LOKALİZE PROSTAT KANSERİNE YAKLAŞIM Dr. Tahsin Turunç Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi
Prostat zonları www.prostatematters.com Transition Zone Peripheral Zone Anterior Zone Central Zone
Patoloji Fibromuskuler doku (%30) Glanduler doku (%70) periferal zon (%70) santral zon (%20) transizyonel zon (%10)
Lokalize Prostat Karsinomu TRUSG+Biyopsi veya TUR-P ile tanısı konmuş Prostat karsinomunun prostat kapsülü ile sınırlı olduğu klinik durumdur Klinik evre T1-T2, N0, M0
Lokalize Prostat tümörü Evreleme TNM Sistemi Tx : primer tümör tespit edilememiş T0 : primer tümöre ait belirti yok T1 : klinik olarak belirlenmemiş (rastlantısal) T1a: rezeke edilen dokunun %5 veya azında T1b: rezeke edilen dokunun %5 inden fazlasında T1c: PSA yüksekliği nedeni ile yapılan biyopside
T2: Tümör prostatta lokalize T2a: Bir lobun yarısı veya azında T2b: Bir lobun yarısından fazlasında T2c: Her iki lobu tutmuş
Lokalize Prostat Ca da tedavi seçenekleri İzlem Radikal prostatektomi (Retropubik, Perineal, Laparaskopik, Robotik) Radyoterapi (Konvansiyonel, Konformal, IMRT, IGRT) Brakiterapi (I-125) Minimal invaziv yöntemler (Kriyo, HIFU)
Lokalize Prostat Ca da en etkili yöntem hangisidir? Aktif İzlem? Radikal Prostatektomi? Radyoterapi?
Prostat Ca da risk grupları Düşük risk PSA 10 ng/ml Biyopside Gleason 6 Evre T1c veya T2a Orta risk PSA 10-20 ng/ml Biyopside Gleason 7 Evre T2b Yüksek risk PSA>20 ng/ml Biyopsi Gleason 8-10 ng/ml Evre T2c
İZLEM Yakın izlem (watchful waiting=deferred treatment=delayed therapy) Aktif izlem (active surveillance)
Yakın izlem; hastaların belirli aralıklarla lokal ya da sistemik yayılım gelişene kadar izlenmesi ve daha sonra palyatif tedavinin verilmesi (Hormonoterapi, vb) esasına dayanır Aktif izlem; küratif tedaviye (RP, RT) gereksinimi doğana kadar hastaların belirli aralıklarla takip edilmesi esasına dayanır
Yakın izlem, beklenen yaşam süresi <10 yıl olan, hayat kalitesi düşük, yüksek komorbiditeli ve küratif tedavilerden kaçınanlarda uygulanır Aktif izleme son verildikten sonra uygulanacak olan tedavi küratif tedavi iken yakın izleme son verildikten sonra uygulanacak olan tedavi hormonal-palyatif tedavidir (çünkü bu izlem süreci metastaz gelişene kadar olan takip sürecini kapsamaktadır)
AKTİF İZLEM
Aktif izlemde amaç Hastaların RP ve RT gibi kökten tedavi yöntemlerinin morbiditesi ve dolayısıyla kötü yaşam kalitesi tehdidinden, kısa ya da uzun süre ve hatta belki de bir ömür boyu korunabilmeleri
Neden Aktif izlem? Prostat Ca dışı nedenlerle ölmüş yaşlı erkek hastalarda yapılan otopsi çalışmalarında histolojik prostat kanseri sıklığı %60-70 tir Haas GP ve ark. Can J Urol. 2008 Prostat kanserine yakalanan yaklaşık 7 erkekten sadece 1 i prostat kanserinden ölmektedir Jemal A ve ark. CA Cancer J Clin. 2006
Neden Aktif izlem? 20 yıllık takibe bakıldığı zaman doğal seyrine bırakıldığında Gleason derecesi 6 olan hastaların sadece %23 ü prostat kanseri nedeniyle ölmektedir Albertsen PC ve ark. JAMA. 2005 Albertsen PC ve ark. Natl Cancer Inst. 2005 Tüm yaşamları boyunca erkeklerin %15-20 sinde Prostat kanseri saptanıyor ve %3 ünde hayatı tehdit edici oluyor Jemal A ve ark.ca Cancer J Clin. 2006
Neden Aktif izlem? Klinik T1-T2 tümörlerde tümör volümü ortalama 4 yıl sonra iki katına çıkar RP sonrası tümörsüz, inkontinanssız ve erektil disfonksiyonsuz optimal sonuca (ameliyattan önceki duruma) ancak %53 olguda ve ameliyattan ancak 4 yıl sonra ulaşılabilmektedir Saranchuk JW ve ark. J Clin Oncol. 2005
Aktif İzlem Prostat Kanserinin doğal seyri nasıldır?
Hangi hastalara? Evre T1,T2 Gleason skoru <7 PSA < 10-15 Cooperberg MR ve ark. J Clin Oncol. 2011 TRUSG+Biyopsi: 3 korun azında tümör olması ve her korun %50 sinden azında tümör olması Epstein JI ve ark. JAMA. 1994
Ayrıca Devam eden randomize çalışmaların sonuçları beklenmekte -START: (The Standart Treatment Against Restricted Treatment) -RP, eksternal radyoterapi veya brakiterapi ile aktif izlemin karşılaştırılması -2130 hasta, 2025 yılı -PRIAS: (Prostate Cancer Research International:Active Surveillance) -2494 hasta -ProtecT: Prostate Testing for Cancer and Treatment
Aktif izlem protokolü nasıl olmalı?
Aktif izlem şeması PSA ve PRM TRUSG+Biyopsi 2 yıl süre ile her 3 ayda bir 2 yıldan sonra 6 ayda bir 1 yıl sonra 10-12 kor Daha sonraki yıllarda 3 yılda bir (Yaşa özgü yaşam beklentisi <10 yıl olana kadar ya da 80 yaşına kadar) TRUSG Ara yıllarda yapılabilir Progresyon PSA katlanma zamanı <3 yıl, yeni nodül, rebiyopside Gleason 7 (4+3)
Kılavuz Bilgileri EAU Kılavuzu 2013
Aktif izlem politikasının yararları Aktif izlem politikası, gereksiz tanının (overdiagnosis) neden olduğu gereksiz erken tedaviyi (overtreatment) önleyerek yaşam kalitesini korur Yakın gelecekte olası gelişmeler ve daha uygun tedavi yöntemleri için zaman kazanılmış olur
Aktif izlem politikasının zararları Kökten tedaviyi ertelemek şifa şansını kaybettirebilir Hastalar ne kadar genç ise seçim kriterlerinde o kadar titiz davranılmalıdır Lokalize hastalığın progresyonunu belirleyecek ek bir güvenilir biyolojik belirteç yoktur Ertelenen tedavi ve hastanın kanserle yaşaması yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyebilir
Aktif izlem tedavisinde en önemli sorun, ne zaman progresyon gelişeceğinin kesin kriterlerle belirlenememesidir Dolayısıyla şu an aktif izlem için kullanılan PSA, DRM ve TRUSG+Biyopsi dışında yeni belirteçlere ihtiyaç vardır
"Düşük riskli lokalize prostat kanserinin kökten tedavisi balyozla sivrisinek öldürmeye benzer " " Aktif izlem politikası sivrisinekten sineklikle kurtulmaya çalışırken, balyozu zehirli akrep için kullanmayı planlamaktadır " Klotz L. Active surveillance for genitourinary cancer. An overview. Urol Oncol. 2006
RADİKAL PROSTATEKTOMİ
Radikal Prostatektomi Prostat dokusu, komşu üretra ve mesane boynu ile beraber çıkarılıyor Her iki seminal vezikül, prostatı çevreleyen dokular ile birlikte yeterli negatif cerrahi marjin sağlayacak şekilde alınıyor Bilateral pelvik lenf nodu disseksiyonu yapılıyor
RP yapılmasının amacı Hastalığın ortadan kaldırılması Kontinansın devamlılığının sağlanması Erektil fonksiyonların korunması
RP için ideal hasta seçimi Genç, < 65 yaş Sağlıklı, ko-morbiditesi olmayan 10 yıldan fazla yaşam beklentisi Preoperatif iyi prognostik faktörler PSA < 10 ng/ml Gleason skor < 8 Evre T1-2 Grossfeld GD, J Urol, 2000
RP Endikasyonları (EAU 2013) Önerilmeli Düşük-orta riskli lokalize PK ve yaşam beklentisi > 10 yıl ct1b-t2c, Gleason score 7, PSA 20 ng/ml Opsiyonel T1a ve yaşam beklentisi > 15 yıl, veya Gleason 7 Dikkatlice seçilmiş yüksek riskli PK ct3a veya Gleason skor 8 veya PSA > 20 ng/ml Dikkatlice seçilmiş çok yüksek riskli PK multimodal tedavi ct3b-t4 N0 veya herhangi T N1
Radikal Retropubik 1.5-4 saat arası Prostatektomi Cerrahi yaklaşım İnsizyon: Göbek altından pubik kemiğe doğru Pubik kemik Mesane Rektum Geriye kalan üretra kateter üzerinden mesane boynuna dikiliyor Üretra Prostat
RRP: Avantajı Prostatın ve tümörün tamamı histolojik olarak değerlendirilebiliyor Cerrah rejyonel lenf nodlarına ulaşabiliyor ve bu nodlarda tümör olup olmadığı incelenebiliyor Cerrahi sınır değerlendirilebiliyor. T YA DA T Tüm tümör çıkarılma mış Negatif Cerrahi Sınır Pozitif Cerrahi Sınır
Radikal Perineal Prostatektomi Retropubik protokole benzer (sinir koruma, Pubik kemik üretranın dikilmesi) İnsizyon: Anüs ve skrotum kaidesi arasından Mesane Prostat Rektum Üretra Cerrahi Yaklaşım
Perineal Prostatektomi RRP ile karşılaştırılması: Kür sonuçları ile beraber üriner ve erektil komplikasyon sonuçları benzer Kan kaybı daha az Dezavantajları: Rejyonel lenf nodlarına ulaşılamaz Rektal yaralanma ve ilişkili komplikasyonlar daha fazla
Laparaskopik Prostatektomi Avantajları: Daha az kan kaybı İnsizyon daha küçük Postop ağrı daha az, yatış süresi daha kısa ve aktivitelere daha erken dönme Dezavantajları: Uzun prosedür Cerrahi tecrübe Uzun dönem cerrahi sonuçlar?
ABD de ve Avrupanın bazı ülkelerinde Robot yardımlı RP, RRP ni yerini altın standart tedavi olarak almıştır.
RARP-LRP Fonksiyonel ve onkolojik sonuçlar arasında fark yok RARP-RRP Kan kaybı: RARP < RRP Pozitif cerrahi sınır: RARP = RRP Üriner kontinansta düzelme: RARP > RRP Erektil fonksiyon: RARP > RRP
Cerrahiyi neler zorlaştırabilir? Abdominal, pelvik cerrahi veya RT öyküsü İnflamatuar bağırsak hastalığı varlığı Meshli inguinal herni onarımı TUR-P TUR-P den sonra 12 hafta ertelenmelidir Yaygın biyopsi alınması TRUS biyopsiden sonra 6-8 hafta
Sinir lifleri Prostatın kesitsel görüntüsü Üretra Prostat Nörovasküler demetler Rektum Sinir koruyucu RP yapılması erektil fonksiyonların korunması açısından önemli
RP sonrası komplikasyonlar EAU Kılavuzu 2013
İntraoperatif komplikasyonlar Kanama Üreteral yaralanma Nadirdir Basit kateterizasyondan - üreteral reimplantasyon Rektal yaralanma Nadirdir 2 kat şeklinde primer onarım, omental flep Antibiyoterapi (aerob + anaerob) Radyoterapi veya uzun süreli steroid tedavi öyküsü olanlarda büyük defekt oluşabilir, kolostomi gerekebilir Obturator sinir yaralanması Gergin olmayacak şekilde dikilmeli Kutanöz veya genitofemoral sinir grefti kullanılabilir Sinir tamiri yapılamıyorsa erken dönemde fizik tedavi Lepor H, J Urol, 2001
Postoperatif erken dönem komplikasyonlar Kanama İdrar kaçağı veya fistül Üriner trakt infeksiyonu Lenfosel Yara yeri problemleri Tromboembolik olaylar Pulmoner emboli major mortalite nedeni Destekleyici çoraplar Profilaktik antikoagülan tedavi
Geç komplikasyonlar Üretral darlık Üriner inkontinans Erektil disfonksiyon İnguinal herni
Üretral darlık Üretral kateter 7-21 günde çekilir 7 günden önce çekilirse darlık oranı yüksek (%15-20) İlk önce dilatasyon veya endoskopik yöntemlerle Uzun veya dirençli darlıklarda TUR ve sonrasında aralıklı dilatasyon Üretroplasti çok nadir Begg CB, N Engl J Med, 2002
Üriner inkontinans % 5 30 sıklıkta (tanım ve değerlendirmedeki farklılıklar) Cerrahın tecrübesi ve becerisi çok önemli Deneyimli merkezlerde %90 üzeri kontinans 2. yıldan 5. yıla kadar iyileşme süreci Penson F, J Urol, 2005
Üriner kontinansı etkileyen faktörler Hasta yaşı 60 veya 65 yaş altı daha iyi Cerrahi teknik Üretranın manüple edilmemesi Peri-üretral askı sütürü Mesane boynunun tüm kalınlığıyla everte edilmesi Rabdosfinkterin rekonstrüksiyonu Nörovasküler demetin korunması Anastomoz darlığının gelişmemesi Coelho RF, Eur Urol, 2011 Patel VR, Eur Urol, 2009 Rogers CG, J Urol, 2006 Eastham JA, J Urol, 2005
Erektil disfonksiyon RP sonrası %29-100 3-6 aydan 2 yıla kadar iyileşme dönemi Ereksiyonun nasıl sorgulandığı ve operasyon öncesi risk faktörleri önemli
Sinir koruyucu RP Biyopsi spesimeninde yaygın tümör >2 odak, %50 nin üzerinde tm PSA > 10 ng/ml Gleason skor >7 Rektal muayenede palpabl tümör Ekstrakapsüler hastalık şüphesi Yapma veya tek taraflı yap Cerrahi sınır pozitifliği hakkında bilgilendirme! Heidenreich 2013, Makarov 2007
Sinir koruyucu RP Bilateral sinir koruyucu ereksiyonu devam ettirme % 31 86 Dubbelman YD, Eur Urol, 2006 Ficarra V, Eur Urol, 2009 Tek taraflı sinir koruyucuda % 13 64 Geary ES, J Urol, 2004 Graefen M, Eur Urol, 2006 Sinir korunmadığında % 1 23 Geary ES, J Urol, 2004 Penson F, J Urol, 2005
Erektil disfonksiyon Postoperatif dönem Erken postoperatif dönemde penil rehabilitasyon PDE-5 inhibitörleri Haftada 3 kez tam doz veya her gün azaltılmış doz İntrakavernozal tedavi (Erken dönem) Mulhall JP, BJUI, 2010 Vakum cihazı Cerrahiden 6 hafta sonra, Günde 1 kez Patel VR, Eur Urol, 2011
RP sonrası takip Ne sıklıkla takip etmeliyiz? PSA ve Rektal muayene 1. yıl 3, 6, ve 12 aylarda 1-3 yıl 6 ayda bir 3 yıldan sonra Yılda bir
RP sonrası takip Nasıl takip etmeliyiz? PSA 6 hafta içinde saptanamaz düzeye kadara düşer 0.2 ng/ml üzeri ise nüks düşünülmeli Rektal muayene Palpabl nodül lokal nüks Görüntüleme? Asemptomatik hasta CT/MR, Kemik sintigrafisi PSA > 20 ng/ml Semptomatik hasta (Kemik ağrısı) PSA düzeyi önemli değil, Hemen yapılmalı
Organa sınırlı Prostat kanserinde Radikal Prostatektominin onkolojik sonuçları EAU Kılavuzu 2013
Radikal Prostatektomi 1. Lokalize prostat kanserinde (T1-T3) fevkalade kanser kontrolü sağlar. Yüksek riskli hastaların çoğunda da etkilidir. (Gl 8-10, PSA >20, ct3) Düşük riskli ve yaşlı ve komorbiditesi olanlarda uygun olmayabilir. 2. Teknik olarak kolay olmayan bir cerrahidir. Yan etkileri HK ni olumsuz etkiler. Kanser kontrolü, ereksiyonun devamını ve kontinansı sağlamak ( trifecta ) hiç de kolay değildir. 3. Sonuçlar cerrahi tekniğe bağlıdır. Yüksek hacimli cerrahların sonuçları daha iyidir ama onların arasında da ciddi farklar vardır.
RADYOTERAPİ
Radyoterapi 1. Konvansiyonel 2. Üç boyutlu konformal (Three-dimensional Conformal Radiotherapy=3-DCRT) 3. Yoğunluk ayarlı (Intensity Modulated Radiotherapy=IMRT) 4. Görüntü ayarlı (Image Guided Radiotherapy=IGRT)
KONFORMAL RT
Üç boyutlu konformal RT avantajları Hedef doku alanı daha sağlıklı ve kesin olarak belirlenir Hedef dokulara daha yüksek doz RT verilebilir Çevre organ ve dokulara daha az oranda RT verilebilir Konformal tedavi ile standart RT dozlarından daha yüksek dozlar uygulanabilir (Standart RT dozları genelde 70 Gy ve altıdır)
Konformal RT uygulanması Günde tek fraksiyonda Haftada 5 gün 7-8 hafta boyunca Her seans yaklaşık 10-20 dakika sürer
Tümör Dozları: Birçok merkezde 1.8Gy-2.0Gy /gün ile haftada 5 gün olarak tedavi uygulanmaktadır Düşük riskli hastalara en az 72 Gy ve orta-ileri riskli hastalara en az 78 Gy uygulanmalıdır Pelvik ve paraaortik lenf nodlarına 45 Gy uygulanır
YOĞUNLUK AYARLI RT (IMRT)
Yoğunluk ayarlı RT (Intensity Modulated Radiation Therapy- IMRT) Üç boyutlu konformal RT nin daha gelişmiş modeli Hedef organ daha yoğun RT alır (81 Gy e kadar çıkılabilir) Risk altındaki organlar daha az RT alır
Yoğunluk ayarlı RT (IMRT) de öncelikle transabdominal olarak USG ile prostat lokalize edilir ve daha sonra planlama yapılır
IMRT
RT kontrendikasyonları Mutlak Önceden yapılmış Pelvik RT Kolorektal cerrahisi uygulanan (prostat etrafında anastomoz) Rektumda aktif inflamatuar hastalık Rölatif Otoimmün hastalık (SLE, Skleroderma) Ciddi üriner obstrüksiyon bulguları RT öncesi blokör/hrt RT öncesi TUR (RT ye 6-8 hafta sonra başlanmalı) Diyare Düşük mesane kapasitesi
Lokalize Prostat Ca da RT ile beraber hormonoterapi Orta ve yüksek risk grubunda tedaviye androjen ablasyonunun eklenmesi sağkalımı arttırıyor. Orta risk grubunda (T2, PSA 10-20, Gleason 7) 4-6 ay neoadjuvan ve eş zamanlı hormonoterapi öneriliyor. Yüksek risk grubunda (PSA>20, Gleason 8-10) RT ile beraber neoadjuvan, eş zamanlı ve uzun dönem androjen ablasyonu (minimum 2 yıl) standart tedavidir
RT sonrası takip RT sonrasında asiner hücrelerin ölümü ile dolaşımda salgılanan PSA nedeniyle serum PSA düzeyleri geçici yükselebilir PSA, RT sonrası 1-2 yıl içinde düşerek nadir seviyesine ulaşır
RT sonrası PSA nüksü Phoenix fikirbirliği toplantısı 1. Biyokimyasal nüks: Hormonal tedavi olsun olmasın RT sonrası ulaşılan nadir PSA değerinden 2 ng/ml artış olması 2. Nüks zamanı değerin ulaşıldığı andır (geriye dönmeye gerek yoktur) 3. Klasik ASTRO kriterleri hormonal tedavi verilmeyenlerde kullanılabilir Roach M ve ark. Int J Radiat Oncol Phys. 2006
RT sonrası amaçlanan nadir PSA düzeyi: 0,5-2 ng/ml <0.5 ng/ml olanlarda hastalıksız sağkalım çok iyi Ray ME ve ark. Int J Radiat Oncol Biol Phys.2006 Bu değerlere ulaşmak için 2 yıl zaman geçebilir, en az 2 yıl beklenmeli
RT komplikasyonları ED; internal pudental ve penil arterlerde RT ye bağlı gelişen endarterit e bağlıdır Konformal RT sonrasında 1., 2. ve 3. yıl sonunda erektil fonksiyon sırasıyla %100, %83 ve %63 oranında korunmuştur Wilder RB ve ark. Am J Clin Oncol.2000
Lokal evre Prostat Ca da hangi tedavi? Çalışmaya alınan doktor: 746 Ürologlar: %74 RP Onkologlar: %8 RP Radyasyon onkologları: % 34 RT % 33 Brakiterapi % 20 RP Gillatt D ve ark. Eur Urol Suppl. 2007
Ürologlar RT yi böyle görüyor
Hangi yöntem daha iyi?
RP ve RT karşılaştırmadaki sorunlar Prospektif randomize çalışmalarla uzun dönem onkolojik sonuç karşılaştırması yapılamıyor Cerrahlar RP, radyasyon onkologları RT önermekte
RP ve RT karşılaştırmadaki sorunlar Hasta seçimi-rt yapılan hastalar daha kötü evrede, eski RT yöntemleri? Patolojik değerlendirmedeki problemler Hasta grubu homojen değil- Gleason skor, PSA, Yaş, klinik evre vs.
RT-RP karşılaştırılması Düşük riskli (PSA 10 ng/ml ve Gleason skoru<7) T1-T2 evreli 382 hastada 7 yıllık takip sonucunda iki tedavi yöntemi arasında herhangi bir fark bulunmamıştır Martinez AA ve ark. Cancer 2000 Lokalize Evreli 1682 hastanın 8 yıllık izlemi sonucunda her iki yöntem arasında herhangi bir fark bulunamamıştır Kupelian PA ve ark. J Clin Oncol. 2002
Morbidite RRP vs. RT Radyasyon Onkologlarının yaygın inançlarının aksine RT morbiditesi RP morbiditesinden daha az değildir Eric A. Klein ve Patrick A.Kupelian Urol Clin of N Am 2003 Modern RT teknikleri ile bile %70-80 hastada akut toksisite görülmekte Pisansky ve ark NEJM 2006 Eric A. Klein ve Patrick A.Kupelian Urol Clin of N Am 2003
SONUÇ RP -Takipten üstün -Uzun dönem kanser kontrolü (>25 yıl) -Patolojik değerlendirme -PSA relapsı değerlendirmek daha kolay -40 yıllık cerrahi deneyim -Tüm ülkede bir çok merkezde uygulanabilir -Maliyet? -Minimal invaziv yöntemler? RT -İnkontinans bir miktar daha az -Genel anestezi yok -Yüksek doz RT -Gelişen teknoloji
SONUÇ Düşük riskli grubunda: Aktif izlem ciddi bir alternatif olabilir Orta risk grubunda: RP ya da RT Yüksek risk grubunda: Kombine tedaviler