Erken evre meme kanseri sistemik tedavisinde taksanların kullanılamayacağı bir alt grup var mı? Dr. Yeşim ERALP

Erken evre meme kanseri sistemik tedavisinde taksanların kullanılamayacağı bir alt grup var mı? Dr. Yeşim ERALP

Prediktif belirteçler Antrasiklinler Taksanlar

HER-2 TOPOİZOMERAZ 2-α ANTRASİKLİNLER & PREDİKTİF BELİRTEÇLER

DFS (%) OS (%) DFS (%) OS (%) 4 x 600/60/600 400/40/400 300/30/30 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 P =.46 0 10 20 30 40 50 60 70 80 P <.001 Muss HB, et al. N Engl J Med. 1994;330:1260. CALGB 8541 Low c-erbb-2 Expression (< 50%) 100 Moderate (n = 96) Low (n = 93) High (n = 94) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Mos After Enrollment 80 60 40 20 0 P =.96 High c-erbb-2 Expression ( 50%) 100 High (n = 36) 80 Moderate (n = 41) Low (n = 36) 60 40 20 0 Moderate (n = 96) High (n = 94) Low (n = 93) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 P <.001 High (n = 36) Moderate (n = 41) Low (n = 36) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Mos After Enrollment

Meta-Analysis: OS Study NSABP-B11 HR 0.66 0.90 95% CI 0.47-0.92 0.69-1.18 Anthracycline Better Nonanthracycline Better NSABP-B15 0.82 1.07 0.63-1.06 0.88-1.30 GUN3 0.85 1.64 0.27-2.69 0.85-3.15 Milan 0.61 1.26 0.32-1.16 0.89-1.79 DBCCG-89-D 0.73 0.82 0.50-1.05 0.59-1.13 NCIC MA-5 Total Overall 0.65 1.06 0.91 0.73 1.03 0.42-1.01 0.80-1.40 0.83-1.00 0.62-0.85 0.92-1.16 P =.056 P <.0001 P =.86 Heterogeneity c25 = 5.2; P =.39 Heterogeneity c25 = 5.5; P =.36 Test for interaction chi 2 = 12.0; P <.001 0.4 0.6 0.9 1 2 5 HER2 positive HER2 negative Gennari A, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:14-20.

Antrasiklin duyarlılığı Her-2 amplifikasyonuna bağlı bir moleküler durum mudur?

Human Breast Cancer Cells MCF-7 Transfect HER2/neu MCF-7* Single copy Low expressor Multiple copy High expressor MDA-435 MDA-231 BT-20 Single copy Low expressor Transfect HER2/neu MDA-435 MDA-231 BT-20 Multiple copy High expressor *Consistent results in 9 additional breast cancer cell lines.

Sensitivity of Human Breast Cells to Chemo Agents in Vitro IC 50 for Doxorubicin, µm MCF7/NEO 0.39 ± 0.03 MCF7/HER2 0.34 ± 0.07 MDA-MB-435/NEO 0.60 ± 0.09 MDA-MB-435/HER2 0.60 ± 0.07 MDA-MB-231/NEO 0.30 ± 0.03 MDA-MB-231/HER2 0.20 ± 0.05 BT-20/NEO 0.17 ± 0.03 BT-20/HER-2 0.15 ± 0.02 [Peak plasma] achievable in humans 5.6

HER2 Amplikon: Topo II antrasiklinlerin ana hedef molekülüdür HER2 Core Region TOPO II Region Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Example 5 Example 6 Example 7 TOP2A Normal Amplified Deletion HER2

% hastalıksız hayatta 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 BCIRG 006 DFS Topo-II Ko-amplifikasyon (-) DFS Topo-II Ko-amplifikasyon (+) 0 AC->T AC->TH TCH 1 P<0.001 P<0.001 91% 90% 83% 85% 84% 78% 83% 81% 71% 2 3 4 5 % hastalıksız hayatta 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 95% 94% 92% 89% 87% 87% 85% 83% 83% 0 4 5 Yıl, post-randomizasyon

ÇALIŞMA n METOD TOP2A aberrasyon HER2 Prediktif değer TOP2A Prediktif değer BCIRG 5 & 6 1600 Her-2 neg? Her-2 A Her-2 & &Her-2 poz =TOP2 A koamplif Top2 A koamplif A>non-A DBCCG 805 FISH Her-2 %33 Antr : Ø CEF>CMF TOP 2A %23 (A+D) D:OS & RFS MA 5 447 FISH %19 CEF > CMF Di Leo 430 FISH Her-2 %21 Antr : Ø TOP + HER-2 TOP 2A %38 (A) A > CMF Scandinavian 396 CISH Her-2 %32 Antr : Ø HD-E > E TOP 2A %37 (A) Arriola 245 CISH Her-2 A Her-2 & =TOP2 A koamplif Top2 A koamplif OS & DFS NSABP B-31 1677 Top2 A Trastz: Ø NSABP B-23 Top2 A CMF > AC

Antrasiklinler & prediktif belirteçler Çelişkili veriler Her-2/neu TOP2 A Farklı hücre içi mekanizmalar?? Optimal metod? FISH IHC mrna, mirna

TAKSANLAR & PREDİKTİF BELİRTEÇLER

ERKEN EVRE MEME KANSERİNDE ADJUVAN KEMOTERAPİ REJİMLERİNİN GELİŞİMİ

çalışma tedavi n A Doz intensitesi sonuç SECSG 2 FAC 6 vs. CMF 6 528 A>C ONCOFRANCE FACV 12 vs. CMFx12 251 Sweden BCG A AC 8 vs. CMF 7 43 NSABC Israel CMF 2 + AVbCMF 4 vs. CMF 6 GUN-3 Naples CMFEVx3 vs. CMF 6 220 ICCG Charing Cross FEC 8/6 vs. CMFx6 505 SWOG 8897 FAC 6 vs. CMF 6 2931 NCIC MA-5 FEC 6 vs. CMF 6 720 Scandinavian FEC 9 vs. CMF 9 1381 95 Austrian BCSG 3 CMFVA 6 vs. CMF 6 245 A<C GABG 3 Germany FEC 6 vs. CMF 6 288 A=C Brussels, Belgium EC 8 vs. CMF 6 804 NSABP B-15 AC 4 ± CMF vs. CMF 6 2338 NSABP B-23 AC 4 vs. CMF 6 2008 GUN MAM1 Naples Zol/tam + (A-CMF vs. CMF) 266 EBCTG 2000

Meme kanserinin adjuvan tedavisinin tarihsel gelişimi-ii 70s CMF nüks ölüm 80s Anthras 90s ~ %3 & %2 2000s EBCTCG, Lancet. 1998;352:930.

2000 lere doğru erken evre meme kanserinde standartlar 4 AC Nod negatif & düşük riskli nod pozitif hastalık CMF 6 FAC 6 FEC Nod pozitif & yüksek riskli nod negatif hastalık 3-4 E/A 3-4 CMF 17

TAKSANLARIN ADJUVAN TEDAVİYE ENTEGRASYONU

Randomize çalışmalar: Paklitaksel %0-3

Randomize çalışmalar: Dosetaksel %0-6

İlk randomize çalışma. On the 20th of May 1747, I took 12 patients in the scurvy, on board the Salisbury at sea. Their cases were familiar as I could have them. They all in general had putrid gums, the spots of lassitude, with weakness of their knees... and had one diet common to all, viz. water-gruel sweetened with sugar in the morning; fresh mutton-broth often times for dinner; at other times puddings, boiled biscuit with sugar, etc; and for supper, barley and raisins, rice and currants, sago and wine, or the like. Two of these... had each two oranges and one lemon given them every day... They continued but 6 days under this course. The consequence was, that the most sudden and visible good effects were perceived from the use of oranges and lemons...i shall here only observe, that the result of all my experiments was, that oranges and lemons were the most effectual remedies for this distemper at sea... It may now be proper to confirm the efficacy of these fruits by the experience of others. James Lind, 1753

Taksanlı vs Taksansız tedavi : Cochrane Meta-Analizi DFS RR: 0.81 P <.0001 OS RR: 0.81 P <.0001 Meme kanserinin tedavisine taksan eklenmesi mutlak HSK ve GSK yararı sağlamaktadır Ferguson T et al. Cochrane 2007; issue 4.

EBCTCG Meta-analizi 2005-2006 Meme kanserinde mortalite Taksanlar > Antrasiklinler > CMF > KT yok 50 40 10-y kazanç 4.3% p < 0.00001 Kontrol 36.4% 10-y kazanç 4.3% p < 0.00003 CMF 31.3% 10-y kazanç 5.1% p < 0.00001 Antr. 31.0% 30 20 % + SE 10 20.5 17.8 CMF 32.2% 19.9 16.5 Antr. 27.0% 15.3 12.8 Taksan 25.9% Yıllar Yıllar Yıllar 0 0 5 10 0 5 10 0 5 10 Ölüm oranları (% / yıl: total nüks etmeyen kadınlar içindeki oran) & log rank analizi Peto R on behalf of the Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Presented at SABCS 2007, December 13, 2007. San Antonio, TX.

Erken Evre Meme Kanseri Olan Hastalarda Dosetaksel-İçeren Adjuvan Kemoterapi Etkinliğinin Nodal Durumdan Bağımsız Olarak Tutarlılığı: 12 Randomize Klinik Çalışmanın Meta- Analizi Laporte S, et al. Poster Tartışması 6 Özet 605

Dosetaksel Meta-Analizi: Dahil Edilen Çalışmalar Çalışma Nodal Durum Hasta sayısı Yaş medya n Takip Dosetaksel Grubu Dozaj (mg/m 2, q3w) Taksansız Grup Laporte S, et al. SABCS 2009. Abstract 605. 20,698 Hasta

Dosetaksel Meta-Analizi: Nodal Altgruplara Göre DFS ve OS HR [%95GA] DFS, 4 çalışma, 4274 hasta OS, 3 çalışma*, 2381 hasta DFS, 10 çalışma, 15797 hasta OS, 9 çalışma*, 14808 hasta GENEL DFS, 12 çalışma*, 20698 hasta OS, 12 çalışma*, 20698 hasta Dosetaksel daha iyi * ECOG 2197 çalışması için katmanlandırma bilgisi hariç Taksansızlar daha iyi Toplamda, birleştirilmiş HR hesabı [%95 GA] 0.82 olup [0.75;0.89] (P<0.001) dosetaksel-bazlı kemoterapi lehinedir OS için hesaplanan toplam HR 0.82 dir [0.74;0.91] (P<0.001) Laporte S, et al. SABCS 2009. Abstract 605.

Yaş < 50* Yaş 50 ve üzeri Dosetaksel Meta-Analizi : Hasta Alt Gruplarına Göre DFS HR [GA %95] Hasta sayısı Çalışma sayısı Nod 0 Nod 1-3 Nod 4 ve üzere HR neg HR poz HER2 neg HER2 poz Üçlü negatif Üçlü olmayan negatif Dosetaksel daha iyi * GEICAM da < 35 yaş ve ECOG çalışmasında 40 yaş Taksansızlar daha iyi Taksan içermeyen rejime kıyasla dosektaksel-temelli kemoterapi ile DFS de gözlemlenen iyileşme nodal durum, yaş, hormon reseptörleri veya HER2 ekspresyonundan bağımsızdır. Laporte S, et al. SABCS 2009. Abstract 605.

2010 lara doğru Her-2 negatif & nod pozitif erken evre meme kanserinde standartlar 4 AC 6 FAC 4 AC + 4 PACdd, 4 AC + 12 wk PAC 4 TC? 6 TAC CMF 6 FEC 3 FEC100 + 3 D 3-4 E/A 3-4 CMF 3 A+3D+3CMF FE60C-D?? 28

2008-2009 ARASINDA SONUÇLARI BİLDİRİLEN YENİ TAXAN ÇALIŞMALARI.. ANTRASIKLIN DOZ YOĞUNLUĞU & TAXAN ETKİNLİĞİ

Düşük doz antrasiklin ile karşılaştırmalı 5 year %92 vs 89 0.70 (p: 0.08) 5 year %72 vs 67 P: 0.04 5 year %83 vs 81 NS

Standart doz antrasiklin ile karşılaştırmalı

ALT-GRUPLAR VE TAXAN ETKİSİ

BCIRG 001 TAC vs FAC; n: 1491 N: 1350 santral patolojik değerlendirme Metod: ER +; PR +: >%1 Luminal B: ER + PR -; ER + Her-2 +; ER + Ki67 yüksek Ki 67 yüksek : >%13

BCIRG 001 alt gruplara göre sağkalım 3 YIL DFS Lum A Lum B TN HER 2 + % hasta 15.9 61 14.5 8.5 TAC 92.2 85.2 73.5 796.4 FAC 89.3 79.0 60.0 60.3 p NS 0.025 0.05 0.068

PACS 01 FEC 100 vs 3 FEC100 + 3 D 100; n: 1999 Santral patolojik analiz n: 1190 Tekrar değerlendirilen ER + n: 798 Metod: ER +: %10 Ki 67 yüksek : >%20

PACS 01 uzun dönem sağkalım DFS OS Bruno Coudert; SABCS 09

Sonuç ER + & nod pozitif hastalarda adjuvan taksanların etkinliğinin daha fazla olduğu alt gruplar Luminal B (Her-2 + veya PR veya;) Ki 67 yüksek Anti-mikrotubul ajanların etkinliği & yüksek proliferasyon ilişkisi Çalışmalar standardı değiştirebilir mi? İstatistiksel güçleri tedavi etkileşimini değerlendirmek için yeterli değil Bazı alt-gruplarda henüz yeterli olay sayısı yok Retrospektif planlanmamış analizler ER + sınırı: >%1 vs >%10? Ki 67 cut-off sınırı ne olmalı..? BCIRG 001: %13 PACS 01: %20 St Gallen: %30 (15-30)

NOD POZİTİF HASTALIKTA TAXANLAR: SONUÇ

Based upon the first-generation taxane trials, taxane-based regimens are an important addition to the armamentarium against earlystage breast cancer. However, deciding which individual patients are likely to benefit from taxanes remains a challenge. Bedard, P. L. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 22 36 (2010)