Triple negatif meme kanseri Yeni ufuklar? Dr. Burçak Karaca EÜTF İç Hastalıkları AD. Medikal Onkoloji BD.

Triple negatif meme kanseri Yeni ufuklar? Dr. Burçak Karaca EÜTF İç Hastalıkları AD. Medikal Onkoloji BD.

Triple negatif meme kanseri Meme kanseri, moleküler gelişmeler ışığında artık çok farklı alt tipleri olan ve bu farklı alt tiplerin de farklı yöntemlerle tedavi edildiği heterojen bir hastalık Perou et. al.( Nature, 2000), genomik profillemeye dayanarak en az dört temel moleküler alt tipi belirlediler Ancak, bugün pratik olarak sınıflamada ER, PR ve cerb- B2 kullanılıyor, zaman zaman da Ki-67 e başvuruluyor

Triple negatif meme kanseri Bu sınıflamada, artık farklı alt tiplerin farklı tedavi seçenekleri ile tedavi edildiğini biliyoruz Yani, moleküler sınıflama klinik pratiği de yönetiyor Triple negatif meme kanseri (TNMK), tüm meme kanserlerinin % 10-17 sini oluşturan, genellikle genç yaşta ortaya çıkan, sıklıkla agresif bir seyre sahip ve ER; PR ve cerb-b2 negatifliği nedeniyle salt KT ile tedavi edilebilen tek alt tip

Triple negatif meme kanseri Son gelişmeler ise, TNMK nin de aslında kendi içinde farklı histolojik alt tipler ve genomik profiller taşıması nedeniyle, NHL ya da NSCLC E benzetilmesi gereken bir meme kanseri tipi olduğu yönünde TNMK = bazal- like meme kanseri??? Hayır, değil. Genomik profilleme detaylı incelendiğinde, TNMK nin % 80-85 ini oluşturan IDK histolojisinin bazal-like kanser özelliği taşıdığı ancak bunun haricinde farklı histolojik tipler ve genomik profiller var!!

Triple negatif meme kanseri- Günümüzde tedavi? Adjuvan tedavide standart meme kanseri tedavisinden farklı bir yaklaşım bugün için ne yazık ki yok ANCAK, özellikle bazal-like kansere benzeyen BRCA mutant alt tiplerde alkilleyici ajanlardan ( cisplatin, mitomycin C) daha fazla fayda görüldüğü bilinen bir gerçek Bu ajanların metastatik hastalıkta ya da neoadjuvan durumda VEGF, EGFR ya da PARP-1 inhbitörleri ile kullanılmaları da yanıt oranlarını ve PFS yi arttırıyor!

KT+ Bevacizumab Çalışmaları Dört çalışma, üçü ilk hatta, bir tanesi ikinci hatta. VEGF ekspresyonu, TNMK de over-eksprese Bev 15 mgr/kg/3w ya da 10 mgr/kg/2 w Paclitaxel, docetaksel, kapesitabine, antrasiklinler, gemcitabine, vinorelbine İlk hatta KT+ Bev kolunda PFS daha uzun ( p< 0.00001; HR:0.62) OS?? İkinci hatta ise PFS 6 ay vs 2.7 ay ve OS 17.9 vs 12.6 ay ( p> 0.05) Yeni çalışma lazım??

KT+ Cetuximab Çalışmaları OS ve PFS de istatistiksel anlamlı fark yok!!!

PARP-1 inbitörleri + KT Çalışmaları

Triple negatif meme kanseri- Bazal-like tip

Triple negatif meme kanseri BRCA mutasyonu hem DNA alkilleyici ajanlar hem de PARP-1 inhibitörleri için prediktif bir gösterge olma önemini taşıyor Nitekim, TNMK tedavisinde neoadjuvan olarak uygulanan alkilleyici ajanlara pcr yanıtlarının ( % 50-60) oranında olduğu biliniyor. PARP-1 inhibitörleri + platin kullanımı da pek çok çalışmada denenmekte.. INFORM: faz II/ neoadjuvan Germline mutasyonu olanlarda Doxo/ Siklofosfamid vs Cisplatin+ Olaparib

Triple negatif meme kanseri PARP-1 inhibitörleri, BRCA mutasyonu nedeniyle DNA hasarına açık hale gelen ve tamir yeteneği bozulmuş TNMK de hem tek başlarına hem de KT ile birlikte sık kullanılıp, olumlu yanıt elde edilmiş ajanlardır BRCA-1, DNA nın özellikle homolog rekombinasyonla tamirinde rol oynayan genomun koruyucu bir gendir Bugün kılavuzlarda, < 60 yaş ve TNMK olan tüm kadınlarda aile öyküsü olsun olmasın BRCA mutasyonu bakılması gerekliliği üzerinde durulmaktadır.

Triple negatif meme kanseri İniparib 5.6 mgr/kg dozunda ve gem-carbo protokolüne eklenmiş. OS farkı yok ancak, RR ve PFS de iyileşme mevcut

Peki yeni hedefler? Yeni tedaviler? P53: Genom bekçisi Çok ideal bir hedef, TNMK de en sık görülen genomik alterasyon LOF mutasyonu çok daha sık G2-M inh. Özellikle hücre siklusu check-point inhibitörleri deneniyor ( CDK-1 inh, WEE inh..)

Peki yeni hedefler? Yeni tedaviler? PI3K yolağı P53 de sonraki en sık mutasyon Özellikle loss of PTEN, loss of INPP4B ve PI3KCA amplifikasyonları sık..

Peki yeni hedefler? Yeni tedaviler? Bu alanda PI3KCA inhibitörleri, AKT ve mtor inhbitörleri ve dual inhibisyon denenen çalışmalar arasında Umut vaadeden sonuçlar mevcut ancak çalışmaların faz III ü henüz yok

Peki yeni hedefler? Yeni tedaviler? Reseptör tirozin kinaz inhibitörleri (RTK inhibitörleri) EGFR, VEGF, FGFR inhibisyonu Sorafenib +KT çalışmaları mevcut!! Bir çalışmada ilk hatta paclitaxel ile, diğer iki çalışmada ya kapesitabine ya da gemcitabine ile kombine edilmiş

KT+ Sorafenib çalışmaları

Peki yeni hedefler? Yeni tedaviler? HSP 90 inhibitörleri HSP 90, sinyal ileti yolunda önemli rol oynayan pek çok kinaz için şaperon protein Oral HSP 90 inhibitörü- Ganetespib YNMK da özellikle Luminal AR (+) olan ( apokrin kanser) tipte oldukça etkili sonuçlar sağladı, çalışmalar sürüyor

Peki yeni hedefler? Yeni tedaviler? Androjen Reseptörü TNMK a ait 130 doku örneği incelendiğinde neoadjuvan KT ye verdikleri yanıtın sahip oldukları farklı genomik profil ile korele olduğu görülmüş Buna göre, BL-1 en fazla pcr ( % 52), BL-2 neredeyse yanıtsız ve LAR ise sınırlı ( pcr %10) yanıt verirken, LAR ın en iyi sürviye sahip olduğu da raporlanmış!! O halde, her TNMK da aynı değil!!!

Peki yeni hedefler? Yeni tedaviler? LAR alt tipinde özellikle luminal gen ekspresyonları sıktır: GATA, AR gibi Biaclutamide ile umut vaadeden sonuçlar var!!!

Eve Götürülecek Mesajlar TNMK heterojen bir tümör grubudur.. TNMK Bazal-like kanser Farklı histolojik alt tipler ve farklı genomik profiller içerir Tedavisi zordur, mutlak yeni hedeflere gereksinim vardır BRCA mutasyonu, < 60 yaş tüm hastalara bakılmalıdır, prediktif önemi vardır! Farklı histolojik alt tipler ve farklı genomik profiller farklı prognoz ve farklı tedavi demektir!!!

«Each patient s cancer is as unique as his/ her fingerprint, and thus treatment decsision should be done regarding this fact» L. Pecorino