Prof. Dr. Mustafa Cengiz Hacettepe Üniversitesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı

Çıkar çatışmam yok Kongre desteğini saymazsanız

mcengiz@hacettepe.edu.tr TLF: 312.305 2900

Sunum Planı Giriş YAR (IMRT) - (ayemarti) GKRT (IGRT) - (ayciarti) Stereotaktik RT

Ana Başlıklar IMRT Adaptif Radyoterapi Dose painting Field in field Simultane konkomitan boost IGRT Nasıl, hangi yöntemlerle SRS SBRT, SABR ve tanımlar Hipofraksinasyonun radyobiyolojisi 3B Lattice RT

Radyoterapide ne yapmak istiyoruz?

İDEAL DOZ-HACİM HİSTOGRAM 100% Doz 100% Tümör 0% Doz- Normal Doku Mükemmel konformalite İDEAL Vol. tümör Vol. normal doku Doz Doz Gerçek hayat

Araştırma Modelleri Faz I Toksisite ve tolerabilite Faz II Etkinlik analizi Faz III Standart tedavilerle karşılaştırma İlaç çalışmaları Kanıta Dayalı Tıp

Radyoterapide yeni teknolojiler Klinik çalışmalarla katkısı gösterilmeli Yeterli sayıda hasta üzerinde Klinik kabul edilebilir sonlanım noktaları Klinik Yarar Tümör kontrolü, tokisisite Sağkalım ve yaşam kalitesi

Yeni teknolojinin riskleri Sistem problemleri, kompleks Sistem hataları Hasta riskleri Görüntüleme yorumlamaya bağlı Klinik deneyim vs teknik güç Ticari kaygılar, hastaya yönelik

Yeni teknolojinin kliniğe girişi Teknoloji transferi ve ticari kaygılar Klinik yarar İtici gücü ayırtetmek zor Pazarlama bilimselliği gölgeleyebilir.

YAR-IMRT IMRT düşüncesi ilk Takashi tarafından dillendirilmiş. Acta Radiol 1965:242 1960 ların sonunda Hellman ve ark, Harvard (JCRT)de hayata geçirmiş. Araştırıcılar çok zaman ve emek istediğinden rutinde uygulanabilir değil sonucuna ulaşmışlar

YAR-IMRT 1990 ların ortasından itibaren seçilmiş akamedik merkezlerde başlanmış. 2000 li yılların başından itibaren tüm dünyada hızla yayılmış. Bugün onlarca programlama sistemi ve cihaz sistemiyle yaygın olarak kullanılmakta.

Neden IMRT? Courtesy of Dr. Mundt

SIMULTANE INTEGRE BOOST

PRV Spinal cord Right parotid Larynx PTV 55.5 Gy Left parotid PTV 69 Gy Orofarinks SCC T2-N0-M0 SIB-IMRT: 30x2.3 Gy 30x1.85 Gy

Simültane İntegre Boost Meme IMRT Meme koruyucu cerrahi sonrası tümör yatağına ek doz. (Simültane integre boost) Tedavi süresi kısalır. RTOG faz II çalışma yürütüyor.

SIB- IMRT Singla et al. RSNA proceedings 2003 10 sol meme Ca 6 alan IMRT vs Tanjansiyel RT+ elektron boost SIB-IMRT sol akciğer dozunda %22 azalma Meme ve tm yatağı konformalitesi benzer. SIB-IMRT, sol meme RT dozu daha yüksek

PET+ LN yüksek doz

Dose painting Homojen doz Non-homojen Ortalama tümör dozu:2 Gy Sağkalım homojen değil Rezistan bölgelerde fazla Homojen sağkalım Rezistan bölgelerde yüksek doz Courtesy of D. De Ruysscher

Dose painting IMRT Dose Painting Dose Painting Simultaneous integrated Boosting 60 Gy in 2.4 Gy/day 45 Gy in 1.8 Gy/day Ahmed et al. University of Alabama

Jeraj et al, 2010 HEDEF FDG FLT CuATSM

Hedef Tayini Ling et al. IJORBP 2000 Tedavi hacimlerinin özelliklerinin bilinmesi önemli Tümör anatomik görüntüdekinden daha büyük olabilir Anatomik görünen tümör farklı biyolojik özellikte bölümler içeriyor olabilir Cu-ATSM PET; tümördeki hipoksik bölgeyi göstermektedir

Biyolojik Hedef Tayini Ling et al. IJORBP 2000 Tümörün hipoksik olduğu kısmına daha yüksek doz

Biyolojik Hedef Chao et al. IJORBP 2001 Cu-ATSM ile belirlenmiş hipoksik bölgeye 80 Gy (kırmızı) Anatomik GTV ye 70 Gy (mavi)

Biyolojik Hedef Tayini Ling et al. IJORBP 2000

Wedge, FIF or IMRT Wedge 2B planda meme dozunu homojenleştirir, karşı meme dozunu azaltır.. Çok segmentli yoğunluk ayarlı alanlar (FIF) dozu homojenleştiri. Kolay plan ve karşı meme dozunu azaltır.

Meme Ca tedavisinde IMRT Literatürde farklı teknikler: 2fld, 4fld, 9fld. Alan sayısı arttıkça MU artıyor, OAR ve tüm vücut dozu artıyor Genelde 2 tanjansiyel alan kullanılıyor. 2fld IMRT (FIF) vs konvansiyonel wedge alanları: FIF ile diğer meme dozu %57 daha az, tüm vücut dozu Bhatnagher ve ark, 2005 Woo ve ark, 2006

Meme+Lenfatik IMRT Kreuger et al. IJORBP 2003 10 sol meme kanserli hasta, mastektomi Tanjansiyel 3B vs IMRT Minimum dozlar IMRT ile daha iyi GD 31 Gy vs 44 Gy IM 22 Gy vs 43 Gy Kardiak dozlar aynı Akciğer ve karşı meme dozları IMRT ile daha yüksek

YAR-IMRT Meme kanseri tedavisinde FIF Dose painting

Field-in-Field Planlar

Field in Field

FIF ile daha homojen doz dağılımı 3B konformal FIF

Sagital Karşılaştırma Wedge Plan Field-In-Field Plan

Field-In-Field Planlar FIF veya segmenler halinde alan açma çok popüler. Multileaf kolimatörlerle yüksek doz bölgeleri bloklanarak doz homojenliği artırılıyor. Hastaya özel 3 boyutlu demet düzenleyisi hazırlanmış oluyor.

Herkese göre değişen anlamı var.

Amaç ve Klinik Yarar Radyasyon alan belirlemesini en iyi yapmak. Radyoterapi sırasında normal doku korumasını artırmak

Alan doğruluğunun belirlenmesi 1980 s 1990 s 2000 s Port film MV portal görüntüleme Ultrason Marker-temelli görüntüleme Floroskopik takip Flat panel görüntüleme (EPID) KV dijital görüntüleme CT on rail KV-CBCT MV-CBCT

IGRT Set up hataları Fraksiyonlar arası organ hareketleri Tedavi sırasında organ hareketi

Hasta 0.5 cm pozisyon değiştirirse ne olur? 45 Gy

Endikasyonları IGRT Hareketli hedef Hasta pozisyonlama Tümör küçülmesi veya büyümesi Tümör şekli ve çevre anatomi değişiklikleri Jaffray et al.1999

Sorun. Fraksiyone tedavide tümör hacim değişikliği

IGRT Adaptive Gating Set up hataları Inter-fraksiyon organ hareketleri Intra-fraksiyon hareket

IGRT 2B IGRT KV radyogramların karşılaştırması CBCT; İki ortogonal görüntünün kıyaslanması MV görüntülerin planlama BT sinden üretilen DRR la kıyaslanması 3B IGRT CBCT kullanarak lokalizasyon Planlama ve CBCT görüntülerinin kıyaslanması

IGRT Küçük PTV marjları ve hızlı doz gradientleri olan her yerde kullanılmalı (IMRT, stereotaksi) 2B görüntüleme hacim bilgisi içermez ve yetersiz kalabilir. Adaptif RT imkan tanır.

ADAPTİF RADYOTERAPİ

Adaptif radyoterapi IGRTnin eklenemesi Adaptif RT gündeme getirdi. Adaptif RT, radyoterapi doz dağılımının optimizasyonu için tedavi sırasında hasta pozisyonu veya tedavi planının değiştirilmesidir

Adaptif radyoterapi Tümör küçülmesi Anatomik değişiklikler Hasta kilo değişiklikleri Tümör hipoksik bölgesi değişimi

Adaptif radyoterapi Tümör pozisyon değişikliği İntra-fraksiyon IGRT

Adaptif radyoterapi Tümör şekil ve hacmi IGRT interfraksiyon tm hareketi

CBCT sıklığı CBCT RT fraksiyonu hafta IGRT

Hasta Pozisyonu - set up hataları & CBCT sıklığı Görüntü kılavuzluğu yok Ilk 5 gün günlük IGRT CBCT cone beam CT ML medio-lateral (L-R) Higgins et al 2011

3B yanı sıra zamanı 4. boyut olarak tedavi planlamasına katan RT

Solunum Sırasında Tümör Hareketi Tümör Aksiyel Tümör Anterior / Posterior Superior / Inferior Tüm hareket Kompleks Varian Figure

Solunum ve Tümör Hareketi İntra-fraksiyon tümör hareketi

Konvansiyonel akciğer RTsi solunum BEAM ON zaman

Gating solunum BEAM ON zaman

Nefes tutma solunum BEAM ON zaman

Respiratory Gating 4D-BT ( Planlama BT ) Virtual Simulation programı Solunum Hareketini takip sistemi TPS Linak + Gating sistemi

Derin Nefes tutma ve kalbi uzaklaştırma tekniği

Representative Beams Normal nefes Nefes tutma

Stereotaktik Radyoterapi

Tanımlar STEREOTAKTİK RADYOCERRAHİ (SRS): Tek yüksek doz, cerrahiyle benzer etki oluşturan radyoterapi. 1960 da Dr. Leksel tanımlamış. STEREOTAKTİK RADYOTERAPİ: Fraksiyone stereotaktik radyocerrahi, birkaç fraksiyonda yüksek doz uygulaması STEREOTAKTİK VÜCUT RADYOTERAPİSİ (SBRT): Beyin dışı bölgere uygunanan hipofraksiyone radyoterapi. STEREOTAKTİK ABLATİF RADYOTERAPİ (SABR): Paralel yapıda olan organlara uygulanan hipofarksione radyoterapi: Akciğer, karaciğer, böbrek vs.

SBRT HİPOFRAKSİNASYON KONVANSİYONEL Fraksiyon sayısı 1 5 35 45 Fraksiyon büyüklüğü > 7 Gy 1.8 2.0 Gy Toplam doz 35-50 Gy 50-75 Gy 75-85 Gy Ablatif? Biyolojik rasyonel n o r m a l d o k u k o r u m a s ı

Stereotaktik Radyocerrahi (SRS)? Stereotaktik aynı düzlemde olmayan radyasyon demetlerinin 3B orientasyonla uygulanması Hedefte yüksek doz, çevrede hızlı doz düşüşleri SRS/SBRT küçük lezyona 1-5 fraksiyonda RT.

SRS/SBRT PRENSİPLERİ Non Coplanar RT alanları Hedefte yüksek doz ve hedef dışında hızlı doz azalması Uygulama doğruluk ve hassasiyeti 1-5 fraksiyonda yüksek doz

Radyobiyoloji DNA hasarı Vasküler/stromal hasar* (> 10 Gy-12 Gy) Endotel hücre apopitozu Mikrovasküler disfonksiyon T hücre indüksiyonu Lee et al. Blood 2009:114:589-95 Fuks et al. Cancer Cell 2005:8:89-91 Garcia-Barros et al. Science 2003:300:1155-9

Vasküler Hasar

Yüksek Fraksiyon Dozlu RT Hücre ölümü daha fazla Daha fazla çift zincir hasarı Tamir mekanizmalarının yetersiz kalması Vasküler-stromal hasar İmmün sistem aktivasyonu- T hücrelerin sayıca artışı

Biyolojik Eşdeğer Dozlar (200 cgy/fr)

Biyolojik Eşdeğer Doz alfa/beta oranı Prostat, melanom, renal hücreli tm: 0-2 Beyin dokusu: 3 (yüksek fraksiyon dozlu tedaviyi destekler) Erken yanıt veren dokularda (mukoza, cilt): 5-10 Baş-boyun tm

Linear-Quadratik model yüksek fraksiyon dozlu tedaviler için uygundur Biyolojik temelli model Birkaç parametreyi dikkate aldığından pratiktir. Birçok diğer matematiksel modelle benzer sonuçlar. Fraksiyon/doz hızı BED tahmini birçok laboratuvar çalışmasıyla gösterilmiştir. Deneysel ve teorik olarak 10 Gy/fr a kadar güvenilirliği, hayvan çalışmaları 18 Gy/fr kadar kullanılabileceğini gösteriyor The Linear-Quadratic Model is an appropriate methodology for determining isoeffective doses at larger doses per fraction David Brenner, Seminars in Radiation Oncology, Oct. 2008 Vol. 18, No. 4, pg. 234

Linear-Quadratik model yüksek fraksiyon dozlu tedaviler için uygun değildir Klinik veriler, LQ modelinin biyolojik etkiyi underestimate ettiklerini göstermiştir. LQ modeli tamamen radyasyonun DNA üzerine etkisine dayanmaktadır. Yüksek fraksiyon dozlu tedavide vasküler ve stromal etkiler var. The Linear-Quadratic Model is inappropriate to model high dose per fraction effects in radiosurgery, John Kirkpartick, Jeffrey Meyer, and Lawrence Marks, Seminars in Radiation Oncology, Oct. 2008 Vol. 18, No. 4, pg. 240

BED BED = nd 1+d/(α/β) BED: 72 Gy: 84 Gy: 96 Gy: 106 Gy: 60 Gy / 30 Fx (Konvansiyonel RT) 70 Gy /35 Fx 60 Gy /10 Fx 48 Gy / 4 Fx (Japon Onkoloji Grubu. I/C) 112.5 Gy: 50 Gy / 4 Fx (MD Anderson, PTV) 119 Gy: 70 Gy / 10 Fx (MD Anderson/Pekin, GTV) 180 Gy: 60 Gy / 3 Fx (RTOG, 80% İzodoz ) Optimal doz?

Xiaodong Wu, Ph.D., Mansoor M. Ahmed, Ph.D. Jean Wright, M.D., Seema Gupta, Ph.D. Alan Pollack, M.D., Ph.D. Department of Radiation Oncology, Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami, Miami, FL 33136

Metastatik Nöro-endokrin Tümör

RT öncesi Tedavi sonrası SCC

Yüksek Doz Uzaysal Fraksiyone Radyoterapi GRID Tek fraksiyonda 10 25 Gy Kullanım 1. Ağrı palyasyonu 2. Kitlede küçülme 3. Kanama-ülser palyasyonu

Biyolojik gerekçe

SFGRT In-vivo Control/ Direct Test/ Indirect Direct and Indirect effects Of SFGRT

Percent apoptosis SFGRT versus open field : Tumor in-situ incidence of apoptosis GRID Open

GRID den 3B Lattice RT ye

2B Grid RT

3B Lattice RT Doz dağılımı Lattice Radiotherapy Dose vertices

Lattice RT nin Avantajları Gros tümör içinde yüksek doz adacıkları Tümör dışında minimal doz Minimal ek toksisite.

Grid versus Lattice Work in progress

Sonuç: 1. Uzaysal fraksiyone RT nin radyobiyolojik avantajları klinikte gösterilebilirse, yeni bir tedaviden ve boost rejiminden, 3B LRT den bahsedilebilir. 2. Stereotaktik radyoterapi, bu yeni paradigmada önemli rol alabilir.

TEŞEKKÜRLER