kontrolü, daha düşük albumin Hs-CRP (mg/dl) 1.48 ± 1.63 1.47 ± 1.52 0.88 Bicarbonate (meq/l) 22.5 ± 1.8 21.9 ± 2.0 <0.001 2- microglobulin (mg/l) 27.4 ± 6.0 27.4 ± 5.8 0.82 OL-HDF daha az asidoz, CRP ve beta-2 MG benzer

Türkiye HDF Çalışması HDF ile %18 daha düşük primer end-point riski, ancak istatistiksel olarak anlamlı değil Tüm nedenli mortalitede %20 risk azalması KV mortalitede %28 risk azalması Ok E et al. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 192-202

Türkiye HDF Çalışması Daha yüksek replasman volümü olanlarda daha iyi hasta sağkalımı nasıl? 1) Yüksek volümlü HDF(RV >17.4 L) 2) Düşük volümlü HDF(RV 17.4 L) Ok E et al. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 192-202

Türkiye HDF Çalışması Yüksek konveksiyon volümünün rolü Replasman sıvısı 17.4 L nin üzerinde olanlarda daha iyi hasta sağkalımı

Türkiye HDF Çalışması Düzeltilmiş Cox regresyon analizinde, yüksek volüm HDF ile HD grubuna göre hem tüm nedenli ölüm riskinde ve kardiyovasküler ölüm riskinde belirgin azalma (düzeltilen faktörler; yaş, cinsiyet, diyabet, KV hastalık, HD süresi, damar yolu, kan akım hızı, İDKA, Hb, albümin, fosfat, URR) Düşük volümlü HDF grubunda bazalde daha fazla diyabetik, daha düşük albümin, daha yüksek Hb ve fosfat Yüksek volüm HDF grubunda daha yüksek kan akım hızı

Türkiye HDF Çalışması Ol-HDF ile daha iyi diyaliz yeterliliği, lipid profili ve asidoz kontrolü Ol-HDF ile azalmış EPO ihtiyacı HDF grubunda daha iyi hasta sağkalım eğilimine rağmen tüm grupta iki tedavi grubu arasında anlamlı fark saptanmadı.

Post-dilüsyon Ol-HDF de daha yüksek konveksiyon volümlerine ulaşabilmek bir gereklilik!! Konveksiyon volümünü belirleyen faktörler? Hasta kaynaklı: Yüksek kan akım hızı, yüksek alb, düşük Hb Personel kaynaklı: Yüksek basınç alarmlarından kaçınmak için konveksiyon volümünü arttırmaya isteksizlik (hemokonsantrasyon riski nedeni ile) Yeni cihazlar ve personel kaynaklı faktörleri düzelterek tüm hastalarda 17.4 L nin üzerinde replasman volümüne ulaşamak mümkün mü?

Retrospektif analiz, Türkiye veri tabanı (2009-2011) Nisan 2009 ve Mart 2011 arası izlenen 4041 hasta %31.1 i HDF, %68.9 u HD İki yıllık sağkalım analizi Yeni jenerasyon makineler (otomatik konveksiyon volüm kontrolü), yüksek volüme erişmek için motivasyon Ortalama replasman sıvısı hacmi 21.0 ± 9.2 L/seans Asci G et al. unpublished data

Cum Survival Retrospektif analiz, Türkiye veri tabanı (2009-2011) Overall Survival OVERALL SURVIVAL 1,0 0,9 0,8 On-line HDF Hemodialysis On-line HDF Hemodialysis 0,7 0,6 0,5 Log-rank: 48.3, p<0.001 0,4 0,0 5,0 10,0 Months 15,0 20,0 25,0 Ġki yıllık sağ kalım OL-HDF grubunda %88.5, HD grubunda %79.6 (p<0.001) OL-HDF ile tüm nedenli mortalite riskinde %37 azalma (p<0.001). Düzeltilmiş Cox-regresyon analizinde (yaş, cinsiyet, diyabet, HD süresi, damar yolu, kan akım hızı), Asci G et al. unpublished data

Mortality rate per 100-patient year Mortality rate per 100-patient year Türkiye de güncel durum (2012) HDF kliniklerinde daha düşük mortalite 13 HDF 38 HD kliniğinde mortalite analizi HD Clinics HDF Clinics HD Clinics 11.3 HDF Clinics 8.1 Ortalama replasman sıvısı hacmi 21.5 ± 2.2 L/session 100-hasta yılında mortalite hızı HDF kliniklerinde 8.1, HD kliniklerinde 11.3 (%28 daha düşük mortalite)

Acaba daha yüksek replasman sıvısını hedefleyen randomize kontrollü bir çalışmanın sonuçları bu verileri doğrular mı?

ESHOL (yüksek volüm HDF) Estudio de Supervivencia de Hemodiafiltración On-Line (On-Line Hemodiafiltration Survival Study) Katalonya, İspanya Randomize-kontrollü çalışma, 906 HD hastası Online-HDF vs high-flux HD Birincil sonlanım. Tüm nedenli mortalite Ortalama izlem süresi 1.91 ± 1.10 yıl Ulaşılan ortalama replasman volümü 20.8-21.8 L/seans HDF grubunda daha yüksek KAH (390 vs 380 ml/dk) ve diyalizat akımı (553 vs 531 ml7dk) Maduell F et al. J Am Soc Nephrol 2013; 24: 487-97

ESHOL Yüksek volüm HDF ile daha iyi hasta sağkalımı Mortalitede %30 risk azalması (p=0.01) Maduell F et al. J Am Soc Nephrol 2013; 24: 487-97

ESHOL Ġkincil sonlanımlar HDF ile KV mortalite riskinde %33 azalma HDF ile inme-ilişkili mortalite riskinde %61 azalma HDF ile enfeksiyon-ilişkili mortalite riskinde %55 azalma HDF ile hastaneye yatış riskinde %22 azalma HDF ile intradiyalitik hipotansiyon riskinde %28 azalma Maduell F et al. J Am Soc Nephrol 2013; 24: 487-97

Yüksek volümlü HDF konvansiyonel hemodiyaliz tedavisi alan hastalarda hasta sağkalımını iyileştiren bir tedavidir.

Diyalizde zamanla değişen gündemler Yaşam kalitesi Standart tedaviler Kt/V Reuse Diyaliz süresi Morbidite Mortalite Membranlar Sterilizasyon yöntemi Geçirgenlik Su kalitesi HDF Damar erişimi Biyouyumluluk Maaliyet verimliliği Maaliyet bilinci 1945 Hasta sağkalımı 1970 Parametreler 1995 Kalite 2020(?)

Teşekkürler

Maliyet 1 Seans Maliyeti HD HDF HF Diyalizer 1 7,00 7,50 AV-SET 1 2,00 2,00 Replasman Seti 1 1,40 Fist. İğne/çift 1 0,52 0,52 HD Solüsyon 5 Lt. 1 1,40 1,40 Toz Bikarbonat 1 1,60 1,60 Replasman sıvısı filtresi * 1 1,20 TOPLAM 12,52 15,62 *Her cihazda 2 adet Rep. Sıvısı filtresine ihtiyac var. Her filtre 100 seans ya da 3 ay kullanılmaktadır. Fresenius Diasafe filtre satış fiyatı 60 +KDV'dir.