DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİNİN TİROİD HORMONLARI ÜZERİNE ETKİSİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Klinik Şefi: Doç. Dr. GÜLNUR TOKUÇ DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİNİN TİROİD HORMONLARI ÜZERİNE ETKİSİ ( UZMANLIK TEZİ ) DR. FATMA TAVUKÇU ERGİN İSTANBUL- 2005 1

ÖNSÖZ Hastanemiz Başhekimi Sayın Doç. Dr. Selami ALBAYRAK a, Uzmanlık eğitimim süresince ve tez çalışmamda üstün bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım; disiplinli olduğu kadar hoşgörülü ve sevecen olan, her zaman desteğini hissettiğim; ve kendime öğrenme ve öğretme azmini örnek alacağım sayın hocam Doç. Dr. Gülnur TOKUÇ a sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Her zaman sevgi ve desteğini gördüğüm, asistanlık eğitimime büyük katkısı olan I. Çocuk Kliniği Şefi Doç.Dr. Ayça VİTRİNEL e, kısa süreli de olsa birlikte çalışma imkanı bulduğum Biyokimya bölümü Klinik Şefi Dr. Asuman ORÇUN a, İnfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Dr. Serdar ÖZER e, I. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şefi Doç.Dr. Orhan ÜNAL a ve II. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şefi Doç.Dr. Cem TURAN a teşekkürlerimi sunarım. Asistanlık hayatımda her türlü destek ve yardımlarını gördüğüm I. Çocuk Kliniği Şef Yardımcısı Dr. Yasemin AKIN a, Dr. Kamil ESMER e, Dr. Nadir GİRİT e, Dr. Engin TUTAR a, Dr. Perran BORAN a ve Dr. Şehmir ŞİMŞEK e; bilgisi ve yardımseverliği ile her zaman destek bulduğum ve tezimde büyük emeği geçen II. Çocuk Kliniği Başasistanı Dr. Sedat ÖKTEM e; tüm Çocuk Kliniği uzman ve başasistanlarına; çalışma fırsatı bulmaktan mutluluk duyduğum Dr. Öznur KILIÇ, Dr. Özlem CANTÜRK, Dr. Esin ŞAN UĞUZBALABAN, Dr. Figen TEMEL, Dr. Neslihan ÇİÇEK DENİZ ve Dr. Tuba GİRAY a; asistanlık hayatımı kolaylaştıran, her zaman desteğini hissettiğim, dostum Dr. Özlem KETENCİ ALTIKARDEŞLER e ve bütün asistan arkadaşlarıma; kliniğimizin bütün hemşire, laborant ve yardımcı personeline teşekkürlerimi borç bilirim. Bütün hayatım boyunca, her şartta yanımda olan, beni yetiştiren ve sonsuz sabır gösteren annem Şükran TAVUKÇU, babam Mehmet TAVUKÇU ya ve kardeşime; hiçbir zaman sevgisini, desteğini ve anlayışını esirgemeyen eşim Bülent ERGİN e ve biricik kızım DİDEM e sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr.Fatma TAVUKÇU ERGİN 2

KISALTMALAR DEA: Demir eksikliği anemisi Hb: Hemoglobin Hct: Hematokrit MCV: Ortalama eritrosit volümü (Mean cell volume) MCH: Ortalama eritrosit hemoglobini (Mean cell hemoglobin) MCHC: Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (Mean cell hemoglobin concentration) RDW: Eritrosit dağılım genişliği (Red cell distribution width) TDBK: Total demir bağlama kapasitesi T 3 :Triiyodotironin T 4 : Tiroksin ft 3 : Serbest T 3 ft 4 : Serbest T 4 TSH: Tiroid stimüle edici hormon (tirotropin) TRH: Tirotropin releasing hormon TPO: Tiroid peroksidaz TG: Tiroglobulin TBG: Tiroid bağlayan globulin 3

İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 SAYFA GENEL BİLGİLER... A.ANEMİ... 2 B.DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ... 5 C.TİROİD BEZİ VE METABOLİZMASI... 20 D.DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ VE TİROİD HORMON METABOLİZMASI İLİŞKİSİ... 34 MATERYAL VE METOD... 35 BULGULAR... 37 TARTIŞMA... 44 ÖZET... 49 KAYNAKLAR... 50 4

GİRİŞ VE AMAÇ Dünyada pek çok insan özellikle az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde anemiden etkilenmektedir (1). Demir eksikliği anemisi (DEA), dünya genelinde anemilerin en yaygını ve pratik hekimlikte en fazla karşılaşılanı olduğu gibi, dünya nüfusunun %30 unu etkilemektedir(2). Bu oran çocukluk çağında %50-80'lere kadar çıkmaktadır (1). DEA ülkemizde önemli bir halk sağlığı sorunudur. 0-5 yaş grubu çocukların ortalama %50 si, okul çağı çocuklarının % 30 u anemiktir (3,4,5). DEA hematolojik- nonhematolojik birçok sisteme etkisi olan bir hastalıktır.hücresel fonksiyonlarda biokimyasal değişiklikler, büyüme, psikomotor gelişme, davranış, zihinsel gelişme, immun sistem, fiziksel kapasite, gastrointestinal sistem, termoregulasyon üzerine etkileri vardır(6). Son yıllarda yapılan az sayıdaki çalışmada, demir eksikliğinin tiroid hormon metabolizmasını etkilediği; tiroid hormon sentezinin ilk basamaklarını katalizleyen tiroid peroksidaz enziminin, demire bağımlı olduğu ileri sürülmüştür. Çocuklarda sık görülen demir eksikliği anemisinde, tiroid fonksiyonları hakkındaki çalışmalar sınırlı olup bu konudaki verilerin hemen hepsi hayvan deneylerinden sağlanmıştır. Bu çalışma, çocuklarda demir eksikliği anemisinin tiroid hormon metabolizması üzerine etkisi olup olmadığının araştırılması için planlanmıştır. 5

GENEL BİLGİLER A. ANEMİ Yaş Hemoglobin (gr/dl) ortalama sınır alt Hematokrit (%) ortalama alt sınır MCV (fl) ortalama alt sınır 6 ay- 2 yaş 2-4 yaş 5-7 yaş 8-11 yaş 12-14 yaş -kız erkek 15-17 yaş -kız erkek 12,5 12,5 13,0 13,5 13,5 14,0 14,0 15,0 11,0 11,0 11,5 12,0 12,0 12,5 12,0 13,0 37 38 39 40 41 43 41 46 33 34 35 36 36 37 36 37 77 79 81 83 85 84 87 86 70 73 75 76 78 77 79 78 Anemi sözcük olarak eritrosit kitlesinde veya hemoglobin konsantrasyonunda azalma anlamına gelir. Normal hemoglobin ve hematokrit değerleri her yaş grubunda farklıdır(tablo 1). Aneminin varlığı sıklıkla hastanın hemoglobininin yaşa ve cinse özgü normal değerlerle karşılaştırılması ile belirlenir(7). Aneminin bir hastalıktan çok başka birincil olayların belirtisi olduğunu bilmek önemlidir. Aneminin en kolay nicel tanımlaması hemoglobin ve hematokrit değerlerinin o yaş ve cins için ortalamadan iki standart sapma aşağıda olmasıdır. Tablo 1.Yaşa göre normal Hb, Htc ve MCV değerleri(8) A1. ANEMİLERİN SINIFLANDIRILMASI Anemiler fizyolojik veya morfolojik ilkelere göre sınıflandırılabilir. Çoğu kez ayırıcı tanıyı yapabilmek için her iki sınıflamanın da kullanılması gerekir. Anemiye yol açabilecek 6

birçok hastalık olduğundan bu ayırımı yapabilmek amacıyla anemi nedenleri fonksiyonel bozukluklara göre iki ayrı kategoride incelenir: 1.Eritrosit yapım bozuklukları: Bu durumda eritropoezisin büyük kısmı inefektif olabileceği gibi tümüyle yetersiz de olabilir.ilk sözedilen durumda kemik iliği retikülosit evresine geçmeden duraklamış eritroblastlar içerir. İkinci durumda ise mutlak eritroblastopeni vardır. 2.Hızlı eritrosit yıkımı veya eritrosit kaybı. İnfant ve çocukluk çağında anemiler fonksiyonel dağılımlarına göre 3 kategoride incelenirler : Anemilerin fizyolojik sınıflandırılması (8,9) A.Eritrosit üretim bozukluklarına bağlı anemiler 1.Kemik iliği yetmezliği a. Aplastik anemi (konjenital- akkiz) b. Saf eritrosit aplazisi Konjenital: Diamond- Blackfan sendromu, Aase s sendromu Akkiz: Çocukluk çağının geçici eritroblastopenisi c. Kemik iliği tutulumu Maligniteler Osteopetrozis Myelofibrozis (kronik renal hastalık, D Vitamin eksikliği) İnfeksiyonlar (tüberkülozis) d. Pancreas yetmezliği- kemik iliği hipoplazisi sendromu 2.Eritropoetin üretiminde bozukluk a.kronik renal hastalık b.hipotiroidizm, hipopituitarizm c.kronik inflamasyon d.protein malnütrisyonu e.oksijene affinitesi azalmış hemoglobin tipleri B. Eritrosit maturasyon bozuklukları ve inefektif eritropoeze bağlı anemiler 1.Sitoplazmik maturasyon anomalileri 7

a. Demir eksikliği anemisi b. Talasemi sendromları c. Sideroblastik anemiler d. Kurşun zehirlenmesi 2.Nükleer maturasyon anomalileri a. Vitamin B12 eksikliği b. Folik asit eksikliği c. Tiamine cevap veren megaloblastik anemi d. Folat metabolizmasına bağlı kalıtsal anormallikler e. Orotik asidüri 3.Primer diseritropoetik anemiler 4.Eritropoetik protoporfiri 5.Pankreas disfonksiyonu ve kemik iliği prekürsörlerinin vakuolizasyonu ile giden refrakter sideroblastik anemi C.Hemolitik Anemiler 1.Hemoglobin defektleri a. Yapısal (HbSS, HbSC) b. Sentez defektleri 2.Eritrosit membran defektleri 3.Eritrosit metabolizma defektleri 4.Antikorlara bağlı hemoliz 5.Eritrositlerin mekanik hasarı 6.Hemolitik üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura, DİC 7.Eritrositlerin termal hasarı 8.Oksidanlara bağlı eritrosit hasarı 9.Enfeksiyon ajanlarına bağlı eritrosit hasarı 10.Paroksismal nokturnal hemoglobinüri 11.Plazma lipidlerine bağlı eritrosit membran anormallikleri 12.Hipersplenizm Anemiler aynı zamanda eritrosit boyutları ve morfolojilerine göre alt gruplara ayrılabilirler. Bu tip sınıflandırmada anemiler eritrosit MCV ve MCHC değerlerine göre mikrositik, normositik ve makrositik olarak gruplandırılırlar(10). (tablo 2) 8

Tablo 2. Aneminin morfolojik sınıflaması(10). MORFOLOJİK SINIFLANDIRMA A. Mikrositik anemiler B.Makrositik anemiler C. Normositik anemiler 1.Demir eksikliği anemisi 2. Kronik kurşun zehirlenmesi 3. Talasemi sendromları 4. Sideroblastik anemiler 5. Kronik hastalık anemisi 6.Stabil olmayan Hb'e bağlı bazı konjenital hemolitik anemiler 1. Megaloblastik kemik iliği olanlar 1. Konjenital hemolitik anemiler Vitamin B12 eksikliği Hemoglobin varyantları Folik asit eksikliği Eritrosit enzim defektleri Herediter orotik asidüri Eritrosit membran bozuklukları Tiamine cevap veren anemi 2. Megaloblastik kemik iliği olmayanlar Aplastik anemi Hipotiroidizm Karaciğer hastalıkları Diamond -Blackfan sendromu Kemik iliği infiltrasyonu Diseritropoetik anemiler 2. Kazanılmış hemolitik anemiler Antikorlarla oluşan Mikroanjiopatik hemolitik anemiler Akut infeksiyonlara sekonder 3. Akut kan kaybı 4.Dalakta göllenme 5. Kronik renal hastalıklar B. DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ (DEA) Demir eksikliği anemisi, kemik iliğinde eritropoezin sürdürülebilmesi için gerekli olan demirin yetersizliğinin sebep olduğu anemi olarak tanımlanmaktadır. DEA, süt çocukluğu ve çocukluk çağında en sık görülen hematolojik hastalıktır(11). Dünya Sağlık Örgütünün araştırmasına göre demir eksikliği bebeklerin %20-25 ini, dört yaşına kadar olan çocukların %43 ünü ve 5-12 yaş arasındaki çocukların %37 sini etkilemektedir(12). B1. DEMİR DAĞILIMI Demir, oksijen transport ve kullanılmasında fonksiyon gösteren hem proteinlerinin üretimi için gereklidir(13). Demir, ferröz (Fe+2) ve ferrik (Fe+3) durumlar arasında birbirine dönüşme özelliği nedeniyle oksijenasyon, hidroxilasyon ve benzeri diğer birçok metabolik 9

olayı katalize eder(14). Toplam vücut demir miktarı yaklaşık 3-4 gramdır ve çoğu eritrosit yapısındaki hemoglobinde bulunur(15). Demir içeren hemoglobin, miyoglobin ve sitokromlar toplam vücut demirinin %70-90 ını içerir. Geri kalan kısım ise ferritin ve hemosiderin olarak karaciğer, dalak ve kemik iliğinde depolanır(13). Eritrosit yıkımı sonucu ortaya çıkan hem ve hemoglobin hemopeksin ve haptoglobulin tarafından alınır, ve tekrar eritrosit yapımında kullanılmak üzere kemik iliğine veya depolanmak üzere karaciğere taşınır(16). Günlük demir ihtiyacının yaklaşık 20 mg ı hemoglobin katabolizmasından sağlanır. Geri kalan ise demir depolarından veya demir emilimi ile sağlanır(17). Demir metabolizmasının incelenmesinde başlangıç noktasını genelde serum demiri ve demir bağlama kapasitesinin ölçümü oluşturur. Tam demir bağlama kapasitesi (TDBK) transferrinin indirek ölçümüdür, demirin bağlanacağı miktarı gösterir. Serum demiri *100/ TDBK transferrin saturasyonunu gösterir ve % 20-45 sınırları normal değerleri oluşturur (1). Transferrin reseptörleri ise çoğu hücre yüzeyinde bulunan, transferrine bağlı demirin hücreye girişini kolaylaştıran di-sülfid bağlı transmembran proteinleridir. Demir eksikliğinde miktarı artar (1). Demir kompartmanları: Hemoglobin: Vücuttaki en büyük demir kompartmanıdır. Depo demiri: Ferritin ve hemosiderin olmak üzere iki formda bulunur.serum ferritini başlıca intrasellüler demir depo proteinidir, en fazla bulunduğu yer demir içeren bileşiklerin sentezinin olduğu eritroid ana hücreler ile demir metabolizması ve depolanmasında rol oynayan makrofaj ve hepatositlerdir (14). Ferritin az miktarda plazmada da bulunur ve çoğu kez serum miktarı ile tüm demir deposu arasında uyum vardır. Ancak bir akut faz reaktanıdır ve demir eksikliğine işaret eden değeri 10-12 mcg/dl nin altıdır. Hipotiroidi ve C vitamini eksikliğinde de düşük bulunabilir (1). 10

Hemosiderin: Kemik iliği, dalak ve karaciğer gibi organlarda demir birikimi sonucu oluşur. Demirin aşırı arttığı durumlarda tüm dokularda da birikebilir. Hemosiderinin içindeki demirin kullanılabilirliği ferritinden çok daha azdır (14). Myoglobin demiri: İskelet ve kalp kası miyoglobin içerir ve miyoglobinde yaklaşık 130 mg demir bulunur. 6-8 mg dır. Diğer doku demiri: Enzimlerin, sitokrom ve miyoglobin yapısındaki demirdir. Yaklaşık Labil havuz: Hem ve depo demir yapısına girmeden önce plazmadan ayrılarak interstisyel ve intrasellüler alana giren demir miktarını gösterir. Yaklaşık 80 mg dır. Transport demiri: Plazmada transferrine bağlı olarak bulunan demirdir. Transferrin, primer olarak hepatositlerde sentezlenen, lokal olarak beyin ve testis dokusunda da sentezlendiği gösterilen, 80000 dalton ağırlığında bir proteindir. Her transferrin molekülünde iki ferrik demir bağlanma kısmı vardır. Normal koşullarda transferrinin 1/3 ü demir ile bağlıdır. Plazmadaki transferrin konsantrasyonu genellikle total demir bağlama kapasitesiyle ölçümü ile hesaplanır. Dolaşımdaki demirin transferrine bağlanmasının önemi şudur: Fizyolojik durumlarda çözünebilir demir sağlar. Demir aracılı serbest radikal toksisitesini önler. Demirin hücre içi transportunu kolaylaştırır(14,17). Normal koşullarda eritrosit prekürsörleri hem yapımı için gerekenden fazla protoporfirin sentez ederler ve bu fazlalık hücrede yaşamı boyunca kalır, buna serbest eritrosit protoporfirini (FEP) denir. Kandaki hipokromik hücrelerin oranı ile korelasyon gösterir ve demir eksikliğinde aneminin ağırlığından çok süresi ile ilgili bir artma olur (1). 11

B2. DEMiR EMiLiM VE KULLANIMI Vücut demir depoları, diyetle alınan ve gastrointestinal, üriner sistem ve derideki hücrelerin yıkımı ile atılan demir arasındaki sabit denge ile korunmaya çalışılır. Bu denge demir emilimi ile sağlanır. Demir emiliminin regülasyonu normal demir dengesi için temeldir. Bu regülasyonu etkileyen faktörler şunlardır: Diyet demirinin tipi ve miktarı Vücut demir ihtiyacı Vücut demir depolarının durumu Eritropoez Hipoksi(14). Demir emilimi, sınırlı olarak intestinal kanalın bütün bölümlerinden gerçekleşse de, başlıca emilim yeri duodenumdur(1,17). Emilim hem veya ferröz şeklinde olmaktadır, buranın asidik ortamı ferröz (iki değerli) demirin emilimine yardımcıdır. Hidroklorik asit, askorbik asit gibi diğer indirgeyici maddeler de emilime yardımcı olurken; fosfatlar, fitatlar, tannat, antasitler olumsuz etkiler. Ferrik (3 değerli) demir ise ancak mide asiti ile 2 değerli ferröz haline indirgendikten sonra absorbe edilebilir (1). Emilen demir miktarı, sindirilen demir miktarının artması ile artar; ancak çok fazla miktarda alındığında emilim yüzdesi azalır. Sağlıklı insanlarda dietteki demirin yaklaşık % 10 u emilir. Emilen demir miktarı, anemi varlığında veya artmış eritropoez varlığında artarken, kemik iliği hipoplazi varlığında azalır(17). Çocuklardaki demir emilimi genellikle erişkinden fazladır. Anne sütündeki demirin %50 si emilirken, zenginleştirilmemiş inek sütü formulalarındaki demirin %10 u emilmektedir(18). 12

Demir barsaklardan emildikten sonra mukozal hücrelerden kana geçer, transferrin proteini ile ilikteki gelişmekte olan eritrositlere taşınır. İlik, karaciğer ve dalakta başlıca retiküloendotelyal hücrelerde depolanır(1). Demirin efektif kullanımı için; 1.Transferrin ile demirin transportu 2.Kemik iliğindeki eritrosit prekürsörlerinin hücre membranındaki reseptörlerine transferrin-ferrik demir komplexinin bağlanması 3.Transferrin-ferrik demir- reseptör komplexinin sitozole alınması 4.Sitozolde transferrinden Fe+3 ün serbestlenmesi 5.Fe+3 ün indirgenmesi 6.Mitokondrial membranlarda Fe+2 nin intraselüler transportu 7.Demirin mitokondriye alınması 8.Mitokondride demir ve protoporfirinden hem oluşması 9.Hem in mitokondriden sitozole bırakılması 10. Hem in hemoglobin yapısına girmesi gerekmektedir(17). transferrin B 3. ETYOLOJİ Çocuklarda demir eksikliğine yol açan en sık üç neden şöyledir: Hızlı büyüme nedeniyle demir gereksiniminin artması Yetersiz demir alımı Kan kaybı Demir eksikliğinin en önemli nedeni, diyetle alınan demir ile büyüme ve metabolik fonksiyonlar için gerekli demir ihtiyacı arasındaki dengesizliktir. Çocuklarda hızlı büyüme nedeniyle yıkılan eritrositlerden sağlanan demir miktarı sadece %70 dir. Bu dönemde eritropoez ve diğer yaşamsal fonksiyonlar için gereken demirin %30 unun diyetle alınması gerektiğinden diyet eksiklikleri daha kolay demir eksikliğine neden olmaktadır(14). Günlük besinsel demir gereksinimi: Erkek:1 mg 13

Adolesan:2-3 mg Reproduktif yaşta kadın:2-3 mg Gebeler:3-4 mg dır(19). Erişkinlerde demir eksikliğinin en sık sebebi olan kan kaybı çocukluk yaş grubunda daha az demir eksikliğine neden olmaktadır. Gene erişkinlerde intestinal kan kaybı lokalize anatomik bölgelerden (ülser,malignansi) olmasına karşın infant ve çocukta daha çok diffüz kan kaybı şeklindedir. Çocuklarda inek sütü verilmesi veya demir içermeyen inek sütlü mamalar ile beslenmeyi takiben sıklıkla demir eksikliği gelişmektedir. Süt çocukluğu çağında diyetteki inek sütünün demir eksikliğine yol açmasının sebebi yalnızca gastrointestinal kanamaya yol açması değil, aynı zamanda demir içeriğinin az olmasıdır. İntestinal kan kaybına yol açan bir diğer faktör de kronik aspirin alımıdır. Peptik ülser ve intestinal karsinomalar daha çok erişkinde demir eksikliğine yol açan nedenlerdir, ancak çocuklarda da neden olabilmektedir. Perinatal dönemde fetomaternal hemoraji, plasental zedelenme, ikizden ikize kanama gibi nedenler de demir eksikliğine yol açmaktadır. Postnatal periodda kan değişimi de demir eksikliğinin bir nedenidir. Meckel divertikülü, intestinal duplikasyonlar, hemorajik telenjiektazi, hiatus hernisi, divertikül gibi konjenital anomaliler demir eksikliğine yol açmaktadır. Hemofili ve diğer herediter koagulasyon defekti olan hastalarda kanamalara bağlı olarak sıklıkla demir eksikliği gelişmektedir(14). Parazit enfestasyonlarından kancalı kurt infeksiyonları (başlıca Necator americanus ve Ancylostoma duodenale) dünyanın birçok yerinde endemik olan ve sıklıkla asemptomatik seyreden infeksiyonlardır ve bunlar mikroskopik kan kaybına yol açarak demir eksikliğine sebep olurlar. Kurşun, kobalt, strontium gibi metaller demirin gastrointestinal absorbsiyonunu etkileyebilir. Ancak bunlardan sadece kurşun ciddi bir problemdir(20). DEA Etyolojisi(13) Yetersiz alım Artmış demir ihtiyacı Büyüme düşük doğum ağırlıklı bebekler Prematüreler ikizler veya multiple doğumlar gebelik adolesan dönem konjenital siyanotik kalp hastalığı Kan kaybı 14

A. Prenatal, perinatal dönem 1.Plasental Transplasental, retroplasental, intraplasental kanama Plasenta previa Doğumda veya doğum sonrası fetal kan miktarının azlığı (fetomaternal kanama), fetofetal kanama 2.Umblical Umblical kord rüptürü Postexchange transfüzyon B.Postnatal 1.Gastrointestinal sistem Primer DEA kan kaybı ile GİS değişikliğine sebep olur; bu da varolan DEA ni agreve eder. (Demir eksikliği olan çocukların %50 sinde gaytada kan pozitiftir.) Isıya labil proteini nedeniyle olduğu öne sürülen inek sütü hipersensitivitesi: kan kaybı ve eksudatif enteropati ile sonuçlanır. Anatomik barsak lezyonları (varisler, hiatus hernisi, ülser, leiomyomata, ileitis, Meckel divertikül, duplikasyon, herediter telenjiektazi, polipler, kolit, hemoroid); altta yatan barsak hastalığının(alerjik gastroenteropati, intestinal lenfanjiektazi gibi) neden olduğu eksudatif enteropati Aspirin, steroid, indometasin, fenilbutazon alımına bağlı gastrit Barsak parazitleri (kancalı kurtlar: N.Americanus, A. duodenale) 2.Henoch-Schönlein purpurası 3. Safra kesesi: hemokolesistit 4.Akciğer: pulmoner hemosiderosis, Goodpasture s Sendromu, IgA eksikliği ile birlikte defektif demir mobilizasyonu 5.Burun: rekürren epistaxis 6.Uterus: menstrüel kayıplar 7.Kalp: intrakardiak myotoma,kapak protezleri 8.Böbrek: travmatik hemolitik anemi, hematüri, nefrotik sendrom(trnansferrin idrar ile kaybedilir.), hemosiderinüri, paroxismal nokturnal hemoglobinüri, paroxismal soğuk hemoglobinürisi 9.Extracorporeal: hemodializ,travma 15

Emilim bozukluğu Malabsorption sendromları, çölyak hastalığı, uzamış ağır diare, postgastrektomi,inflamatuar barsak sendromu B4. RİSK FAKTÖRLERİ Normal term infantlar ilk dört ay demir eksikliğini önleyecek düzeyde demir depolarıyla doğarlar. Daha sonra hızlı büyümeyi karşılayabilecek düzeyde demirin emilimi gerekir. Dördüncü aydan 12. aya kadar 0,7 mg/24saat büyüme için, 0,2 mg/24saat ise normal dışkı kayıplarının karşılanması için olmak üzere beslenme yoluyla günde ortalama 0,9 mg demir emilmelidir(7). Bu nedenle nutrisyonel DEA en sık 6-24 aylar arasında görülür (21). Altı aydan önce görülen demir eksikliği daha çok prematurite, düşük doğum tartısı (22,23), neonatal anemi, perinatal kan kaybı gibi doğumda demir depolarının azalması durumlarında görülür. Ayrıca hızlı büyüme, kronik hipoksi, beslenme hataları, altı aydan fazla tek başına anne sütü ile besleme, inek sütüne 12 aydan erken başlama, fazla inek sütü alımı, çay alımı, yetersiz C vitamini ve et alımı da DEA ne eğilimi arttırmaktadır(24,25,26,27). B5. KLİNİK BULGULAR Demir eksikliği yalnızca anemiyle belirlenen hematolojik bir hastalık değil, birçok fonksiyonu etkileyen sistemik bir bozukluktur (27). DEA nde tüm anemilerde görülen anemiye sekonder genel klinik bulgular olabileceği gibi hiçbir klinik bulgu olmaksızın rutin laboratuar incelemeleri sırasında da tanı konulabilir. DEA nde birçok sistemle ilgili bulgular olabilir(14). Demir eksikliğine eşlik eden semptomlar aneminin hangi hızla geliştiğine ve derecesine bağlıdır(1,14). Solukluk, irritabilite, iştahsızlık, taşikardi, sistolik üfürüm sık rastlanan bulgulardır(27). Vakaların %10-15 inde dalak büyümüştür (1, 20, 27). Kalvariumda diploe genişleyebilir, pika dikkat çekebilir; demir eksikliği olan çocuk buz (pagofaji), toprak (jeofaji) gibi değişik maddeler yiyebilir. İştahsızlığın bir sonucu olarak çocuğun büyümesi geri kalabilir. DEA olan çocukların boylarına göre düşük tartılı oldukları, ve demir ilavesi ile büyümenin normalleştiği bildirilmektedir. Demir eksikliğinin anemi dışı bulguları arasında özellikle üzerinde durulan psikomotor gelişim, davranış ve bilişsel işlev üzerine etkisidir. Demir eksikliğinde eritrosit yapımının etkilenmesinden çok önce, merkezi sinir sistemindeki 16

demir azalır. Bu azalma dopamin, serotonin ve noradrenalin gibi nörotransmitterlerin sentezi, fonksiyonu, degradasyonu için gerekli demire bağımlı enzimlerin aktivitesini bozar. Sütçocuklarında görülen çabuk ağlama, korku, çekingenlik, anneye aşırı düşkünlük gibi davranış bozuklukları demir tedavisi ile kısa sürede düzelirken kognitif fonksiyon bozukluğunun, anemi düzelmiş olmasına karşın yıllar sonra da devam ettiği bildirilmiştir (27). Bazı çalışmalarda demir eksikliğinin tiroid metabolizması üzerine de etkileri olduğu, tiroid hormon sentezinin başlangıç basamaklarını katalizörü olan tiroid peroxidaz enziminin demire bağımlı olduğu bildirilmiştir. Ayrıca demir eksikliğinin tiroid hormon metabolizmasının santral sinir sistemi kontrolünü de etkilediği belirtilmiştir (28). Demir eksikliğinin dokular üzerine etkisi 1.Gastrointestinal sistem anoreksi( sık-erken dönemde) pika- pagofaji (buz) ve jeofaji (toprak) atrofik glossit disfaji ösofageal webler gastrik asidite azalması eksudatif enteropati- GİS ten protein, albumin, immunglobulin, bakır, kalsiyum, eritrosit kaybı malabsorpsiyon sendromu sadece demir veya generalize malabsorpsiyon (xyloz, yağ, vitamin A, duodenojejenal atrofi) sitokrom oxidaz ve süksinik dehidrojenaz aktivitesi azalması disakkaridaz azalması (özellikle laktaz) kurşun ve kadmiyumun emiliminin artması intestinal permeabilite indexinin artması 2.Santral sinir sistemi irritabilite halsizlik ve azalmış aktivite iletişim bozuklukları 17

mental-motor gelişim testlerinde gerilik okul başarısında belirgin azalma kognitif performansda azalma katılma nöbetleri papilödem 3. Kardiovasküler sistem egzersiz ve istirahat KTA da ve kardiak outputta artma kardiak hipertrofi plazma volüm artışı digitale tolerans artışı kalp yetmezliği 4.Kas- iskelet sistemi miyoglobin ve sitokrom C de azalma uzun süreli çalışma performansında azalma egzersizde doku laktik asidozunda hızlı artış ve mitokondrial o-gliserofosfat oksidaz aktivitesinde azalma radyolojik kemik değişiklikleri, diploe mesafesinde genişleme kırık iyileşmesinde gecikme 5.İmmunolojik sistem infeksiyonlara eğilimin artması Klinikte demir tedavisi ile akut hastalık sıklığında azalma, iyileşme hızında artma;demir eksikliğinde solunum yolu hastalıklarında artış görülür. Laboratuar olarak ise, lökosit transformasyonunda azalma lökosit öldürme fonksiyonunda azalma lökosit myeloperoksidazında azalma cilt hipersensitivitesinde azalma demir eksikliği olan hayvanlarda infeksiyonlara eğilim olur. 6.Hücresel değişiklikler Eritrositler inefektif eritropoez 18

eritrosit yarı ömründe azalma otohemolizde artış eritrosit rijiditesinde artış sülfhidril inhibitörlerine artmış hassasiyet hem yapımında azalma gama ve alfa globin sentezinde azalma alfa globin monomerlerinin eritrosit membranında presipitasyonu glutatyon peroksidaz ve katalaz aktivitesinde azalma glikoliz hızında artış NADH- methemoglobim redüktazda artış eritrosit glutamik oksaloasetik transaminazda artış serbest eritrosit protoporfirininde artış kemik iliği hücrelerinde DNA ve RNA sentezinde azalma Diğer dokular hem içeren enzimlerde azalma(sitokrom C, sitokrom oksidaz) demir içeren enzimlerde azalma (süksinik dehidrogenaz, akonitaz) monoamin oksidazda azalma (MAO) üriner norepinefrin ekskresyonunda artma tirozin hidroxilazda azalma (tirozin==> dihidroxifenilalanin) hücresel büyüme, DNA, RNA ve hücre proteinlerinde değişiklikler kısa süreli demir azlığını takiben persistan beyin demir noksanlığı plazma çinko düzeyinde azalma B6. TANI Demir eksikliğinin sebebinin alım azlığı mı, kan kaybı olduğunu ortaya çıkaracak dikkatli anamnez ve fizik muayene yapılmalıdır. Progresif DEA nde bir dizi biyokimyasal ve hematolojik bozukluklar meydana gelir. İlk olarak dokulardaki depo demir düzeyleri (kemik iliği hemosiderin) düşer. Serum ferritin düzeyi, depo demir düzeyini yansıtır. Normal düzeyi yaş gruplarına göre değişmesine rağmen serum düzeyinin 12 ng/ml nin altında olması demir eksikliğini düşündürür. Enfeksiyon ve 19

inflamatuar hastalık durumlarında bu değer 30-50 ng/ml ye kadar çıkabilir. Ferritin düzeyinin düşmesinden sonra, serum demir seviyesi düşer, demir bağlama kapasitesi artar, transferrin saturasyon yüzdesi düşer. Eksiklik ilerlediğinde eritrositler küçülür ve Hb konsantrasyomnu azalır. Periferik yaymada eritrositlerin hipokrom, mikrositer olması Hb 10 gr/dl nin altına düştüğünde görülür. Eritrositlerin morfolojik karakteristiklerini en iyi, ortalama eritrosit hemoglobini (MCH) ve ortalama eritrosit volümü (MCV) gösterir. MCH düzeyi genellikle MCV ile paralellik gösterir. MCHC düzeyi büyüme sırasında ve çoğu hastalık seyrinde sabit kalır. 35 gr/dl nin üstündeki yüksek değerler sferositoz için karakteristik iken, düşük düzeyler en çok DEA nde görülür. Eritrosit dağılım genişliği (RDW) de demir eksikliği anemisi tanısında önemlidir. Retikülosit sayısı genellikle normaldir, ancak kanamanın neden olduğu ciddi demir eksikliği anemisinde %3-4 e kadar artabilir. Demir eksikliğinde trombositoz görülürken ağır demir eksikliğinde trombositopeni daha sıktır. Prototoporfirin hem sentezinde demirden bir önceki basamakta yer alır. Demir eksikliği olduğu zaman kullanılamaz, normoblastlar içinde birikir ve serbest eritrosit protoporfirini artmış olan eritrositler dolaşıma bırakılır. Serum transferrin reseptör düzeyi (STfR) demir eksikliği anemisi için oldukça sensitif bir parametredir. Demir eksikliğinde normalden yüksekken, kronik hastalık anemisinde hafif derecede yükselir. Tedaviye cevap alınması, demir kullanımından sonra aneminin düzelmesi en önemli tanı yöntemidir(8,14,29). 1. Eritrosit morfolojisi: (hipokromi, anizositoz, poikilositoz) 2. Hipokromi ve mikrositozun eritrosit indexleri ile desteklenmesi a. MCV de azalma(12-24 ay <70fl, 24-48 ay <73fl, 2-12 yaş <76fl) b. MCH nin 27 pg ın altında olması c. MCHC nin 30gr/dl nin altına düşmesi d. RDW nin 17 nin üzerinde olması 3.Serbest eritrosit protoporfirininde artma 4.Serum ferritininde azalma 5.Serum demirinde azalma a.tdbk de artma b.transferrin saturasyonda azalma (%16 nın altında) 6.Terapötik demir tedavisine cevap a.tedaviyi takiben 5-10 gün arasında retikülositoz 20

b.retikülositozu takiben Hb de 0,25-0,4gr/dl/gün ve Hct de %1/gün artış c.mikrositozda 3-4 ayda tam düzelme 7.Serum transferrin reseptör düzeyinde artış 8.Kemik iliği incelemesi a. Eritroblastlarda sitoplazmik maturasyonda gecikme b. Demir içeren eritroblast sayısının demir boyama ile incelenmesi, bu hücrelerde azalma veya yokluk DEA nin laboratuar bulguları hastalığın dönemlerine göre değişebilir. 1. Prelatent dönem: Anemi görülmez, demir depoları azalır, ferritin düşer. 2. Latent dönem: Eritropoez etkilenir. Ferritin düşük, demir depoları tükenmiştir. Eritrosit protoporfirini, RDW ve serbest transferrin düzeyi artar. 3.Demir eksikliği: Erken ve geç döneme göre MCV, hemoglobin değerinde hafiften ağıra kadar düşme görülür. B7. AYIRICI TANI Çocukluk çağında hipokom mikrositer anemi nedenleri arasında en sık demir eksikliği anemisi gözlenmesine rağmen diğer hipokrom mikrositer anemi nedenlerle ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Ayırıcı tanıda ilk düşünülmesi gereken hastalıklardan biri -talasemi taşıyıcılığıdır. Eritrosit sayısının yüksek, RDW nin normal olması ve hemoglobin elektroforezinde HbA 2 yüksekliği ile DEA nden ayırt edilebilir. Yine ayırıcı tanıda düşünülmesi gerekli diğer bir durum da kronik inflamatuar hastalıklar ve infeksiyondur. Bu durumda eritrositler genellikle normokromdur, mikrositik de olabilir. Serum demiri ile birlikte serum demir bağlama kapasitesi de azalmıştır. Serum ferritin düzeyi normal veya yüksektir (14). Tablo 3. Demir eksikliği anemisinin ayırıcı tanısı(30) 21

TEST DEMiR EKSİKLİĞİ ANEMiSi TALASEMi TRAİT(veya) KRONiK İNFEKSİYON /inflamasyon KURŞUN ZEHİRLENMESİ Hb Azalmış Normal/Azalmış Normal/Azalmış Normal/Azalmış MCV Azalmış Azalmış Normal/Azalmış Normal/Azalmış RDW Artmış Normal Artmış Normal FEP ARTMIŞ Normal Artmış Artmış Serum Fe Azalmış Normal Azalmış Normal TDBK Artmış Normal Normal/Azalmış Normal Ferritin Azalmış Normal Artmış Normal Demir uygulama sonrası geçen süre Cevap 12-24 saat İntrasellüler demir enzimlerinin yerine konması; azalmış irritabilite; artmış iştah 36-48 saat Kemik iliği cevabı; eritroid hiperplazi 48-72 saat Retikülositoz (5-7 günde peak yapar.) 4-30 gün Hb düzeyinde artma 1-3 ay Depoların dolması B8. TEDAVİ İlkeler:Demir eksikliğinin sebebini ortaya çıkarmak, eğer sebep kanama ise yerini ve karakterini belirlemek Sebebi ortadan kaldırmak; diyet değişikliği veya kolonda kanayan tümörün cerrahi olarak çıkarılması gibi Yeterli süre, efektif tedavi verilmesi Tedaviye cevabın değerlendirilmesi gerekmektedir. Demir tedavisi oral veya parenteral olarak verilebilir. 22

1.Oral demir tedavisi Oral yoldan basit demir tuzlarının verilmesi en ucuz ve en güvenli yoldur. Ayrıca bu tedavi genellikle iyi tolere edilir ve daha efektiftir(13). Kullanılabilen demir tuzları ferröz sulfat, ferröz glukonat, ve ferröz fumarattır. Birçok çocukta en az yan etkiyi oluşturarak, hemoglobin konsantrasyonunda yeterli yükselmeyi sağlayan doz, günde iki veya üç dozda öğün aralarında verilen 4-6 mg/ kg elemental demir, en uygun dozdur. Bu doz hemoglobin konsantrasyonunda 0,4 gr/dl/gün yükselmeyi sağlar. Hemoglobin konsantrasyonu ne kadar düşükse başlangıçtaki yükselme o kadar fazla olur. Uygun tedavi ile retikülosit sayısı da ikinci günde yükselmeye başlayarak 7-10 günde en yüksek değerine ulaşır. Oral demir tedavisi hastanın Hb değeri yaşa göre uygun düzeye geldikten sonra en az 2-3 ay daha kullanılmalıdır. Tedaviye cevap alınamıyorsa DEA tanısı tekrar değerlendirilmeli, tedaviye uyum, antasit kullanımı sorgulanmalı, doz hesaplanmalı, demir eksikliğine ek olarak diğer nutrisyonel anemiler veya malabsorbsiyon araştırılmalıdır (14,29,31). Tablo 4. DEA da tedaviye cevap. Demir tedavisinde yan etkiler ancak yüksek dozlarda ortaya çıkar. En sık yan etkiler kabızlık, abdominal kramp ve bulantıdır. Bunlar demir dozu azaltılarak engellenebilir. Tedavi sırasında gaytanın rengi siyaha boyanabilir. Sıvı preparatların kullanımı dişlerde boyanma yapabilir (31). 2.Parenteral tedavi: Endikasyonları: a. Hastanın oral tedaviye uyumsuzluğu b.intestinal malabsorbsiyon, inflamatuar barsak hastalığı varsa c.cerrahi olarak kontrol edilemeyen kanama d.total parenteral besleme e.akut ishaller Parenteral demir tedavisi için en çok demir dextran kullanılmaktadır. 50 mg/ml elementer demir içerir.intramuskuler veya intravenöz uygulanabilir. Uygulama dozu (ml): kilo*istenen Hb artışı (gr/dl)*0.076 23

Bir yaşın altında bir seferde 2 ml den fazla uygulanmamalıdır. Bir-iki yaş arasında maximum doz:3 ml dir. Toplam doz birkaç günde verilebilir. Enjeksiyon yerinde ağrı, kusma, ateş, artralji, ürtiker, flebit gibi yan etkiler görülebilir (13,14). 3.Kan transfüzyonları: Demir eksikliğinde kan transfüzyonu ancak kalp yetmezliği, serebral iskemi, akut kanamanın devam ettiği ve kanama riski olan çocuklarda eritrosit süspansiyonu olarak yavaş bir şekilde verilmelidir(14). 24

TİROİD BEZİ VE METABOLİZMASI Normal tiroid fonksiyonları, süt çocukluğu ve çocukluk çağında normal somatik gelişme ve beyin gelişimi, ve büyüme için çok önemlidir. Tiroid hormonları, protein sentezi, kolesterol turnoverı, su ve iyon transportu ve termogenesis gibi olaylarda rol alır. Büyüme ve santral sinir sistemi gelişimi üzerine direk ve büyüme hormonu sentezi gibi indirek etkileri vardır (32). Tiroid hormonlarının başlıcaları olan triiyodotironin (T 3 ) ve tiroksin (T 4 ), yapılarında iyot bulunan biyolojik etkili bileşimlerdir. İnsan yavrusu ve tüm memelilerin farklılaşmaları için gerekli olan bu hormonlar aynı zamanda bütün dokularda hücresel oksidasyon hızını regüle ederek metabolik işlevleri düzenleyici olarak görev yaparlar. Tiroid bezi, tiroid hormonlarının yapımının yanı sıra hormonların depolama yeri olarak da görev yapar (33,34). C1. ANATOMi Tiroid bezi boyunda krikoid kıkırdağın önüne yerleşik, iki lateral lob ve bunları birbirine bağlayan istmustan oluşan bir bezdir. Yaklaşık üç kişiden birinde istmustan yukarı doğru uzanan piramidal lob bulunur. Çocuklarda genellikle sağ lob soldan daha büyüktür. Normal tiroid ağırlığı yenidoğanda bir gramdır. Ağırlığı her yıl bir gram artarak erişkinde 15-20 grama ulaşır, hacmi 10-30 ml arasındadır (33,34,35). C2. HiSTOLOJi Tiroid bezi embriyolojik hayatın üçüncü haftasında farinks tabanından başlayan bir tomurcukla aşağıya iner ve bifürkasyon yapıp trakeanın önünde iki lob ve istmusu oluşturur. Altıncı haftada iniş kanalı olan duktus tiroglossus kapanır(36,37). Tiroid bezinin oluşumunda, farklılaşmasında ve migrasyonunda TTF1, TTF2 ve PAX8 adı verilen 3 transkripsiyon faktörünün rolü vardır. Bu faktörler tiroglobulin promotor bölgesine ve tiroid peroksidaz genine bağlanır ve böylece tiroid hormon fonksiyonlarını etkiler (33,38). Diğer bir transkripsiyon faktörü Pit-1 tiroid hormonlarının büyümesinde ve farklılaşmasında önemlidir (38). Tiroidin fetal dönemde iki loblu görünümü 7.gestasyonel haftada, tiroglobulin sentezi 25

gebeliğin sekizinci haftasında, iyot tutulması 10.haftada başlar; 10-12.haftada tiroid folikül hücreleri ve kolloid formasyonu gözükür. T 4 ve T 3 sekresyon ve sentezi 12.gestasyonel haftada meydana gelir (38,39,40). Tiroid bezi içi kolloidle dolu çok sayıda folikülden oluşur. Folikül hücrelerinin arasında parafoliküler hücreler veya C hücreleri vardır. Bunlar nörojenik orjinlidir ve kalsitonin salgılar. Folikülleri tek katlı küboid epitel hücreleri çevreler. Sentezlenen tiroid hormonları folikül epiteli yolu ile dolaşıma geçer (37,41,42,43). Tiroid bezi uyarıldığında hücreler kolumnar duruma gelir ve kolloid boşalır; baskılandığında folikül hücreleri basıklaşır ve lümende kolloid artar (33). Kolloidi oluşturan başlıca madde tiroglobulindir. Normal tiroid dokusunun her gramında 50-100 mg tiroglobulin vardır. Her tiroglobulin molekülü 140 tirozin aminoasidi içerir. Bu aminoasitler iyotla birleşerek tiroid hormonlarını oluştururlar. C3. İYOT METABOLİZMASI İyot, tiroid hormonlarının yapısında bulunan ve tiroid hormon sentezi için gerekli esansiyel bir eser elementtir. Bir toplumda günlük iyot alımı gereksinimi karşılamadığında fonksiyonel ve gelişimsel bozukluk ortaya çıkar. DSÖ ve UNICEF günlük iyot gereksinimini; Okul öncesi (0-6 yaş) için: 90 μg Okul çocukluğunda (6-12 yaş): 120 μg >12 yaş için:150 μg gebe ve emziren kadında: 200 μg olarak önermiştir (44). Alınan iyodun 50 mcg/g altına düşmesi belirgin iyot eksikliğine yol açar. İyot ince bağırsaklardan iyodür olarak emilir, dolaşıma geçer ve tiroid bezi tarafından alınır. Tiroid bezinin fonksiyonu kandan iyotu konsantre ederek periferik dokulara aktif hormon olarak vermektir (33,45). Tükrük bezleri, mide mukozası, uterus, meme dokusu, ince bağırsaklar da inorganik iyodu konsantre edebilir ancak iyodoprotein sentezi yapamazlar (33). Diyetle alınan iyodun %30-40 ı tiroidde tutulur, %60-70 i idrarla atılır, feçesle atılım yoktur (38,46,47). 26

C4. TiROiD HORMONLARININ SENTEZ AŞAMALARI Tiroid hormon sentezinin ana maddeleri iyot ve tirozindir (45). Tiroid bezi iyotu konsantre edip, tiroid folikül hücrelerinde tirozin ile birleştirerek metabolik olarak aktif hale dönüştürür (32,48). İyodun hücre membranından tiroid folikül hücresine transportu, tiroid hormon biyosentezinin ilk ve hız sınırlayıcı basamağıdır (45,49). Tiroid hormon sentez basamakları (45,48) 1. Plazmadan inorganik iyodidin tiroid hücrelerine aktif transportu 2. Tirozin içeren tiroglobulin sentezi 3. Serbest iyodun iyodotirozine organifikasyonu 4. Monoiyodotirozin (MIT) ve diiyodotirozinlerin (DIT) birleşerek tiroksin (T 4 ) ve triiyodotironin (T 3 ) oluşturması : coupling 5. Kolloid tiroglobulinin endositozu ve proteolizisi ile MIT, DIT, T 3 ve T 4 serbestlenmesi 6. İyodun tekrar kullanımı için tiroid hücrelerinde iyodotirozinlerin (MIT ve DIT) deiyodinizasyonu. tiroglobulin Tiroid peroksidaz Tiroid peroksidaz tirozin diiyodotirozin tiroksin Şekil 1. Tiroid hormon sentezi (organifikasyon ve coupling) 27

Dietle iyot alımı GİS ten emilim İyodin uptake Organik bağlanma MIT, DIT Tiroid bezi Coupling T 3, T 4 Deiyodinasyon r T 3 Proteoliz T 4 ün hepatik ve renal Dolaşımdaki T 4 Dolaşımdaki T 3 deiyodinasyonu Bağlı (%99,9) TBG (%70) TgPA (%20) Allbumin (%10) Serbest (%0,03) Serbest TBG ve Albumine bağlı Şekil 2:Tiroid hormon sentez basamakları ve metabolizması 28

İyodid, peroxidaz enzim sistemiyle tiroglobulinle iyodinasyon için aktif hale çevirilir. Tiroglobulin foliküler hücrelerin ribozomlarında sentezlenen bir glikoproteindir (50). Tiroid hormon sentez ve depolanması için iskeleti oluşturur. Okside olmuş iyot tiroglobulin üzerindeki bir tirozine, tiroid peroksidaz enzimi ile bağlanarak monoiyodotirozin (MIT), MIT in bir iyot ile daha reaksiyona girmesi ile diiyodotirozin (DIT) oluşturulur. Buna organifikasyon denir (35). İki diiyodotirozin birleşerek tiroksini (T 4 ), bir molekül monoiyodotirozinle bir molekül diiyodotirozin birleşerek triiyodotironini (T 3 ) oluşturur. Bu birleşme işlemine coupling adı verilir. Tüm bu işlemler oksidatif olup, peroksidaz enzimi tarafından katalize edilir (47). TSH birleşme sürecini hızlandırır. İyodinasyon ve coupling işlemlerinden sonra üzerinde tiroid hormonlarını taşıyan tiroglobulin kolloid içinde depolanır. C5. TİROİD HORMONLARININ DOLAŞIMA VERİLMESİ VE YIKIMI Tiroid hormonlarının dolaşıma geçerek hedef dokulara ulaşabilmesi için tiroglobulinden ayrılması gerekir. Hormonun dolaşıma verilmesi için önce tiroglobulin, TSH etkisiyle folikül hücrelerine girer. Hücre içine alınan kolloid damlacıklarının proteolitik enzim içeren lizozomlarla birleşmesi ile fagolizozomlar oluşur. Tiroglobülin fagolizozomların içinde proteolize uğrar. Serbest duruma geçen T 3 ve T 4 hücre sitoplazmasına bırakılır ve buradan kana geçer. Fagolizozomlardan T 3 vet 4 yanında MIT ve DIT de serbestleşir. Ancak tiroid dokusunun dış bölgelerinde bulunan Tip 1 5 -deiyodinaz enzimi etkisi ile MIT ve DIT in büyük bir bölümü deiyodinize olur, açığa çıkan iyot intraselüler iyot havuzuna girer ve tiroid bezinde yeniden hormon sentezi için kullanılır (intratiroidal siklus) (45,46,47). Normalde MIT ve DIT in küçük bir bölümü dolaşıma geçer. İyodotirozin deiyodinaz eksikliği durumunda MIT ve DIT ler dolaşıma geçerek idrarla atılırlar. Bu organizmadan önemli oranda iyot kaybına yol açar(33,38). Tiroid bezi tarafından en fazla salgılanan hormon tiroksindir. Erişkinde dolaşımdaki T 4 ün tek kaynağı tiroid bezi iken, dolaşımdaki T 3 ün %20 si tiroid tarafından sekrete edilir, 29

geri kalan T 4 ün karaciğer, böbrek ve diğer periferik dokularda tip 1 5 deiodinaz ile deiyodinizasyonu ile oluşur (38,50). Erişkinlerde tiroid 100 μg T 4, 20 μg T 3 üretir. T 3 /T 4 oranı 1/50 dir. T 3 T 4 den hemen hemen dört-beş misli daha fazla etkilidir, fakat tiroksine oranla çok daha ufak miktarda bulunur ve çok daha kısa ömürlüdür (38,46,51). T 3 etkinliğinin sebebi tiroid response element (TRE) ile etkileşiminin olmasındandır (50). Tiroid dokusu içinde tip 1 iyodotironin deiyodinaz enzimi bulunur. Bu enzim tiroid içinde bulunan T 4 ün % 10 unu T 3 e ve az bir miktarını da revers T 3 e (rt 3 ) dönüştürür. Tiroglobuline bağlanan iyotun % 70 i MİT ve DİT yapısında toplanır. Tiroglobulinden ayrılarak hücre içine alınan MİT ve DİT in büyük bir kısmı dolaşıma giremez ve deiyodinaz enzimi ile deiyodinasyona uğrar. MİT, DİT ve T 4 ün deiyodinasyonu yolu ile elde edilen iyot tiroid içindeki iyot havuzuna geri döner ve yeniden hormon sentezinde kullanılır (35). Deiyodinizasyon iyodotironinlerin major metabolizma yoludur ve monodeiyodinizasyon ya dış halka (fenolik) veya iç halka (tirozil) iyodotironin molekülleri ile meydana gelir. Tiroksinin dış halka deiyodinizasyon ürünü hücresel nükleer reseptörlerin afinitesinin yüksek olduğu aktif tiroid hormonu olan T 3 dür. Tiroksinin iç halka monodeiyodinizasyonu yolu ile inaktif bir metabolit olan rt 3 üretilir. Erişkinlerde dolaşımdaki T 3 ün % 70-90 ı T 4 ün periferal dönüşümü ile, % 10-30 u tiroid bezinden direkt salgı yoluyla oluşur. Dolaşımdaki rt 3 ün tamamına yakını periferal dönüşüm ile, çok az bir kısmı ise direkt tiroid bezinden salgı ile oluşur. T 3 ve rt 3, progresif olarak tironin in hiçbir biyolojik aktivitesi olmayan diiyodo, monoiyodo ve iyotsuz formlarına dönüştürülerek metabolize edilir. İki tip dış halka iyodotironin monodeiyodinaz tanımlanmıştır. Tip I, yoğun olarak karaciğer ve böbrekten salgılanır, selenyum içerir ve propiltiourasil ile inhibe edilirken tiroid hormonları ile aktivitesi artırılır. Tip II, yoğun olarak beyin, hipofiz ve kahverengi yağ dokusunda bulunur, sistein içerir ve tiroid hormonları tarafından inhibe edilir (33,52). Tip I karaciğer, böbrek ve kasta T 4 ün deiyodinizasyonundan sorumludur. Tip II beyin ve hipotalamusta T 3 ün lokal intraselüler düzeyinin artışından sorumludur. Tip I ve II dış halka iyodotironin monodeiyodinaz 3. trimester fetusta bulunur (53,54). İç halka iyodotironin monodeiyodinaz plasentayı da içeren çoğu fetal dokuda bulunur (47,55). Bu enzim sistemi T 3 ün rt 3 ve diiyodotironine dönüşümünü katalize eder. Bu enzim sisteminin olgunlaşması primer olarak sıçan ve 30

koyunlarda incelenmiştir. Sıçan fetuslarında T 3 plazma düzeyleri çok düşük olmasına rağmen serebral kan konsantrasyonu erişkin seviyesine erişir (38). C6. TİROİD HORMONLARININ TAŞINMASI Kandaki T 3 ve T 4, TBG, tiroksin bağlayıcı prealbumin (transtiretin) ve albumin gibi proteinlerle ilişki içindedir (49,52). Dolaşımdaki total tiroid hormonlarının % 99 u bağlı olarak bulunur. T 3 ve T 4 ün primer taşıyıcı proteini TBG dir; total T 4`ün % 70 i, T 3`ün % 40-60 ı TBG`e bağlanır. Geriye kalan serbest T 4 ve T 3 tiroksin bağlayıcı prealbumin ve albumin ile taşınır. T 3 tiroksin bağlayan globulin ve albumine bağlanır fakat tiroksin bağlayan prealbumine bağlanamaz (38,47,56). TBG düzeyleri çocuklarda yetişkinlerden daha fazladır ve adelosan döneminde giderek azalır ve erişkin düzeyine iner (47). TBG, dokuları T 4 düzeyindeki dalgalanmalardan koruyucu bir tampon görevi görür (49). Plazma proteinlerinin tiroksine olan affinitesi T 3 e olandan 10 misli daha fazladır. T 4 ün ancak %0.1 kadarı kanda serbest şekilde iken T 3 ün %1 kadarı serbest şekilde bulunur. C7. TiROiD FONKSiYONLARININ KONTROLÜ Tiroid bezinin aktivitesi Tiroid stimulan hormon (TSH) ve tiroid içi kendini düzenleme (otoregülasyon) mekanizmalarıyla düzenlenir (33). Tiroid hormon sentezi esas olarak hipotalamus-hipofiz -tiroid aksı ile kontrol edilir. Tirotropin releasing hormon (TRH), hipotalamusta yapılan bir tripeptid olup, ön hipofiz tirotropik hücrelerinden TSH salınımını yönetir. TSH birbirine kovalan olmayan bağlarla bağlanan alfa ve beta alt birimlerinden oluşur. Alfa subunit LH, FSH ve karyonik gonadotropinde ortaktır. Beta subunit her hormon için spesifiktir (38,49,50,57). Plazmadaki yarı ömrü yaklaşık bir saattir. TSH etkilerini (iyodür tutulumu, tiroglobulin sentezi, iyodotironin sentezi, glukoz oksidasyonu, pinositoz, hormon salgılama ve tiroid bezinin hacim ve vaskülaritesinin artışı) foliküler hücre membranında bulunan spesifik reseptörler aracılığıyla adenilat siklazı ve tirozin kinazı aktive edip, siklik adenozin monofosfat (camp) yapım ve depolanmasını artırarak gösterir (45,50,58). TSH un etkileri dakikalar içinde başlar, salgılanması diurnal değişiklikler gösterir. Noradrenalin ve diğer adrenerjik ajanlar da tiroid hücre membranlarına bağlanarak camp yapımını artırırlar (58). 31

TRH üretimi, periferal ve santral ısı reseptörleri vasıtasıyla çevre ısısına göre uyarılır. Çevre ve vücut ısısının düşmesi, TRH salgısını artırır ve TSH salgısı artar (45,50,58). Glukokortikoidler hipotalamik düzeyde TSH salınımını inhibe ederler. Somatostatin ve dopamin TSH salgısını hipofiz düzeyinde baskılayabilir. Norepinefrin ve serotoninin de TSH salgısını baskıladıkları sanılmaktadır (33,45,57). TRH ilk olarak TSH salınımına etki eder ve sonra da TSH sentezini stimüle eder. Tiroid hormonları ise TSH salınımı ve sentezini inhibe ederler. Hipofiz T 3 hormonuna daha duyarlıdır (33). Feedback mekanizması ile tiroid hormonları TSH üretimini inhibe ettiği kadar TRH yı da supresse ederler (50,56). Şekil 3: Tiroid Fonksiyonlarının Kontrolü Hipotalam us TRH (+) (-)Somatostatin Hipofiz TSH (+) T 3 (-) T 4 (-) Tiroid Bezi T 4 T 3 Hipotalamus-hipofiz regulasyonunun yanında tiroid bezi, intrinsik otoregulasyonu sağlayan iyot miktarına da duyarlıdır (50). Tiroid fonksiyonlarının kontrolünde ortalama plazma iyot düzeyleri de önemlidir. İyod alımında fizyolojik sınırlarda değişiklikler, tiroid membranında iyot tutulumu ile düzenlenirken, farmakolojik dozda iyot alımı, organifikasyonu, tiroglobulin sentezini, hormon salgılanmasını ve tiroid büyümesini bloke eder (58). Artmış iyot alımının H2O2 yapımında gerekli olan NADPH oksidaz enzimini inhibe etmesi, H2O2 üretiminin dolayısıyla tiroglobülinin tirozin uçlarının iyodinizasyonu azalması Wolff-Cheikoff etkisi 32

olarak tanımlanır (35). Azalmış bu organifikasyon yüksek hücre içi iyot konsantrasyonundan korunmayı sağlayan akut yanıttır (33). C8. TİROİD HORMONLARININ FİZYOLOJİK ETKİLERİ Tiroid hormonlarının büyüme ve gelişmeyi, oksijen tüketimini ve ısı oluşumunu, sinirsel fonksiyonları, lipid, karbonhidrat, protein, nükleik asit, vitamin ve inorganik iyon metabolizması üzerinde etkileri vardır(38,45). Tiroid hormonlarının major etkileri nükleer T 3 reseptörleri aracılığıyla olur. Tiroid hormonlarının büyüme ve gelişme üzerine olan etkileri tiroid hormonlarının growth faktör sentezini uyarması ve growth faktör reseptörlerinin uyarılması ile gerçekleşir. Bu hormonların diğer bir etkisi de katakolamin işlevlerini arttırmasıdır. Tiroid hormonlarının etkileri tablo 5 de gösterilmiştir(45). Tablo 5.Tiroid hormonlarının etkileri. Termogenik etkiler 1.Mitokondrial enzim sentezinin uyarılması Sitoplazmik mrna uyarısıyla oluşan mitokondrial enzim sentezi Kahverengi yağ dokusunda termogenin in uyarılması Mitokondriyel olarak şifrelenmiş protein sentezi 2.Membran Na/Kase sentezinin uyarılması 33

Metabolik etkiler 1.Hepatik lipojenik enzimlerde artış (malik enzim, yağ asit sentetaz, G6PD) 2.Diğer hepatik enzim uyarısı Glutamin sentetaz,γ ALA sentetaz uyarısı Laktalbümin sentezinin prolaktin ile uyarılmasının artması Β 2 öglobulin sentezinin büyüme hormon uyarısı ile artması 3.Plazma membran glukoz transportunun uyarılması 4. Plazma membran adrenerjik reseptör bağlanmasının uyarılması Büyüme ve gelişme üzerine olan etkileri 1.Hipofizer büyüme hormon(bh) sentezinde artma 2.BH un insülin-like growth faktör(igf-1) sentezine etkisinde artma 3.Epidermal growth faktör(egf) sentezinin ve reseptöre bağlanmasının uyarılması 4.Sinirsel BH sentezinin uyarılması 5.Eritropoetin üretiminde artma C9. TİROİD FONKSİYON TESTLERİ Tiroid hastalıkları tanı ve izleminde klinik bulguların yanı sıra laboratuar testlerinin de yeri çok önemlidir. STATİK TESTLER 34

Total T 3 ve T 4 düzeyleri TBG seviyesini yansıtır; serbest T 3 ve T 4 ise tiroid bezinin fonksiyonel durumunun daha kesin göstergesidir. Tüm tiroid aksını değerlendirmede TSH ve ft 4 ölçümü en uygunudur(32). TSH: TSH düzeyi primer hipotiroidizm tanısı için en duyarlı testtir. Hipotalamus-hipofiz aksının sağlam olduğu ve hastalık veya ilaç kullanımı olmadığı durumda serum TSH düzeyi tiroid hormon sentezi ve tiroid hormon replasmanının yeterliliği hakkında tam bilgi verir. Serum ft 4 ve TSH düzeyleri arasında negatif ilişki vardır. Hipofiz bezi tiroid hormon düzeyine çok duyarlı olup minimal azalma veya artmada TSH düzeylerinde logaritmik değişiklikler olur. Son yıllarda TSH nın diurnal varyasyonu olduğu gösterilmiştir. TSH özellikle akşam ile gece arasındaki periodda en yüksek değerine ulaşır(35,50). Total T 4 : T 4, doğumdan sonraki ilk birkaç saat içinde hızlı bir yükselme gösterir. Daha sonra yavaşça azalarak puberte dönemine kadar erişkin sınırlarının üzerinde kalır. Total T 4 düzeyi hipotiroidizmde düşer, hipertiroidizmde yükselir. Dolaşımdaki T 4 ün %99 u tiroid hormon bağlayıcı proteinlere bağlıdır. Tiroid disfonksiyonu olmadığı halde total T 4 düzeyindeki değişiklikler dolaşımdaki taşıyıcı proteinler, özellikle de TBG ile ilgilidir. T 4 değerleri yaşla değişiklik göstermektedir (35)(Tablo 6). Total T 3 : Total T 3 düzeyi T 4 ün aksine doğumda düşük olup ilk 24 saat içinde erişkin düzeyinin iki katına çıkar. Yaşamın ilk bir yılına kadar erişkin düzeyinin üst sınırına yakın seyreder. Günlük alınan kalori miktarı ile değişir. Aşırı yeme durumlarında yükselme, açlıkta ise düşme görülür. Taşıyıcı protein düzeylerindeki değişmeler T 3 düzeyini de etkiler. Total T 3 düzeyi hipotiroidizmde düşer, hipertiroidizmde yükselir. T 3 / T 4 oranı, hipotiroidizm, hipertiroidizm, iyot eksikliğinde yükselir. Hipertiroidizmde T 3 düzeyi T 4 e göre daha fazla 35

artarken, hipotiroidizmde T 3, T 4 e göre daha az düşer. Hipotiroidizmin çok ağır olmadığı durumlarda T 3 normal sınırlarda kalır. Bu nedenle serum T 3 düzeyi hipertiroidizm, T 4 düzeyi ise hipotiroidizm tanısında daha duyarlıdır. Tiroid ile ilgisi olmayan pek çok akut veye kronik hastalıkta veya kalori kısıtlamasında T 4 ün T 3 e dönüşümü azalarak T 3 düzeyi düşer, T 4 düzeyi ise normal sınırlarda kalır(35). Serbest tiroid hormonları: Dolaşımda tiroid hormonlarının çok az bir kısmı serbest halde bulunur. Metabolik olarak aktif olan tiroid hormonları serbest tiroid hormonlarıdır. Bu nedenle ölçümleri tiroid fonksiyonlarını değerlendirmede değerlidir. Serbest tiroid hormonları hipertiroidizmde artar, hipotiroidizmde azalır, dolaşımdaki düzeyleri TBG deki değişikliklerden etkilenmez. Serbest tiroid hormon düzeylerinde değişiklikler olmasına rağmen metabolik olarak ötiroidizmin korunduğu iki durum vardır. Bunlar, tiroid hormon rezistansı ve nontiroidal hastalıktır(35). Reverse T 3 (rt 3 ): rt 3, T 4 ün yıkımı sırasında elde edilen inaktif bir tiroid hormonudur. Tiroid bezinden az miktarda salgılanmakta olup, asıl kaynağı periferal dokularda T 4 ün dönüşümünden gelir. Bu nedenle rt 3 ölçümü T 4 ün hem metabolizması hem de periferal dokudaki düzeyleri hakkında bilgi verir. Hipotiroidizmde düşüktür, ancak tiroksin tedavisi alanlarda normal düzeye çıkar. Hipertiroidizmde yüksektir. 36

TOTAL T 4 (nmol/l) TOTAL T 3 (nmol/l) SERBEST T 4 (f T 4 ) (pmol/l) SERBEST T 3 (f T 3 ) (pmol/l) YAŞ E K E K E K E K 1-3 gün 4-30 gün 39-185 39-172 0,2-3,2 0,2-3,1 10-36 6-30 11-25 8-25 2,2-7,4 2,2-8,4 2,2-8,3 2,3-7,7 1-12 ay 68-210 59-172 1,5-4,2 0,8-4,1 10-26 11-24 3,1-10,6 3,8-10,0 1-5 yaş 71-147 81-165 1,2-3,9 1,9-4,0 12-21 13-22 3,7-4,6-9,2 10,3 6-10 yaş 69-136 68-139 1,5-3,6 1,6-3,5 10-22 11-20 4,4-9,2 4,1-9,5 11-15 yaş 58-133 63-139 1,1-3,1 1,5-3,2 12-20 10-19 4,8-9,1 4,0-8,8 16-18 yaş 63-113 66-129 1,1-3,1 1,4-2,5 12-20 11-19 5,4-8,8 4,3-8,0 TSH (mu/l) YAŞ E K 0-1 ay <6,5 <6,0 1-12 ay <4,1 <4,1 1-3 yaş <3,0 <3,0 4-6 yaş <3,0 <3,0 7-12 yaş <3,1 <3,1 13-18 yaş <3,1 <3,1 Tablo 6: Tiroid hormonlarının normal değerleri (59) T i r oglobulin (Tg): Tiroid dokusunun aşırı çalıştığı durumlarda (hipertiroidizm, Graves hastalığı), inflamasyonda ve travmada (ince iğne aspirasyonu, cerrahi gibi), differansiye tiroid kanserlerinde, endemik guatrda, subakut tiroiditte serum Tg düzeyinde artış olur. Tiroid bezinde aktivitenin veya doku miktarının azaldığı durumlarda, süpresif dozda tiroid hormon alımlarında, Tg sentez bozukluklarında ise Tg düzeyi düşüktür. 37

Tg ölçümünün klinikte kullanıldığı alanlar kısıtlıdır. Ekzojen tiroid hormon alımına bağlı hipertiroidizmin ayırıcı tanısına düşük Tg düzeylerini göstermek yararlıdır. Serum Tiroxin Bağlayıcı Globulin (TBG) : Tiroid hormonları plazmada karaciğerde sentezlenen TBG e bağlı olarak dolaşır. TBG T 4 ün %70, T 3 ün %50 sini bağlar. TBG düzeylerinin değişmesi total T 3 ve T 4 düzeylerini değiştirir. TBG, gebelikte ve yenidoğan döneminde, östrojen, ferfenazin, eroin kullanımında artar; androjen, anabolik steroidler, glukokortikoidler ve L-Asparaginaz kullanımı ile azalır. Fenitoin T 3 ve T 4 ün TBG e bağlanmasını engeller. Fenitoin, ayrıca karaciğer enzim indüksiyonu ile T 4 ün hepatik degradasyonunu uyarır ve T 4 ün dokulara transportunu arttırır. Fenobarbital ve karbamazepin de benzer etkilere sahiptir (38). DİNAMİK TESTLER TRH Testi: Sentetik TRH normal çocuklarda ön hipofizden TSH salınmasına sebep olur. Serum TSH düzeyi normal çocuk ve adölesanda TRH nın intravenöz uygulanmasından 10 dakika sonra yükselmeye başlar, 20-45 dakikada peak yaparak iki saat sonra basal değerine iner. TRH testi: * Hipotiroidizmde, hipotalamik TRH eksikliği ile hipofizer TSH eksikliğini ayırt etmede *Hipofizer TSH rezervini belirlemede kullanılır(34). T 3 Supresyon Testi 38

Otonom bez hiperfonksiyonunun sebep olduğu hipertiroidizmi diğer sebeplerden ayırmada kullanılır(49). RADYOLOJİK İNCELEME Tiroid bezinin radyolojik incelemesi, tirod bezi tarafından tutulan bazı radyoaktif izotopların verilmesi ile yapılır. Anatomik olarak değerlendirmek için yapılabilir. Ancak çocuklarda radyoaktif maddelerin tiroid bezinde tutulumu erişkinden daha fazla ve radyasyon riski de kümülatif olduğu için kullanımı sınırlıdır. Endikasyonları; tiroid nodüllerinin değerlendirilmesi, hipertiroidizm sebebinin saptanması, ektopik tiroid dokusunun belirlenmesi ve diğer dinamik ve statik testlerin yetersiz kalmasıdır.tiroid sintigrafisinde I 123 veya teknesyum 99m perteknetat kullanılabilir. Ultrasonografi pediatrik hastada tiroid boyutunu saptamada, diffüz guatr sebebini ortaya çıkarmada ve tiroidal- nontiroidal kitlenin ayırımını yapmada değerlidir. 24 saatlik radyoaktif iyot uptake testi, tiroid dokusunun varlığı ve tiroid bezindeki günlük iyodin turnoverını belirlemek için yapılmaktadır. Perklorat veya tiyosiyanat deşarj testi ise uygulandıktan 20 dakika sonra bezden salınan iyodin miktarının ölçümü ile yapılır. Dishormonogenesis şüphesinde kullanılabilir. Bilgisayarlı tomografi ve manyetik resonans inceleme yapılabilir ancak çok pahalıdır. Ayrıca bu incelemeler ile yüksek resolüsyonlu sonografi arasında tiroid kitlelerini saptamak açısından belirgin bir fark saptanmamıştır(34,49). D. DEMiR EKSiKLiĞi ANEMiSi TiROiD HORMON METABOLiZMASI İLİŞKİSİ Hayvanlarda ve insanlarda yapılan bazı çalışmalar demir eksikliği anemisinin tiroid metabolizmasını bozduğunu göstermiştir. Demir eksikliği anemisi, plazma total tiroksin (T 4 ) ve triiyodotironin (T 3 ) konsantrasyonlarını düşürür, T 4 ün periferik T 3 e dönüşümünü azaltır ve dolaşan TSH yı arttırabilir(60-67). Sıçanlarda yapılan çalışmalarda demir eksikliği, hepatik tiroksin deiyodinaz aktivitesini azaltarak, T 4 ün T 3 e periferal dönüşümünü bozarak 39

ve TRH a TSH cevabını azaltarak plazma tiroid hormon konsantrasyonlarını azalttığı öne sürülmüştür(68). Endemik guatr görülen bölgelerde, demir eksikliği anemisi olan çocuklarda iyodize edilmiş yağa verilen tiroid cevabı, demir eksikliği olmayan çocuklarla karşılaştırıldığında azalmış olarak bulunmuştur (68). Ayrıca, guatr ve demir eksikliği olan çocuklarda demir ilavesi ile iyodize yağ ve tuzun etkinliği artmıştır (69,70). Demir düzeyinin tiroid ve iyodine metabolizmasını hangi mekanizmayla etkilediği bilinmemektedir. Demir eksikliği anemisi tiroid metabolizmasını anemi ve azalmış oksijen transportu yoluyla bozabilir (71,72). Demir eksikliği anemisi aynı zamanda tiroid metabolizmasının santral sinir sistemi kontrolünü (73) ve nükleer T 3 bağlanmasını değiştirebilir (74). Başka bir potansiyel mekanizma ise tiroid peroksidaz (TPO) aktivitesinin bozulmasıdır. TPO, 103 kilo dalton ağırlığında, tiroid hücresinin apikal membranında yerleşmiş olan demir bağımlı bir enzimdir.tpo tiroid hormon sentezinin ilk iki basamağı olan tiroglobulin iyodinasyonu ve iyodotirozinlerin coupling reaksiyonunu katalize eder. TPO, aktivitesi için ferriprotoporfirin IX a bağlı bir hem proteine gereksinim duyar. Demir eksikliği anemisi sırasında demir miktarındaki azalmaya hassas olan, hem içeren sitokrom oksidaz, myeloperoksidaz ve süksinat-ubikinon oksidoredüktaz gibi enzimlerin de aktivitesi azalır. Aynı şekilde TPO aktivitesi de azalabilir ve bu da tiroiddeki iyodine metabolizmasını etkiler (75). MATERYAL ve METOD Bu çalışmada 1 Haziran 2004 31 Ocak 2005 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği ne başvurup, yapılan muayene ve tetkikler sonucunda demir eksikliği anemisi tanısı alan, bir yaş üstü 76 hasta ile 40

bir hastalığı olmayan ve kontrol grubunu oluşturan 26 çocuk, toplam 102 hasta prospektif olarak değerlendirildi. Çalışmaya tiroid fonksiyonlarını etkileyebilecek başka bir sistemik hastalığı veya ilaç kullanımı hikayesi olmayan çocuklar alındı. İncelenen hastalara, yaş, cinsiyet, doğum ağırlığı, anne sütü kullanım süresi, inek sütü başlama yaşı, günlük süt tüketimini sorgulayan bir form dolduruldu. Bütün hastalara tüm sistem muayeneleri yapıldı. Guatr açısından muayene edildi. Kilo persentilleri değerlendirildi. Laboratuvar incelemede hemogram, demir, TDBK, ferritin, T 3, T 4, f T 3, f T 4 ve TSH düzeyleri bakıldı. Hemogram tetkiklerinde 24 parametre çalışan Sysmex XT 2000İ cihazı kullanıldı. Demir ve demir bağlama kapasitesi ölçümü; Roche Diagnostics in Hitachi PP modüler otoanalizöründe kalorimetrik yöntemle yapıldı. Demir ve TDBK değerleri kullanılarak % saturasyon değeri hesaplandı. Ferritin ve tiroid hormonları; BioDPC nin İmmulite 2000 analizöründe İmmunokemiluminesans tekniği ile çalışıldı. Çalışmamızda Hb, Hct, MCV değerleri yaşa göre alt sınırın (8) altında olan hastaların RDW, serum demir, demir bağlama kapasitesi, transferrin saturasyonu, ferritin düzeyleri incelendi. Çalışmaya alınan hastalarda akut infeksiyon bulgusu olanlara tedavi verilerek infeksiyon sonrası değerlendirmeye alındı. Hastalarımıza demir eksikliği anemisi tanısı için: Hb düzeyinin < 11gr/dl, MCV nin 12-24 ay <70 fl, 24-48 ay <73 fl, 2-12 yaş <76 fl ve ferritin düzeyinin <10 μg/l olması kriterleri arandı(31). Transferrin saturasyonu için sınır %16 olarak alındı. Demir eksikliği anemisi tanısı alan hastaların serum total T 3 ve T 4, serbest T 3 ve T 4, ve TSH düzeyleri bakıldı ve tüm hematolojik parametrelerle, demir, TDBK ve ferritin ile tiroid hormonları arasındaki korelasyon incelendi. 41

İstatistiksel Analiz: Bu çalışmada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile yapıldı. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanıldı. Değişkenlerin birbirleri ile olan ilişkileri Pearson korelasyon testi ile belirlendi. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi. 42

BULGULAR Çalışmamıza 1 Haziran 2004 31 Ocak 2005 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk polikliniklerine başvuran 61 (%60,2) erkek, 41 (%41,8) kız toplam 102 çocuk alındı. Çalışmadaki hastaların yaşları 13 ay ile 144 ay arasında değişmekteydi. Tüm hastaların yaş ortalaması 50,9 ± 33,7 ay idi. DEA olan hastaların yaş ortalaması 77,6 ± 28,9 ay; kontrol grubunun ise 80,9 ± 28,7 ay olarak bulundu. İki grup arasında yaş dağılımı açısından fark yoktu. Çalışma grubumuz 28 (%36,4) kız, 48 (%63,6) erkek toplam 76 çocuk, kontrol grubumuz 13 (%50) kız, 13 (%50) erkek toplam 26 çocuktan oluşmaktaydı (Grafik 1). İki grup arasında cinsiyet dağılımı açısından fark yoktu. Cinsiyet Dağılımı Kız Erkek 30 25 20 15 10 5 0 Hasta Grubu Kontrol Grubu Grafik 1 43

Çalışma kapsamına alınan tüm hastaların ve kontrol grubunun doğum kilosu, annesütü alım süresi, ek gıda başlama zamanı, haftada yediği et miktarı ve günlük süt içme miktarı sorgulandı. Kilo persentilleri değerlendirildi.bu özellikler tablo 7 ve 8 de gösterilmiştir. Hastalar risk faktörleri açısından incelendiğinde doğum kilosu ve premature doğum açısından kontrol ve hasta grubu arasında anlamlı fark yoktu. Anne sütü alım süresi her iki grupta da aynıydı (hasta grubunda ortalama 11,4 ± 7,4 ay, kontrol grubunda 11,3 ± 6,8 ay). Günlük 500cc den fazla inek sütü tüketimi hasta grubunda %23,2, kontrol grubunda ise % 8,3 bulundu; istatistiksel olarak anlamlı değildi. Haftalık et tüketiminde de her iki grup arasında fark yoktu. İncelenen özellikler arasında kontrol grubunun ortalama kilo persantilleri grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (t:-2,88 p= 0,005). hasta Tablo 7: Hasta ve Kontrol gruplarının demografik özellikleri Hasta Grubu Kontrol Grubu Ort±SS (n:76) Ort±SS (n:26) t p Kız Cinsiyet Erkek Yaş (Ay) Doğum Kilosu (Kg) Kilo (Persentil) Anne Sütü (Ay) Ek Gıda Başlama (Ay) 28 (%36,4) 13 (%50) 48 (%63,6) 13 (%50) 77,66±28,92 80,92±28,76 3,03±0,48 3,18±0,45 0,23±0,18 0,35±0,17 11,39±7,39 11,32±6,77 7,05±2,98 6,24±2,03 χ²:1,50 0,219-1,14 0,289-1,38 0,172-2,88 0,005 0,04 0,966 1,27 0,207 44

Tablo 8. Hasta ve Kontrol gruplarının beslenme durumu Hasta Grubu Kontrol Grubu Et Tüketimi (kez/hafta) Süt Tüketimi (cc/gün) <2 kez 62 87,3% 20 80,0% χ²:0,79 >3 kez 9 12,7% 5 20,0% p=0,372 <500 cc 53 76,8% 22 91,7% χ²:2,51 >500 cc 16 23,2% 2 8,3% p=0,113 Hastaların hemogram değerleri incelendiğinde Hb düzeyi hasta grubunda 9,3±1,1, kontrol grubunda ise12,9 ± 0,6 gr/dl olarak bulundu. MCV, MCH, MCHC değerleri hasta grubunda sırasıyla 64,9 ± 7,4 fl, 21,5 ± 3,4 pg, 32,2 ± 2,9 g/dl ; kontrol grubunda ise79,5 ± 2,5 fl, 27,8 ±1,3 pg, 35,1±1,4 g/dl idi. RDW değerleri hasta grubunda %18,5 ± 2,7 iken, kontrol grubunda %13,9 ±1,4 bulundu. Bu değerler kontrol grubunda hasta grubuna göre istatiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p<0,0001)(tablo 9). Çalışmada serum demir düzeyi hasta grubunda 25,0±11,8 kontrol grubunda ise 53,0±25,3 idi. Transferrin saturasyonu hasta grubunda %7,0±3,5 iken, kontrol grubunda %19,2±9,5; ferritin düzeyleri de hasta grubunda 7,4±6,0 iken, kontrol grubunda 35,9±18,8 bulundu. Bu değerler arasında da iki grup arasında istatistiksel olarak ileri derecede farklılık bulundu (p<0,0001). Tablo 9: Hasta ve Kontrol gruplarının hemogram ve kan demir değişkenleri Hb(g/dl) Hct(%) MCV (fl) MCH (pg) MCHC (g/dl) RDW (%) Hasta Grubu Kontrol Grubu Ort±SS (n:76) Ort±SS (n:26) t p 9,30±1,13 12,87±0,64-15,28 0,0001 29,19±2,35 36,23±1,92-13,73 0,0001 64,89±7,46 79,54±2,53-9,79 0,0001 21,50±3,96 27,78±1,34-7,75 0,0001 32,18±2,92 35,10±1,39-4,80 0,0001 18,48±2,73 13,96±1,43 8,04 0,0001 45

RBC Fe (μg/dl) Fe Bağlama Kapasitesi (μg/dl) Transferrin saturasyonu (%) Ferritin (ng/ml) 4,52±0,5 4,63±0,32 25,08±11,87 53,00±25,29 356,43±59,16 281,84±40,97 7,02±3,58 19,21±9,49 7,40±6,02 35,99±18,83-1,05 0,298-7,39 0,0001 5,84 0,0001-9,28 0,0001-11,19 0,0001 Grafik 2.Hemogram Değerleri I II Grafik 3.Hemogram Değerleri 46

Hasta Grubu Kontrol Grubu 40 30 20 10 0 Hct(%) RDW (%) Hasta Grubu Kontrol Grubu 80 60 40 20 0 MCV (fl) Grafik 4. Hemogram Değerleri III Hasta Grubu Kontrol Grubu Grafik 5. Demir ve TDBK değerleri 400 300 200 100 0 Fe (ugr/dl) Fe Bağlama Kapasitesi (ug/dl) Grafik 6. Transferrin saturasyonu Grafik 7. Ferritin Değerleri 47

Hasta Grubu Kontrol Grubu 20 15 10 5 0 Transferin Saturasyonu (%) Hasta Grubu Kontrol Grubu 40 30 20 10 0 Ferritin (ng/ml) Çalışmaya alınan tüm hastaların total T 3 ve T 4, serbest T 3 ve T 4 ve TSH düzeylerine bakıldı. Tablo 10 ve grafik 8, 9, 10, 11 de hasta ve kontrol gruplarının tiroid hormon düzeyleri görülmektedir. Tablo 10. Hasta ve kontrol gruplarının tiroid hormonları T 3 (nmol/l) T 4 (nmol/l) TSH (μu/ml) FT 3 (pmol/l) F T 4 (pmol/l) Hasta Grubu Kontrol Grubu Ort±SS (n:76) Ort±SS (n:26) t p 2,89±0,88 2,90±0,48-0,04 0,971 122,29±28,38 133,57±25,01-1,68 0,096 2,07±1,12 1,93±0,95 0,58 0,564 7,59±1,63 7,12±0,97 1,37 0,174 17,18±2 17,49±2,28-0,67 0,505 Grafik 8. T3 değerleri 48

Hasta Grubu Kontrol Grubu 2,9 2,895 2,89 2,885 T3 (nmol/l) Grafik 9. T4 değerleri Hasta Grubu Kontrol Grubu 135 130 125 120 115 T4 (nmol/l) Grafik 10. TSH değerleri Hasta Grubu Kontrol Grubu 2,1 2,05 2 1,95 1,9 1,85 TSH (uiu/ml) 49

Grafik 11.FT3 ve FT4 değerleri Hasta Grubu Kontrol Grubu 20 15 10 5 0 FT3 (pmol/l) FT4 (pmol/l) Yapılan istatistik incelemelerde kontrol ve hasta gruplarının total T 3 ve T 4, serbest T 3 ve T 4 ve TSH ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmedi. Tiroid hormon sentez basamaklarından ilk iki basamak demir bağımlı tiroid peroksidaz ile kataliz edildiğinden DEA nde görülen serum demir düzeyindeki azalmanın tiroid hormonları üzerindeki etkileri de incelendi. Tüm hematolojik parametreler, demir, TDBK ve ferritin düzeyleri ile tiroid fonksiyon testleri arasındaki ilişki incelendi, korelasyon bulunmadı (Tablo 11). Tablo 11. Hemogram parametreleri, demir, TDBK, transferrin saturasyonu ve ferritin düzeyleri ile tiroid hormonlarının korelasyonu 50

T 3 T 4 TSH FT 3 F T 4 r 0,13 0,078-0,034-0,108 0,099 Demir TDBK Transferrin saturasyon u Ferritin p 0,234 0,48 0,746 0,295 0,337-0,044 r 0,015-0,165-0,006 0,106 p 0,888 0,13 0,956 0,303 0,666 0,041 r 0,093 0,093-0,05-0,125 p 0,392 0,401 0,627 0,225 0,688 0,128 r -0,018 0,114-0,071-0,151 p 0,87 0,309 0,502 0,148 0,222 Hb r 0,089 0,203-0,126-0,137 0,113 p 0,408 0,061 0,218 0,177 0,265 Hct r 0,09 0,21-0,126-0,096 0,113 p 0,405 0,052 0,218 0,349 0,263 T 3, T 4, TSH, FT 3, FT 4 değerlerinin demir, TDBK, transferrin saturasyonu, ferritin değerleri ile arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlenmedi. 51

TARTIŞMA DEA, dünya genelinde anemilerin en yaygını ve pratik hekimlikte en fazla karşılaşılanı olduğu gibi, dünya nüfusunun %30 unu etkilemektedir (2). Bu oran çocukluk çağında %50-80'lere kadar çıkmaktadır (1). DEA önemli bir halk sağlığı sorunudur. Ülkemizde 0-5 yaş grubu çocukların ortalama %50 si, okul çağı çocuklarının % 30 u anemiktir (3,4,5). Demir eksikliğine sebep olan faktörler, yetersiz demir alımı veya diyetle alınan demirin yetersiz emilimi, vücuttaki demirin hızlı büyüme sonucu dilüsyonu ve kan kaybıdır(18). Prematüre veya 2500 gram altında doğan bebekler yetersiz demir depolarıyla doğarlar. Eritrosit ömrünün 70-80 gün gibi daha kısa olması ve term bebeklerden daha hızlı büyümeleri nedeniyle prematüreler, fizyolojik anemiye ve DEA ne daha yatkındırlar(11,76). Altı aydan önce fazla miktarda inek sütü kullanımı da intestinal kan kaybına yol açması sebebiyle çocuklarda DEA gelişmesine sebep olabilir (18,77). Bazı yayınlarda bu miktar 600 ml olarak belirtilmiştir (76). National Health ve Medical Research Council 12 ayın altındaki çocukların inek sütü almamaları gerektiğini, 12 aydan büyük çocuklarda da günlük inek sütü alım miktarının 600 ml yi geçmemesi gerektiğini belirtmiştir (78). Ayrıca birçok lojistik regresyon modelinde de 600 ml/gün üzerinde inek sütü kullanımı olan çocukların demir eksikliğine dört kat daha yatkın olduğu ileri sürülmüştür (18). Bizim çalışmamızda premature doğum ve düşük doğum tartısı sıklığında her iki grup arasında fark saptanmamıştır. Günlük 500cc den fazla inek sütü tüketimi çalışma grubunda %23,2, kontrol grubunda ise %8,3 bulunmuş; ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bizim ülkemiz sosyoekonomik açıdan gelişmekte olan bir ülke olduğundan erken yaşta inek sütü kullanımı çok daha yaygındır. Hastanemizin hizmet ettiği populasyonun da eğitim ve gelir durumu çok düşük olduğundan anne sütü olmadığı durumlarda bebeklerin beslenmesinde inek sütü altı ayda hatta daha erken dönemlerde başlamaktadır. Uzun süreli tek başına anne sütü alımının da DEA ne yatkınlık yarattığı bilinmektedir. Calvo ve arkadaşları yaptıkları çalışmada anne sütünün büyüme için yeterli demiri içermediğini, 4-6 ay arasında negatif demir dengesi oluştuğunu, sadece anne sütü ile 52

beslenen bebekler dört aydan sonra demir verilmesi gerektiğini ve 6 aydan sonra demir içeren katı gıdalarla tanıştırılması gerektiğini belirtmişlerdir (24). Bizim çalışmamızda tek başına anne sütü alım süresi, ek gıdalara başlama süresi sorgulandığında çalışma ve kontrol grubu arasında istatistiksel fark saptanmamıştır. DEA birçok sisteme etkisi olan bir hastalıktır (13). İnsan ve hayvanlarda yapılan birçok çalışmada DEA nin hücresel fonksiyonlar, büyüme, motor ve mental gelişme, davranış ve bilişsel fonksiyonlar, immun sistem, gastrointestinal sistem ve fiziksel kapasite üzerinde etkileri olduğu öne sürülmüştür (6). Prasad ve arkadaşlarının Kanada da 1991 yılında yaptığı bir çalışmada demir eksikliği olan çocuklarda boya göre kilo persentillerinin düşük olduğu saptanmıştır. Bunun sebebinin de demir eksikliğinde nükleotid biyosentezinin etkilemesi, mitotik aktivitenin bozulması, anoreksi ve gastrointestinal fonksiyonlardaki değişme olduğu belirtilmiştir (6). Bizim çalışmamızda da kontrol grubunun kilo persentilleri, hasta grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. DEA olan çocuklarda görülen huzursuzluk, davranış bozukluğu, dikkat azalması ve öğrenme güçlüğü gibi zihinsel bozukluklara epinefrin, norepinefrin, serotonin ve dopamin gibi bazı nörotransmitterlerin yol açtığı ileri sürülmüştür (79). Lozoff ve ark., Walter ve ark., Grindulis ve ark. nın yaptıkları çalışmalarda anemik olan çocuklara yapılan mental gelişim testlerinde kontrol grubuna göre düşük skorlar elde edilmiş ve bu skorlarda, 2-3 aylık demir tedavisi sonrası hematolojik değerlerde düzelme olmasına rağmen yükselme saptanmamıştır (80,81,82). Akman ve arkadaşlarının 2004 yılında Türkiye de 108 çocukla yaptıkları çalışmada ise DEA de mental ve motor gelişim skorlarında azalma olduğu ancak üç aylık tedavi sonrasında bu skorların düzeldiği belirtilmiştir (83). Tiroid fonksiyonları ile zihinsel fonksiyonlar arasındaki ilişki iyi bilinmektedir. Son yıllarda yapılan az sayıdaki çalışmada, demir eksikliğinin tiroid hormon metabolizmasını etkilediği; tiroid hormon sentezinin ilk basamaklarını katalizleyen tiroid peroksidaz enziminin demire bağımlı olduğu ileri sürülmüştür. Demir eksikliğine bağlı olabileceği ileri sürülen tiroid hormon metabolizmasındaki bozukluğun DEA ndeki mental ve motor gelişme geriliği ile ilgili olup olmadığı hakkında yeterli çalışma bulunmamaktadır. 53

Plazma T 3 ve T 4 düzeyleri demir eksikliği olan sıçanlarda düşük bulunmuştur (61,62,63). Demir eksikliği ve orta düzeyde DEA olan sıçanların T 4 ün T 3 dönüşümünü yapamadığı (60), ve kontrol grubuna göre daha düşük T 3 ve T 4 konsantrasyonlarına sahip oldukları belirtilmiştir (64). DEA olan sıçanların hepatik tiroksin-5 -deiyodinaz aktivitesi kontrol grubunun %46 sı kadar bulunmuştur (66). Beard ve arkadaşlarının anemik sıçanlarda yaptıkları çalışmada soğuğa maruz bırakıldıklarında sıçanların beklenen erken T 3 ve T 4 yükselişini gösteremedikleri, bu azalmış cevabın daha çok hipofizer veya daha üst merkezlerden kaynaklandığı ve TSH cevabının da azaldığı belirtilmiştir (63). Diğer bir çalışmasında da anemik sıçanların bazal tiroid hormon düzeyleri normal bulunmuş ancak soğuk teması sonrası T 3 yükselmesi görülmemiştir (61). Soğuk strese maruz bırakıldığında görülen bu tiroid hormon cevapsızlığının, anemi sonucu gelişmiş tiroid fonksiyon bozukluğundan değil de, daha çok soğuk streste oluşan katakolamin ekskresyonundan kaynaklandığı düşünülebilir. Hess ve arkadaşları sıçanlarda yaptıkları çalışmalarda demir eksikliğinin, hepatik tiroksin deiyodinaz aktivitesini azaltarak, T 4 ün T 3 e periferal dönüşümünü bozarak ve TRH a TSH cevabını azaltarak plazma tiroid hormon konsantrasyonlarını azalttığı öne sürülmüştür (75). Bu çalışmada DEA nin tiroid metabolizmasını hangi mekanizmalarla bozabileceği tartışılmıştır. DEA tiroid metabolizmasını azalmış oksijen transportu ve hipoksi nedeniyle, santral sinir sisteminin tiroid metabolizması üzerindeki kontrolünde değişiklik yaparak veya nükleer T 3 bağlanmasında modifikasyona yol açarak bozabileceği söylenmiştir. Ayrıca tiroiddeki tiroid peroksidaz aktivitesinin de demir bağımlı olduğu ve demir düzeyindeki azalmaya hassas olduğu belirtilmiştir. Demir eksikliği, TPO aktivitesini azaltarak iyodinin tiroglobuline alınmasını ve dolayısıyla da iyodotirozinlerin tiroid hormonlarına coupling yapmasını azaltabileceği söylenmiştir (75). İnsanlarda Martinez-Torrez ve arkadaşları orta ve ağır DEA de ve anemi olmaksızın demir eksikliğinde T 3 düzeylerinin %10 azaldığını bildirmişlerdir (84). Zimmermann ve arkadaşları (68), Beard ve arkadaşları (60,66,73) demir eksikliğinin tiroid metabolizmasını bozduğunu göstermiştir. Ayrıca Zimmermann ve arkadaşları guatrın endemik olduğu bölgelerde DEA li çocuklarda tiroid bezinin iyodize yağa verdiği cevabın yetersiz olduğunu ve demir tedavisi ile iyodize yağ ve tuzun etkinliğinin arttığını belirtmiştir 54

(68,69,70). Beard ve arkadaşları orta derecede anemik kadınlarla anemik olmayan kadınları karşılaştırmış ve anemik grubun T 3 ve T 4 seviyelerini belirgin olarak düşük, TSH seviyelerini ise belirgin yüksek bulmuşlar; demir tedavisi ile T 3 düzeylerinde yükselme sağlamışlardır (66). DEA nde, plazma total T 4 ve T 3 konsantrasyonlarının düşüp, T 4 ün periferik T 3 e dönüşümünün azaldığı ve dolaşan TSH yı arttırabildiği savunulmuştur (60-67). Arthur JR. ve Beckett GJ. 1999 yılında İngiltere de yaptığı bir çalışmada tiroid hormon sentez ve metabolizmasının normal olarak sürdürülebilmesi için iyot dışında demir, çinko ve bakır gibi başka eser elementlere de gereksinim olduğunu ileri sürmüştür (85). Gündüz ve arkadaşlarının 1992 de Kayseri de yaptığı bir çalışmada toplam 32 hasta incelenmiş, hasta ve kontrol gruplarından bazal tiroid hormonlar düzeyleri alınmasından sonra intravenöz bolus olarak TRH yüklemesi sonrası 30, 60 ve 120. dakikalardaki ve üç ay demir tedavisi sonrası T 3, T 4 ve TSH düzeylerine bakılmıştır. DEA olan hasta grubunun T 3, T 4 ve TSH düzeyleri kontrol grubundan yüksek bulunmuş; demir tedavisi sonrasında bakılan değerler ise T 3 dışında kontrol grubundan farklı bulunmamıştır. Tedavi sonrası T 3 ve T 3 / T 4 oranı yüksek bulunmuştur. Bunun nedeni olarak da demir eksikliğinde yavaşlamış olan T 4 T 3 dönüşümünün demir verildikten sonra hızlanması ve 5 deiyodinaz enziminin yapısında ve fonksiyonunda demir elementinin önemli bir rolü olması gösterilmiştir (79). Tienboon ve Unachak nın Tayland da yaptığı çalışmada DEA nin tiroid hormon metabolizmasına olan etkileri incelenmiş ve DEA li çocuklarda bazal tiroid hormonları kontrol grubu ile karşılaştırıldığında ve demir tedavisi öncesi ve sonrası tiroid hormon düzeyleri arasında istatistiksel fark saptanmamıştır (86). Yavuz ve arkadaşlarının 2004 yılında Düzce de yaptıkları çalışmada demirin, tiroid hormon metabolizmasını etkileyen faktörlerden biri olabileceği ileri sürülerek incelenen 330 çocukta Hb, MCV, Fe, TDBK, ferritin, FT 3, FT 4 ve TSH düzeyleri incelenmiş ve DEA saptanan çocukların tiroid hormon düzeyleri ile anemik olmayanlar arasında anlamlı fark bulunmamış; tiroid hormonları ile hastanın demir durumu arasında anlamlı korelasyon saptanmamıştır (87). Bizim çalışmamızda hastalarımızın tiroid fonksiyonları incelendiğinde total T 3 ve T 4, serbest T 3 ve T 4 ve TSH düzeyleri normal olarak bulundu, kontrol grubu hasta grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. DEA olan grupta hastaların kan demir, demir bağlama kapasitesi, transferrin saturasyonu ve ferritin düzeyleri ile tiroid hormonları ilişkisi 55

incelendi ancak istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı. Bazı araştırmacılar DEA de aneminin neden olduğu hipoksinin muhtemelen T 4 ün T 3 e dönüşümünü sağlayan periferal monodeiyodinasyonu etkilediğini veya tiroid hormon sentezinde yeralan tiroid peroksidaz hormonunun demir bağımlı bir enzim olduğunu ve bu sebeple DEA de tiroid fonksiyon bozukluğu olabileceğini öne sürmüşlerdi. Bizim çalışmamızda ise Tienboon ve ark., Yavuz O. ve arkadaşlarının çalışmalarıyla uyumlu olarak DEA nde tiroid fonksiyonlarının kontrol grubundan farklı olmadığı görüldü (86,87). Sonuç olarak 76 DEA olan hasta üzerinde yaptığımız çalışmada aneminin çocukların tiroid fonksiyonlarını etkilemediğini saptadık. 56

ÖZET Demir eksikliği anemisi özellikle gelişmekte olan ülkeler başta olmak üzere tüm dünyada en sık rastlanılan hematolojik problemdir ve sadece hematolojik sistem üzerine değil, tüm sistemler üzerinde etkileri bulunmaktadır. Tiroid metabolizması da etkilenen sistemlerden biridir. Bu nedenle biz de, tiroid hormon sentezinin ilk basamaklarını katalizleyen tiroid peroksidaz enziminin demir bağımlı olmasından dolayı, çocuklarda sık görülen DEA nde demir eksikliğinin tiroid hormon metabolizması üzerine etkilerini incelemek için bu çalışmayı planladık. Çalışmamıza, 1 Haziran 2004 ile 31 Ocak 2005 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk Polikliniği ne başvurup demir eksikliği anemisi tanısı alan 76 hasta ile kontrol grubunun oluşturan 26 kişi olmak üzere 102 kişi dahil edildi. Olgularımızın kız/erkek oranı 1/1,48 olarak bulundu. Risk faktörleri açısından incelendiğinde doğum kilosu, anne sütü alım süresi, ek gıdalara başlama yaşı, haftalık et tüketimi ve günlük süt tüketimi açısından hasta ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Fizik muayenede kontrol grubunun kilo persantilleri, hasta grubundan anlamlı derecede farklı bulundu. Her iki grubunda T 3, T 4, TSH, FT 3, FT 4 düzeyleri ve hematolojik parametrelerle ilişkisi incelendi. Hasta grubunda T 3 2,88± 0,8 nmol/l, T 4 122,2± 28,3 nmol/l, TSH 2,07±1,12 µu/ml, FT 3 7,59±1,63 pmol/l, FT 4 17,18± 2 pmol/l olarak, kontrol grubunda ise sırasıyla 9±0,48nmol/l, 133,57±25,01nmol/l, 1,93 ±,95µu/ml, 7,12±0,97 pmol/l ve 17,49 ± 2,28 pmol/l olarak bulundu. Hasta grubu ile kontrol grubu arasında tiroid hormon fonksiyonları açısından anlamlı farklılık saptanmadı. Sonuç olarak, yaptığımız bu prospektif çalışmada DEA nin tiroid hormon metabolizmasını ve fonksiyonlarını etkilemediği görüşüne vardık. 57

KAYNAKLAR 1. Ülkü B. Demir eksikliği anemisi: Klinik hematolojinin ABC si. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri, Anemiler Sempozyumu, İstanbul, 2001; 23-32. 2. Celkan T, Apak H, Özkan A,Bal Ş, Erener T, Çelik M, Yüksel L,Yıldız I. Demir Eksikliği Anemisinde Önlem ve Tedavi. Türk Pediatri Arşivi 2000; 35(4): 226-231. 3. Arslan P, Pekcan G,Yücecan S, Yurttagül M, Karaağaoğlu N. Sekizinci Beş Yıllık Kalkınma Planı, Beslenme Çalışma Grubu Raporu, Ankara, 2000. 4.Çetin E, Aydın A. İstanbul da yaşayan çocuk ve adölesanlarda anemi prevalansı ve anemilerin morfolojik dağılımı: Çocukların yaş, cinsiyet ve beslenme durumu ile annebabaların ekonomik ve öğrenim durumunun anemi prevalansı üzerine etkileri. Türk Pediatri Arşivi 1999; 34: 29-38. 5.Wetherilt H, Açkurt F, Brubacher G, Okan G, Aktas, Turdu S. Blood vitamin and mineral levels in 7-17 years old Turkish children. Internat J Vit Nutr Res 1992; 62: 21-29. 6.Prasad AN, Prasad C. Iron deficiency; non-hematological manifestations. Prog Food Nutr Sci 1991; 15: 255-283. 7. Tershakovec AM, Stallings VA. Çocukta beslenme ve beslenme bozuklukları. Nelson Essentials of Pediatrics 3. baskı.türkçe. İstanbul, Nobel Tıp Kitabevleri. 2001; 56-92. 8. Hermiston ML, Mentzer WC. A practical approach to the evaluation of the anemic child. In:Vichinsky E, Walters M, Feusner J, editors. The Pediatric Clinics of North America, Philadelphia :WB Saunders. 2002; 49(5): 877-891. 9. Doğru D, Öztürk R, Çamur S. Anemili hastaya yaklaşım In: Özalp İ,editor. Katkı Pediatri dergisi 1995; 16(3): 251-265. 10. Kalinyak KA.Anemias and other disorders of red blood cells. In: Osborn LM, DeWitt TG, First LR, Zenel JA, eds. Pediatrics. Elsevier Mosby, Philadelphia, 2005; 686-691. 12. De Mayer EM, Tegman M. The prevalence of anemia in the world. Health Statistics Quarterly Geneva, 1985; 38: 302-316. 13. Lanzkowsky P. İron-deficiency anemia. Manual of Pediatric Hematology and Oncology 3rd edition.usa: Academic Press, 2000; 33-47. 14. Ünal S, Yetgin S. Demir eksikliği anemisi. Sosyal pediatri. Katkı dergisi 2003; 25(3); 327-345. 58

15. Andrews NC. Iron Metabolism: İron deficiency and iron overload. Ann Rev Genom and Hum Genet 2000; 1.75-98. 16. Hagar W, Theil EC, Vichinsky EP. Diseases of iron metabolizm. In: Vichinsky E, Walters M, Feusner J, editors;the Pediatric Clinics of North America. Philadelphia: WB Saunders, 2002; 49(5):893-909 17. Fairbanks VF. Iron deficiency anemies. Mazza JJ, editor: Manual of Clinical Hematology 2nd edition, 1995; 17-38. 18. Dallman PD. İron deficiency. Nutritional anemias. İn: Rudolph AM, Hoffman JİE, eds. Rudolph s Pediatrics 20th edition, 1996; 1176-1180. 19. Rebecca F et al: ABC of Clinical haematology: İron deficiency anaemia. Clinical review. BMJ 1997; 314-360. 20. Recht M, Pearson HA. Nutritional anemias. Diseases of the blood. In Mc Millan JA, DeAngelis CD,editors. Oski s Pediatrics Principles and Practice 3rd edition, 1999; 1447-1448 21. Lane A.L, Nuss R, Ambruso D.R.İron deficiency anemia. Nutritional anemias. Hematologic disoders. Current pediatric diagnosis and treatment 18th edition.usa, Appleton and Lange, 2003; 843-844. 22. Gorten MK, Cross ER. Iron metabolism in premature infants: 2. Prevention of iron deficiency. J Pediatr 1964; 64: 509-520. 23. Friel JK, Andrews WL, Matthew JD, et al. Iron status of very-low-birth-weight infants during the first 15 months of infancy. CMAJ 1990; 143: 733-737. 24. Calvo EB, Galindo AC, Aspres NB. Iron status in exclusively breast-fed infants. Pediatrics 1992; 90: 375-379. 25. Penrod JC, Anderson K, Acosta PB. Impact on iron status of introducing cow's milk in the second six months of life. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1990; 10: 462-467. 26. Mills AF. Surveillance for anaemia: risk factors in patterns of milk intake. Arch Dis Child 1990; 65: 428-431. 27. Ağaoğlu L. Demir eksikliği anemisi. Anemiler. Neyzi O, Ertuğrul TY,eds. Pediatri Cilt 2:İstanbul, Nobel, 2002; 1051-1054. 28.Zimmermann MB. İron status influences the efficacy of iodine prophylaxis in goitrous children in Cote d İvoire.ınt.J. vitam.nutr.res.,72 (1),2002; 19-25. 29. Glader B. Iron deficiency anemia. In: Behrman, Kliegman, Jenson editors. Nelson Textbook of Pediatrics 17th edition, WB Saunders, 2004; 1614-1616. 59

30. Sreedhar PR. Iron deficiency anemia and other microcytic anemias. In:Finberg L, editor. Saunders Manual of Pediatric Practise. WB Saunders, 1998; 384-386. 31. Stockman JA. Anemia of iron deficiency. İn: Burg FD, Ingelfinger JR, Wold ER, editors. Current pediatric therapy 14th edition. Philadelphia: WB Saunders 1993; 238-240. 32. Kelnar CJH, Butler GE.The thyroid gland.in: Mc Intosh N, Helms P, Smyth R editors. Forfar and Arneil s Textbook of Pediatrics 6th edition Elsevier Livingstone, 2003; 506-514 33. Günöz H. Tiroid bezi. Pediatri, Neyzi O, Ertuğrul T, 3. baskı, Nobel Tıp Kitapevi, İstanbul, 2002; 1229-1247. 34. Hung Wellington.Thyroid gland.in: Hung W. Editor:Clinical pediatric endocrinology, Mosby Year book, 1992;129-178. 35. Gönç N, Yordam N.Çocukluk ve adölesanda tiroid hastalıkları.in: Günöz H, Öcal G, Yordam N, Kurtoğlu S editors: Pediatrik Endokrinoloji. Ankara: Kalkan Mat, 2003; 261-360. 36. Değerli Ü, Cerrahi, Nobel Tıp Kitabevi 3.baskı.1988; 300-303. 37. Kalaycı Ş. Prof Dr: Histoloji, Uludağ Üniversitesi Basımevi 1986; 300-301. 38. Behrman R.E., Kliegman R., Jenson H.B. Disorders of the thyroid gland. Nelson Textbook of Pediatrics 17th editon W.B. Saunders Company, 2004; 550-553. 39. Kandemir N, Yordam N. Yenidoğan döneminde konjenital hipotiroidizm taraması. Pediatri yeni bilgiler, Yurdakök M, Coşkun T, Güneş Kitabevi, Ankara, 1995; 81-89. 40. Özön A, Yordam N. Konjenital hipotiroidi, Katkı dergisi, 1999; 615-624. 41. Torman Alleraud CD: Normal development of the hypothalamic-pituitary thyroid axis. İn İngbar SH, Braverman LE eds. The Thyroid, Philadelphia: JB Lippincott. 1990; 7-23. 42. Fisher DA, Dussault JH. Development of the mammalian thyroid gland. İn Greer MA, Solomon DH eds. Handbook of Physiolgy: Endocrinology III, The Thyroid Washington DC, American Physiological Society, 1974; 21-38. 43. Fisher DA, et al: Ontogenesis of hypothalamic-pituitary-thyroid function and metabolism in sheep and rat.recent Prog Horm Res 1977; 33-59. 44. Özön A, Yordam N. İyot eksikliğinin çocuk sağlığındaki önemi, Katkı dergisi, 2003:25 (3),347-356. 45.Fisher DA. The thyroid.in: Rudolph AM, Hoffman JIE, Rudolph CD, editors.rudolph s pediatrics 20 th edition, 1996:1750-1755.46. Urgancıoğlu İ: Tiroid bezi ve hipotiroidi, İç Hastalıkları, A. Öbek, 1987; 10-15. 60

47. Charles GD Brook: The Throid Gland. Clinical Paediatric Endocrinology Third Edition,1985; 397-435. 48. Polk DH, Fisher DA. Disorders of the thyroid gland.in: Taeusch HW, Ballard RA, editors: Avery s Diseases of Newborn 7th edition W.B. Saunders Company,1998; 1224-1234. 49. Donohoue PA. Thyroid gland. In: McMillan JA, DeAngelis CD, Feigin RD, Warshaw JB, eds. Oski s pediatrics 3rd edition. Lippincott, 1999:1803-1812. 50. Rose SR. Thyroid disorders. İn: Fanaroff AA, Martin RJ, editors. Neonatal Perinatal medicine 7th edition, volume 2, Mosby, 2002:1392-1416. 51. Mehmetoğlu İ.Tiroid hastalıkları biyokimyası. Klinik Biyokimya Laboratuvarı El Kitabı Konya:Yelken basım, 2004; 263-268. 52. Adams LM, Emery JR, Clark SJ, Carlton EI, Nelson JC. Reference range for newer thyroid function tests in premature infants. J Pediatr 1995; 126:122-127. 53. Wu SY, et al: Alterations in tissue thyroxine 5 monodeiodinating activity in the perinatal period. Endocrinology 1978; 103:235. 54. Van Wassenaer AG, Kok JH, Dekker FW, De Vijlder JJM. Thyroid function in very preterm infants: influences of gestational age. Pediatr Res 1997; 42:604-609. 55. Frank JE, Faix J, Hermos RJ et al. Thyroid function in very low birth weight infants. Effects on neonatal hypothyroid screening. J Pediatr 1996; 128: 548-554. 56. Arthur C: Tiroid Fizyolojisi, Guyton MD, 1.baskı, cilt 3, 1978; 329-344. 57. Styne D, Glaser NS. Tiroid. Endokrin hastalıkları. Nelson Essentials of Pediatrics 3. baskı. Türkçe. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2001: 663-668. 58. Delange F, Fisher A. The thyroid gland. In: Brook CGD ed. Clinical pediatric Endocrinology. 3 nd ed. Oxford, Blackwell Science ltd,1995:397-406. 59. Soldin SJ, Morales A, Albalos F,et al. Pediatric reference ranges 2nd edition, 1997:138-143. 60. Dillman E., Gale C., Green W., Johnson DG, Mackler B, Finch C. Hypothermia in iron deficiency due to altered triiodothyronine metabolism. Am. J. Physiol. 1980; 239: 377-381. 61. Beard J. L., Green W., Finch C. A. Interactions of iron deficiency anemia and thyroid hormone levels. Life Sci. 1982; 30: 691-697. 62. Chen S.C.H, Shirazi M.R.S and Orr R.A. Triiodothyronine and thyroxine levels in iron deficient, hypertriglyceridemic rats. Nutr. Res. 1983; 3: 91-106. 63. Beard J., Green W., Finch C. A. Effect of anemia and iron deficiency on thyroid hormone levels and thermoregulation during acute cold exposure. Am. J. Physiol. 1984; 247: 114-119. 61

64. Tang F., Wong T. M., Loh T. T. Effects of cold exposure or TRH on the serum TSH levels in the iron-deficient rat. Horm. Metab. Res. 1988; 20: 616-619. 65. Beard J., Tobin B., Green W. Evidence for thyroid hormone deficiency in iron-deficient rats. J. Nutr. 1989; 119: 772-778. 66. Beard J., Borel M. J., Derr J. Impaired thermoregulation and thyroid function in iron deficiency anemia. Am. J. Clin. Nutr. 1990; 52: 813-819. 67. Brigham D. E., Beard J. L. Effect of thyroid hormone replacement in iron-deficient rats. Am. J. Physiol. 1995; 38: 1140-1147. 68. Zimmermann MB, Adou P, Zeder C, Torresani T, Hurrell RF. Persistence of goiter despite oral iodine supplementation in goitrous children with iron deficiency anemia in Côte d Ivoire. Am. J. Clin. Nutr. 2000; 71: 88-93. 69. Zimmermann MB, Adou P, Torresani T, Zeder C, Hurrell RF. Iron supplementation in goitrous, iron- deficient children improves their response to oral iodized oil. Eur. J. Endocrinol. 2000; 142: 217-223. 70. Hess SY, Zimmermann MB, Adou P, Torresani T, Hurrell RF. Treatment of iron deficiency in goitrous children improves the efficacy of iodized salt in Côte d Ivoire. Am. J. Clin. Nutr. 2002; 75: 743-748. 71. Surks MI. Effects of thyrotropin and thyroidal iodine metabolism during hypoxia. Am. J. Physiol. 1969; 216: 436-439. 72. Galton VA. Some effects of altitude on thyroid function. Endocrinology 1972;91:1393-1403. 73.Beard JL, Brigham DE, Kelley SK, Green MH. Plasma thyroid hormone kinetics are altered in iron- deficient rats. J Nutr. 1998; 128: 1401-1408. 74. Smith SM, Finley J, Jonhson LK, Lukaski HC. Indices of in vivo and in vitro thyroid hormone metabolism in iron- deficient rats. Nutr. Res 1994; 14: 729-739. 75. Hess SY, Zimmermann MB, Arnold M, Langhans W, Hurrell RF. İron deficiency anemia reduces thyroid peroxidase activity in rats. Nutr. Metabolism 2002; 132: 1951-1955. 76.Karr MA, et al. Iron deficiency in Australian-born children of Arabic background in central Sydney. MJA 2001; 174: 165-168. 77. Penrod JC, Anderson K, Acosta PB. İmpact on iron status of introducing cow s milk in the second six months of life. Jour of Ped Gastroenterology and Nutr. 1990; 10: 462-467. 62

78. National Health ve Medical Research Council. Dietary guidelines for children and adolescents. Canberra: APGS, 1995. 79. Gündüz Z, Kumandaş S, Kurtoğlu S, Üzüm K. Demir Eksikliği Anemisinin Tiroid Hormonları Üzerine Etkisi. Türk J Med Res 1992; 10(4): 205-209. 80.Lozoff B, Brittenham GM, Wolf AW, et al. Iron deficiency anemia and iron therapy effects on infant developmental test performance. Pediatrics 1987; 79: 981-995. 81. Walter T, De Andraca I, Chadud P, Perales CG. Iron deficiency anemia: adverse effects on infant psychomotor development. Pediatrics 1989; 84: 7-17. 82. Grindulis H, Scott PH, Belton NR, Wharton BA. Combined deficiency of iron and vitamin D in Asian toddlers. Arch Dis Child 1986; 61: 843-848. 83. Akman M, Cebeci D, Okur V, Angin H, Abalı O, Akman AC. The effects of iron deficiency on infants developmental test performance. Acta Paediatr. 2004 oct; 93(10): 1391-1396. 84. Martinez-Torres C, Cebeddu L, Dillmann E, Brengelmann GL, Leets I, Layrisse M, Jonhson DG, Finch C. Effect of exposure to low temperature on normal and iron-deficient subject. Am. J. Physiol. 1984; 246: 380-383. 85. Arthur JR, Beckett GJ. Tyhroid function. Br Med Bull.1999; 55(3): 658-668. 86.Tienboon P, Unachak K. Iron deficiency anaemia in childhood and thyroid function. Asia Pac J Clin Nutr. 2003; 12(2): 198-202. 87. Yavuz O, Yavuz T, Kahraman C, Yeşildal N, Bundak R. The Relationship between iron status and thyroid hormones in adolescents living in iodine deficient area. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004 Oct; 17(10): 1443-1449. 63