T.C. S.B. İSTANBUL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1.İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: UZM. DR. CÜNEYT MÜDERRİSOĞLU AKUT KORONER SENDROMLU HASTALARDA SERUM FETUİN-A DÜZEYİ, KALP KAPAK KALSİFİKASYONU VE BUNUN DİĞER BİYOKİMYASAL PARAMETRELERLE İLİŞKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Çiğdem USUL AFŞAR İç Hastalıkları Uzmanlık Tezi İSTANBUL 2009
TEŞEKKÜR Öncelikle uzmanlık eğitimim boyunca, bilgi ve deneyimleri ile yetişmemde büyük emeği geçen, karşılaştığım her sorunda yardım alabileceğim, danışabileceğim ve gerekli tıbbi materyalleri temin edebileceğim fevkalade bir ortam yaratan, bir baba şevkatı ile bize yaklaşan değerli hocam ve şefim Sayın Dr. Cüneyt MÜDERRİSOĞLU na, İhtisasım sırasında klinik deneyim ve tecrübeleri ile desteklerini esirgemeyen ve bizleri evlatları gibi gören 2. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Mecdi ERGÜNEY e, 4. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Füsun Erdenen e, 5. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Esma ALTUNOĞLU na, 3. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Emin PİŞKİNPAŞA ya, 6. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Fettah SAMETOĞLU na, Hastanemizin fiziki koşullarının düzeltilebilmesi, daha kaliteli hizmet verebilmesi için uğraşan ve bizleri her türlü bilimsel yayınlarda destekleyen hastane başhekimimiz Sayın Op. Dr. Özgür YİĞİT e, En az şefimiz kadar yanımızda olup yardımlarını esirgemeyen, asistanlık eğitimimde bilgi ve deneyim kazanmamda emeği olan klinik şef yardımcımız Sayın Uzm. Dr. Hayri POLAT a Rotasyonlarım süresince yetişmemde katkıları olan Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Muzaffer FİNCANCI ya, Biyokimya Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Güvenç GÜVENEN e, titizliği, Yedikule Göğüs Hastalıkları Hastanesi 6. Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Filiz KOŞAR a ve 1. Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Saadettin ÇIKRIKÇIOĞLU na, Koşuyolu Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Cevat KIRMA ya, Her konuda desteklerini gördüğümüz başta Dr. Gökçen GÖKCAN, Dr. Müjdat Batur CANÖZ, Dr. Hanife USTA, Dr. Abdullah YÜKSEL, Dr. Muharrem COŞKUN, Dr. Bülent ÇAĞLAR, Dr. Sedat IŞIK, Dr. Ömür TABAK, Dr. Savaş TUNA ve tüm diğer uzmanlarımıza, Nefrologlarımız Dr. Mine BESLER ve Dr. Sinan TRABLUS a, Hematologlarımızdan kendime bir abla olarak gördüğüm ve çok sevdiğim Dr. Şebnem İZMİR GÜNER e ve Dr. Güven ÇETİN e, Endokrinologlarımız Dr. Nurhan i
CANEROĞLU ve Dr. Ayşe KUBAT ÜZÜM e, Geriyatri Uzmanı Dr. Alper DÖVENTAŞ a, Eğitimim süresince birlikte çalışmaktan büyük zevk ve onur duyduğum, beni her zaman anlayan ve yanımda olan sevgili asistan arkadaşlarım Dr. Bilge ÖZGÜL ÖZDEMİR, Dr. Özlem ŞAMA KAR, Dr. Derya YAVUZ, Dr. Zeynep GÜRCAN, Dr. Ahmet ULUDAĞ, Dr. Ahmet Ercan TAŞ, Dr. Pınar DEMİR, Dr. Selçuk ERGEN, Dr. Fahri AKGÜL, Dr. Fatma ALİBAZ ÖNER, Dr. Müzeyyen BEYDOĞAN, Dr. Egemen CEBECİ, Dr. Kezban Nur Pilancı, Dr. Özlem Zeynep GÜRBÜZ, Dr. Rahşan GÜL, Dr. Mehmet UÇUCU, Dr. Fatih KUZU, Dr. Ceren ÇALTI, Dr. Feyza ŞEN, Dr. Celal CİVİL e, ve diğer tüm asistan arkadaşlarıma, Tez çalışmam sırasında emeği geçen tüm koroner yoğun bakım hemşirelerine ve personellerine, Çalışma ortamını sıcacık ortama dönüştüren tüm servis hemşirelerine ve hastane personeline, Doktorluk mesleğini seçmemde etkili olan, her yönüyle kendime örnek aldığım ve tez çalışmam sırasında elim bir trafik kazasında kaybettiğim meslekdaşım babama, Sevgili kız kardeşime ve canım anneme, Hayatta önemli kararları beraber verdiğim ve en büyük destekçim olan sevgili eşime ve bana anneliğin kutsallığını öğreten canımdan çok sevdiğim, zaman zaman ders çalışmamı gülücükleri ile engelleyen tatlı kızıma, Sonsuz teşekkür ederim Çiğdem USUL AFŞAR İSTANBUL 2009 ii
İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ 1 GENEL BİLGİLER 3 1. ARTER DUVARININ ANATOMİSİ 3 1.1. Tunika intima 3 1.2. Tunika media 3 1.3. Tunika adventisya 4 2. ATEROSKLEROZ 4 3. ATEROGENEZ HİPOTEZLERİ 9 4. ATEROSKLEROZ PATOGENEZİ 12 4.1. Lipid Çekirdek 14 4.2. Yağlı Çizgilenme ve Plak Oluşumu 14 4.3. Ateroskleroz patogenezinde rol alan maddeler 15 4.3.1. Adezyon molekülleri 15 4.3.2. Sitokinler 17 4.3.3. Büyüme faktörleri 18 5. AKUT FAZ REAKTANLARININ ATEROSKLEROZ VE İNFLAMASYONDAKİ ÖNEMİ 19 6. ATEROGENEZ, İNFLAMASYON VE KALSİFİKASYONDA BİR AKUT FAZ REAKTANI OLARAK FETUİN-A NIN ÖNEMİ 21 7. KALP KAPAK KALSİFİKASYONU VE FETUİN-A İLİŞKİSİ 23 8. KORONER ARTER HASTALIĞI 23 9. AKUT KORONER SENDROMLAR 24 9.1. Tanım 24 9.2. Epidemiyoloji 26 9.3. Demografi 27 9.4. Akut koroner sendrom kliniği ve hikayesi 28 9.5. Tanı Yöntemleri 30 9.5.1. Elektrokardiyografi (EKG) 30 9.5.2. Akut miyokard iskemisinin EKG bulguları (sol ventrikül hipertrofisi veya sol dal bloğu yokluğunda) 31 9.5.3. Egzersiz ve Diğer Stres Testleri 31 9.5.4. Biyokimyasal Belirteçler 31 MATERYAL VE METOD 33 SONUÇLAR 36 TARTIŞMA 45 KAYNAKLAR 52 iii
KISALTMALAR AMI: Akut Miyokard İnfarktüsü LBBB: Sol Dal Bloğu MAK: Mitral Anüler Kalsifikasyon BMI: Vücut Kitle İndeksi TA: Tansiyon arteriyel GFR: Glomerüler Filtrasyon Hızı AKŞ: Açlık Kan Şekeri HDL: Yüksek Dansiteli Lipoprotein LDL: Düşük Dansiteli Lipoprotein CK: Kreatin kinaz WBC: Lökosit sayısı PTH: Paratiroid hormon hs-crp: Yüksek sensitif C reaktif protein DM: Diyabetes Mellitus Ahsg: 2 Heremans schmid glikoproteini: Fetuin-A AS: Aort Stenozu İKH: İskemik Kalp Hastalığı VCAM-1: Vasküler hücre adezyon molekülü-1 TNF- : Tümör nekrotizan faktör- ApoB: Apolipoprotein B MHC: Majör Histokompatabilite Kompleksi Th-1: T helper-1 IFN- : İnterferon-gama MCSF-1: Makrofaj Koloni Stimülan Kemotaktik Faktör-1 TF: Doku faktörü bfgf: Temel Fibroblast Büyüme Faktörü PDGF: Trombosit Kaynaklı Büyüme faktörü ICAM-1: İntersellüler Adezyon Molekülü-1 MCP-1: Monosit Kemotaktik Protein PECAM-1: Trombosit Endotelyal Sellüler Adezyon Molekülü-1 E-selektin: Endotelyal selektin P-selektin: Trombosit kaynaklı selektin IL: İnterlökin TGF- : Transforme edici büyüme faktörü- HB-GF: Heparin-bağlayıcı epidermal büyüme faktörü ILGF: İnsülin benzeri büyüme faktörü ESR: Eritrosit Sedimentasyon Hızı QwMI: Q dalgalı miyokard infarktüsü NQMI: Q dalgasız miyokard infarktüsü USAP: Karasız angina pectoris STEMI: ST elevasyonlu miyokard infarktüsü NSTEMI: Non ST elevasyonlu miyokard infarktüsü AKS: Akut Koroner Sendrom iv
TABLOLAR Tablo 1: Koroner arter hastalığı risk faktörleri 28 Tablo 2: AMİ (ESC/ACC/AHA konsensusuna göre) tanımı 30 Tablo 3: LBBB varlığında AMİ EKG tanı kriterleri 30 Tablo 4: Sol ventrikül hipertrofisi veya sol dal bloğu yokluğunda AMİ EKG bulguları 31 Tablo 5: Grupların cinsiyet ve sigara kullanma özelliklerinin karşılaştırılması 36 Tablo 6: Gruplardan alınan anamnez bilgilerinin karşılaştırılması 37 Tablo 7: Grupların MAK ve aort stenozu açısından karşılaştırılması 38 Tablo 8: Grupların yaş ve BMI açısından karşılaştırılması 38 Tablo 9: Grupların sistolik ve diyastolik TA yönünden karşılaştırılması 39 Tablo 10: Grupların GFR, AKŞ, üre ve kreatinin düzeyleri açısından karşılaştırılması 39 Tablo 11: Grupların kolesterol, trigliserid, HDL, LDL ve CK-MB düzeyleri açısından karşılaştırılması 40 Tablo 12: Grupların WBC, fibrinojen ve sedimentasyon düzeyleri açısından karşılaştırılması 40 Tablo 13: Grupların albumin, kalsiyum, fosfor, PTH ve ferritin düzeyleri yönünden karşılaştırılması 41 Tablo 14: Grupların hs-crp ve fetuin-a düzeyleri açısından karşılaştırılması 41 Tablo 15: Grupların yaş ve BMI ile fetuin-a korelasyonu 42 Tablo 16: Grupların GFR, AKŞ, üre ve kreatinin düzeyleri ile fetuin-a korelasyonu 42 Tablo 17: Grupların kolesterol, trigliserid, HDL ve LDL düzeyleri ile fetuin-a korelasyonu 43 Tablo 18: Grupların diğer biyokimyasal parametreleri ile fetuin-a korelasyonu 43 Tablo 19: Grupların hs-crp ve troponin T düzeyleri ile fetuin-a korelasyonu 44 Tablo 20: Aort stenozu olan ve olmayanlarda fetuin-a ve troponin T düzeyleri ile korelasyon 44 Tablo 21: MAK ı olan ve olmayanlarda fetuin-a ve troponin T düzeyleri ile korelasyon 44 v
ŞEKİLLER Şekil 1: Arter duvar anatomisi 4 Şekil 2: Ateroskleroz gelişimi 6 Şekil 3: Tip I aterosklerotik lezyonun progresyonu 6 Şekil 4: Tip II aterosklerotik lezyonun progresyonu 7 Şekil 5: Tip IV aterosklerotik lezyonun progresyonu 8 Şekil 6: Tip VI aterosklerotik lezyonun progresyonu 8 Şekil 7: Aterogenezin hasara-cevap teorisi 11 Şekil 8: Temel ateroskleroz süreci 15 Şekil 9: Adezyon molekülleri ve aterogenez 17 Şekil 10: Akut koroner sendromların sınıflandırılması 25 Şekil 11: AMİ sonrası biyomarkerların salınım zamanı 32 vi
ÖZET Kardiyovasküler tıptaki büyük ilerlemelere karşın, aterosklerotik koroner hastalığı gelişmiş ülkelerde mortalite ve morbidite nedenleri içinde ilk sırayı almaktadır. Bugüne kadar ateroskleroz için hipertansiyon, sigara, obezite, diyabet, yüksek LDL kolesterol düzeyi gibi çeşitli risk faktörleri tanımlanmıştır. Ancak, aterosklerotik hastalık geçirenlerin %50 den fazlasında daha önceden bu risk faktörlerinden hiçbirinin bulunmadığı saptanmıştır. Bu da şu an için kullanılan risk sınıflamalarının yetersiz olduğunu ve geleneksel risk faktörleri dışında faktörlerin de aterosklerotik süreçte rol aldığını düşündürmektedir. Karaciğerden sekrete edilen ve protein yapısındaki bir molekül olan fetuin-a nın akut inflamasyonda ve diyaliz hastalarında, albümin ile birlikte serum seviyelerinin azaldığı düşünülerek bir negatif akut faz reaktanı olduğu öne sürülmüştür. Fetuin-A nın kardiyomiyositlerde iskemiye karşı koruyucu olduğu gösterilmiştir. Fetuin-A vasküler ve valvüler kalsifikasyonun inhibitörü olup kronik renal yetmezlikli hastalarda kalp kapak kalsifikasyonu ile ilişkili bulunmuştur. Bu çalışmanın amacı; fetuin-a düzeyinin kalp kapak kalsifikasyonu, akut faz reaktanları ve diğer biyokimyasal parametrelerle ilişkisini araştırmaktır. Bu tez çalışmasında koroner arter hastalığı olan ve böbrek fonksiyonları normal olan 95 hasta ve 81 kontrol hastası incelenmiştir. Fetuin-A, akut koroner sendromlu hastalarda kalp kapak kalsifikasyonu olanlarda anlamlı derecede düşük bulunmakla beraber, kapak kalsifikasyonu olmayanlarda da düşük olarak saptanmıştır. Bu düşüklük, artmış inflamatuvar cevap ile ilişkilidir. Bunu destekleyen veriler de hasta grubunda serum WBC, sedimentasyon, fibrinojen, hs-crp düzeylerinin kontrol grubuna kıyasla yüksek saptanmış olmasıdır. Hasta grubunda albumin düzeyi ise serum fetuin-a düzeyi gibi düşük saptanmıştır. Bu çalışma fetuin-a nın bir negatif akut faz reaktanı olduğunu desteklemekte ve akut koroner sendromlu hastalarda böbrek fonksiyonlarından bağımsız olarak düştüğünü göstermektedir. Kardiyovasküler olaylarda; serum fetuin-a düzeyi ileriki yılllarda bir inflamatuvar ve kalsifikasyon belirteci olarak kullanılabilecektir. Anahtar kelimeler: Fetuin-A, kalp kapak kalsifikasyonu, akut koroner sendrom, akut faz reaktanı vii
SUMMARY Atherosclerotic coronary disease is the major cause of mortality and morbidity in developed countries although there are a lot of advances in cardiovascular medicine. Upto today, some risk factors such as hypertension, smoking, obesity, diabetes and high LDL cholesterol levels were defined for atherosclerosis. But in more than 50% of patients who had atherosclerotic disease, none of these risk factors have been detected. This finding forces us to think that; other factors rather than traditional risk factors play a role in atherosclerotic process and the risk classifications which are in use are not suitable. Fetuin-A is a molecule in protein structure which is secreted from the liver. It has been thought to be a negative acute phase reactant because the decrease in the levels of fetuin-a and albumin in dialysis patients and in acute inflammation were shown. Fetuin-A is protective against ischemia in the cardiomyocytes. Fetuin-A is an inhibitor of vascular and valvular calcification in patients with chronic renal deficiency. Our purpose in this study was to show the relationship between fetuin-a levels, heart valve calcification, acute phase reactants and other biochemical parameters. In this thesis; 95 coronary heart disease patients whose renal functions are normal and 81 control patients were enrolled into the study. Fetuin-A levels were found to be low with statistically significance in both groups of acute coronary syndromes; in the group with heart valve calcification such as in the group with no heart valve calcification. These low levels of fetuin-a were related with increased inflammatory response. The parameters which supports these findings were elevated levels of WBC, sedimentation, fibrinogen and hs-crp in the patients group rather than the control group. The albumin level was found to be low as fetuin-a level in the patients group. This study supports the evidence that fetuin-a is a negative acute phase reactant and its levels decreases in patients with acute coronary syndromes independent of renal functions of these patients. In future; serum fetuin-a levels can be used as a parameter of calcification and inflammation in cardiovascular events. Key words: Fetuin-A, heart valve calcification, acute coronary syndromes, acute phase reactant viii
GİRİŞ VE AMAÇ Koroner arter hastalığı, mortalite ve morbidite oranları düşünüldüğünde Amerika Birleşik Devletleri ve diğer endüstrileşmiş ülkelerde tek başına en önemli hastalıktır. Halen tüm ölüm sebepleri arasında ilk sırada yer almaktadır. Fetuin-A ( 2 Heremans schmid glikoproteini, Ahsg) ise erişkinlerde başlıca karaciğerden sekrete edilen ve serum konsantrasyonu 0,5-1 g/l olan protein yapısında bir moleküldür. Kalsiyum ve fosfat presipitasyonunun majör inhibitörüdür. Fetuin-A, hidroksiapatit kristallerini stabilize ederek kalşiprotein partiküllerini oluşturur ve dolaşımdan temizlenmesini sağlar. Akut inflamasyonda albümin ile birlikte serum seviyelerinin azaldığı düşünülerek negatif akut faz reaktanı olduğu öne sürülmüştür. Diyaliz hastalarında düşük fetuin-a düzeyi ile artmış vasküler kalsifikasyon ve inflamasyon arasında belirgin bir ilişki mevcuttur. Diyaliz hastalarında bu glikoproteinin serum seviyesi ile tüm nedenli ölüm ve kardiyovasküler ölüm oranları arasında ters yönlü ilişki vardır. Stabil hemodiyalize giren kronik renal yetmezlikli hastalarda, düşük saptanan fetuin-a düzeyinin, bir inflamasyon göstergesi olan CRP düzeyi ile zıt ilişkili olduğu saptanmıştır. Fetuin-A nın kardiyomiyositlerde iskemiye karşı koruyucu olduğu gösterilmiştir. Düşük fetuin-a konsantrasyonu, miyokardiyal fonksiyonlar üzerine direkt kötüleştirici etkiye sahiptir. Mitral anuler kalsifikasyon (MAK), mitral anulusun fibrotik, dejeneratif kalsifikasyonudur. Hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet, obezite gibi risk faktörleri MAK, aort kalsifikasyonu ve koroner arter hastalığı için ortak sayılabilecek risk faktörleri 1
olduğundan MAK ve aort kalsifikasyonu subklinik aterosklerozun belirteçleri olabilir. Vasküler kalsifikasyonun koroner arter hastalığı için bir risk oluşturduğu bilinmektedir. Koroner arter hastalığı olan ve renal hastalığı olmayan hastalarda ise fetuin-a düşüklüğü ile mitral ve aort kapak kalsifikasyonu arasında ilişki saptanmıştır. Bu bulgu bize göstermektedir ki; fetuin-a sadece son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda değil, koroner kalp hastalığı olanlarda da bir distrofik kalsifikasyon inhibitörü olarak fonksiyon göstermektedir. Bu çalışmada da akut koroner sendromlu hastalarda; serum fetuin-a düzeyi ile kalp kapak kalsifikasyonu ve biyokimyasal, inflamatuvar parametreler arasındaki ilişkinin saptanması amaçlanmıştır 2
GENEL BİLGİLER 5. ARTER DUVARININ ANATOMİSİ Arter duvarı üç tabakadan oluşur: Arter duvarı ve dolaşan kan arasında bariyer oluşturan tunika intima, kalın kas tabakası olan tunika media, çevredeki organların bağ dokusu ile birleşen ve kendisi de bir bağ dokusu tabakası olan tunika adventisya (1). 1.1. Tunika intima: Endotel denen sürekli tek hücre tabakası, bunun bazal membranı ve az miktarda pirimitif mezenkimal hücrelerle birlikte olan bir bağ dokusu tarafından oluşur. Endotel, damar lümeni içeriği ile arter duvarı arasında bir bariyer oluşturarak, duvar bütünlüğünü sağlamasının yanında, kan ile arter duvarı arasındaki geçirgenliğin kontrolünü de sağlar. Bu tabakada yaşam boyunca ilerleyici intimal kalınlaşma olur. Bu durum bağ dokusu lifleri, proteoglikanlar ve mezenkimal hücrelerin sürekli birikmesine bağlıdır. Mezenkimal hücrelerin kontraktilite kapasitesini kaybetmiş modifiye düz kas hücreleri olduğu düşünülmektedir. 1.2. Tunika media: Arter duvarının en geniş tabakasıdır. Tek bir hücre tipinden, vasküler düz kas hücresinden oluşmuştur. Vasküler düz kas hücresi arterin hücre kitlesinin büyük bir kısmını ve medianın ekstrasellüler matriks bileşenlerini oluşturur. Düz kas hücreleri birbirlerine birleşme yeri kompleksleri ile yapışan uzun hücrelerdir. Bu hücreler dairesel tabakalar şeklinde organize olmuştur ve arter lümenini konsantrik daireler şeklinde çevrelerler. En küçük atar damarlar olan arteriyollerin tunika mediası tek bir damar düz kas hücre tabakasından oluşur. Küçük arterlerin benzer bir yapısı olmakla birlikte, mediyal damar düz kas hücre tabakası daha kalındır. Arteriyoller ve küçük arterler direnç damarları olarak isimlendirilirler ve damar direncini direkt olarak etkileyerek kan basıncının ayarlanmasında görev alırlar. Büyük ve orta büyüklükteki arterler ise iletken 3
arterler olarak kabul edilirler ve tunika media tabakalarında bulunan yüksek orandaki elastin içerikleri bunları diğerlerinden ayırır. Tunika mediada bulunan düz kas hücreleri esas olarak damar tonus ve kontraktilitesini ayarlayan yapılardır. 5.3. Tunika adventisya: Arterin en dış tabakası olan tunika adventisya ise çevresinde bulunan bağ dokusu stroması ile devamlılık gösteren fibroblastlar, mast hücreleri, adipositler, sempatik sinir uçları, kan damarları ve lenfatikleri içeren bir bağ dokusu tabakasıdır (Şekil 1). Normal arterde medianın iç kısmı ve intima avaskülerdir (1). Şekil 1: Arter Duvarı Anatomisi 6. ATEROSKLEROZ Tüm dünyada epidemik hale gelen kardiyovasküler hastalıkların en sık nedeni ateroskleroz ve buna eklenen trombozdur. Ateroskleroz arter intimasında plazmadan kaynaklanan aterojenik lipoprotein birikmesine karşı gelişen karmaşık bir inflamatuvarfibroproliferatif yanıttır (2). Ateroskleroz, aortadan epikardiyal koroner arterlere kadar değişen büyüklükte sistemik arterlerin etkilendiği kronik bir hastalıktır. Ateroskleroz primer olarak tunika intimadan başlar. İntima tabakasının endotel ve subendotelyal bölgelerinde lipid birikimi, 4
inflamatuvar hücre infiltrasyonu ve değişik derecelerde fibrozis izlenir. Ateroskleroz, damarları düzenli bir şekilde tutmaz; fokal tutulum özelliği gösterir. İleri evrelerde çeşitli lezyon tipleri bir arada görülse de, ateroskleroz birbirinden ayrı intimal plaklar ile karakterizedir. Ekstrasellüler lipid, köpüksü sitoplazması olan hücrelerdeki lipid ile düz kas hücrelerinin ürettiği kollajen gibi bağ dokusu elemanlarından oluşan plak içeriği, plaktan plağa farklılık gösterir. Ateroskleroza bağlı olarak oluşan klinik semptom ve bulgular ise plak gelişimi, olgunlaşması ve plak boyutlarındaki artıştan ziyade oluşmuş plakların dejenerasyonu, plakta fissür gelişmesi ya da plak rüptürü gibi plağa bağlı komplikasyonlarla ilişkilidir. Damar duvarının lipid içeriğe karşı verdiği inflamatuvar yanıt ya da tamir cevabı aterosklerotik plağın vazgeçilmez bir bileşenidir (3). Patologlara göre üç tip aterosklerotik plak vardır: 1.Yağlı çizgilenmeler 2.Fibröz plaklar 3.Komplike lezyonlar Yağlı çizgilenmeler çok sayıda lipid damlacıkları ile dolu makrofajların intimada birikmesiyle oluşurlar (köpük hücreler). Fibröz plaklarda ise lipidler hem makrofaj köpük hücrelerinde, hem de ekstrasellüler matriks içinde bulunurlar. Komplike lezyonlar ise lipidler, inflamatuvar hücreler ve fibröz dokuya ek olarak hematom veya kanama ile trombotik depozitler de içeren plaklardır. Komplike lezyonlar daha çok fibröz plağın yırtılması sonucu gelişirler. 1990 lı yıllarda vasküler patologlar duyarlı plaklarda 3 karakteristik histolojik özelliği belirlemiştir; büyük bir lipid kor, inflamasyon hücreleri birikimi ve ince fibröz başlık (4). Kararlı ve duyarlı plaklar arasında hem lipid kor genişliği hem de makrofaj hacminde şaşılacak farklılıklar vardır. Felton ve arkadaşları 334 insanda aort plaklarını incelemişler ve çatlamış plaklara sahip aortlarda, duyarlı lezyonlarda kararlı ateromlara göre 4 kat fazla lipid, 8 kat fazla makrofaj alanı ve üçte bir kalınlıkta fibroz başlık göstermişlerdir (5). Fakat yine bu üç karakteristik bulguya neden olan biyolojik olaylar tam olarak aydınlatılamamıştır (Şekil 2). 5
Şekil 2: Ateroskleroz Gelişimi. Duyarlı plağın rüptürü (%75) veya erozyonu (%25) sonucu akut koroner sendrom gelişir. Bu plakların; lipit içeriği fazla, düz kas hücresi az, makrofaj içeriği fazla, fibröz kapsülü ince ve doku faktörü içeriği yüksektir. Plaklar aktif (proteolitik enzimlerle) veya pasif olarak (fibröz kapsülün en güçsüz noktasından-omuz bölgesi) yırtılırlar. Amerikan Kalp Cemiyeti Damar Lezyonları Komitesi, lezyonun ilerleme sürecini sekiz değişik safhaya ayıran histolojik sınıflama öne sürmüştür (6,7). Tip I Lezyon: En erken aterosklerotik lezyondur ve minor lipid birikimleri ve seyrek makrofaj köpük hücreleri ile karakterizedir. Koroner arterlerde bu lezyonlar çoğunlukla adaptif intimal kalınlaşmalar ile birlikte bulunurlar. Doğumdan hemen sonra bebeklerin yaklaşık yarısında tip I lezyon vardır (Şekil 3). Şekil 3: Tip I aterosklerotik lezyonun progresyonu A-Endotel geçirgenliği, B- Lökosit göçü, C- Lökosit adhezyonu) 6
Tip II lezyon: Makrofaj köpük hücreleri daha fazla sayıdadır ve arterlerin iç yüzeyinde sarı, yüzeyden kabarık çizgi olarak yağlı çizgilenmeler şeklinde görünürler. Bu lezyonlarda az miktarda T hücreleri, mast hücreleri ve lipidle dolu düz kas hücreleri bulunur. Tip II lezyonlar çocuklarda sık görülür. Tip II lezyonlar ilerlemeye eğilimli olup risk faktörlerinin devamı halinde yıllar sonra kalıcı aterosklerotik lezyonlara dönüşürler (Şekil 4). Şekil 4: Tip II aterosklerotik lezyonların progresyonu (A- Köpük hücre gelişimi, B- Kas hücresi göçü, C- Trombosit adhezyon ve agregasyonu, D- Lökosit adhezyonu ve girişi) Tip III lezyon: Küçük ekstrasellüler lipid depozitlerinin varlığı söz konusudur. Lipidler makrofaj ve T hücrelerinin altında lezyonun en derin bölgelerinde birikir. Lipid depozitleri intimanın hücresel organizasyonunu bozar ve ekstrasellüler matriks kompartmanını genişletir. Bu lezyonlar zaman içerisinde mutlaka aterom plağına dönüşürler. Tip I-III lezyonlar daha sonraki lezyonların öncüleri olmasına karşılık klinik semptoma yol açmazlar. Tip IV lezyon: Ekstrasellüler lipid miktarı artmış ve hücreden yoksun bir kolesterol depozit havuzu oluşmuştur. Lipid hem dejenere olmuş köpük hücrelerinden, hem de lipoprotein lipidlerin direkt birikiminden kaynaklanır. Lipid çekirdeği inflamatuvar hücreler tarafından çevrelenmiş ve ince bir düz kas hücre tabakası ve bağ dokusu tarafından kaplanmıştır. Normal görülen bir koroner arterin bir bölümünde tıkanıklık veya önemli stenoz geliştiği zaman yırtılmış tip IV lezyonlarda trombus oluşumu söz konusudur (Şekil 5). Tip IV lezyon genellikle yarım ay şeklindedir ve damar duvarı kalınlığını artırır. Bu evrede orijinal lümen çapını korumak için arterde yeniden yapılanma oluşur. 7
Şekil 5: Tip IV aterosklerotik lezyonların progresyonu (A- Makrofaj birikimi, B- Nekrotik çekirdek oluşumu, C- Fibröz tabaka oluşumu) Tip V lezyon: Yoğun bağ doku depolanması vardır ve lipid çekirdeği çevreleyen fibröz bir kapsül oluşur. Çekirdeği lümenden ayıran kapsül kısmı plak başlığıdır. Bu lezyonlar çoğunlukla çok büyüktür ve bu nedenle arter duvarında yeniden yapılanma (remodeling) ile kompansasyon gelişemediğinden lümen daralır. Tip VI lezyon: Çoğunlukla tip V plaklarda gelişen trombozun veya kanamanın komplike ettiği plaklardır. Bu lezyonun gelişmesinin nedeni plak yırtılmasıdır ve subendotelyal fibröz dokuda fissürler, erozyonlar ve ülserasyonlar sık olarak gözlenir (Şekil 6). Akut miyokard infarktüsü ve kararsız angina gibi klinik olaylar bir kaç istisna dışında tip VI lezyona bağlıdır. Şekil 6: Tip VI Aterosklerotik Lezyonların Progresyonu (A- Plak rüptürü, B- Fibröz plak kalınlaşması, C- Plak kanaması) 8
Tip VII plaklarda yoğun kalsifikasyon vardır. Tip VIII plaklar ise neredeyse tümüyle kollajen ve düz kas hücrelerinden oluşur. Bu lezyonlar tip V ve VI lezyonlara göre daha stabildir. Bu nedenle tip V ve VI lezyonlar tip VIII lezyona dönüştürülebilirse klinik açıdan büyük bir kazanç elde edilmiş olur. Statinlerin bu şekilde plak stabilizasyonu sağladığını gösteren pek çok çalışmalar vardır (8). İleri tip IV ve tip V plakların varlığı klinik semptomlara yol açar. Batı toplumlarında hemen herkeste plak bulunmasına karşılık herkeste iskemik kalp hastalığı (İKH) gelişmez. İKH gelişenlerde risk faktörleri ile plak sayısı ilişkilidir. Sigara, hiperlipidemi, hipertansiyon ve diyabet gibi faktörler semptoma yol açabilecek plakların sayısını artırırlar (9). Tip IV ve tip V plakların çoğu koroner anjiyografide görülemeyebilir. Çünkü aterosklerotik bir plağın gerisinde media incelip atrofiye olarak plağın dışarı değil de içeri doğru tümsekleşmesine olanak sağlar. Ayrıca intimal bir plağın gelişmesi, arter duvarının yeniden yapılanmasına ve dış çapın kalınlaşmasına neden olarak plağın lümen boyutlarını etkilemeden yerleşmesine katkıda bulunur. İntravasküler ultrasonografi bu plakların saptanmasında yardımcıdır (8,9). Tip V plakların hepsinde ortak olarak fibromüsküler bir başlık bulunur. Bu başlık göreceli olarak kalın ve uniform olabilir veya araya giren ince alanlarla kalınlık değişebilir. Lipid çekirdek plak hacminin %10-70 ini oluşturabilir. İnflamatuvar aktivitenin derecesi de plak heterojenitesinin önemli bir parçasıdır (9). 7. ATEROGENEZ HİPOTEZLERİ Ateroskleroz patogenezi için pek çok hipotez öne sürülmüştür. Son yıllarda üzerinde durulan ve en yaygın kabul gören hipotez, hasara karşı cevap hipotezidir (10, 11). Hasara cevap hipotezi: Kronik ya da tekrarlayan endotel hasarı, hasara cevap hipotezinin köşe noktasıdır (10). Ross tarafından ortaya atılan bu hipotezde olayları endotel 9
disfonksiyonu başlatmaktadır (Şekil 7). Metabolik, mekanik, toksik, immünolojik olaylar ile enfeksiyonlar endotel disfonksiyonuna neden olurlar. Bilinen risk faktörlerinin hemen hepsi (sigara, hipertansiyon, diyabet, hiperkolesterolemi, okside LDL kolesterol) endotelde işlevsel bozukluğa yol açabilir. Endotel disfonksiyonu, tek hücre sırasından oluşan bu tabakanın, kan ile damar duvarı arasında bariyer olma özelliğini, seçici geçirgenliğini ve antitrombotik yapısını bozar. Bunun sonucunda gelişen inflamatuvar ve proliferatif olaylar dizisi aterosklerotik plağın oluşmasına neden olur (11). Endotel hasarı endotelin dökülmesini gerektirmez. Kaybolan endotel hücrelerinin hızla yerine konması endotel hasarının en basit göstergesi olabilir. Endotel permeabilitesinde değişiklikler, endotele lökosit adezyonunun artması, vazoaktif madde ve büyüme faktörlerinin salınması endotel disfonksiyonunu gösterir. Endotel hasarı endotel fonksiyonunu değiştirirken, önemli hücresel etkileşimlere neden olmakta ve aterosklerotik lezyon gelişimine yol açmaktadır (12). Hasara cevap hipotezinin temelinde aşağıdaki özellikler vardır (10): 1. Endotel geçirgenliğinde artış veya diğer endotel fonksiyon bozukluğu bulguları ile sonuçlanan genellikle hafif, fokal, kronik endotel hasarı alanları oluşması. 2. Esas olarak yüksek kolesterol içerikli LDL veya modifiye LDL ve aynı zamanda VLDL ler olmak üzere lipoproteinlerin damar duvarı içine doğru sızmasının artması. 3. Bu hasarlanma odaklarında endotel hücreleri, monosit / makrofajlar, T lenfositleri ve intima ya da medyanın düz kas hücrelerini içeren bir dizi hücresel etkileşimlerin olması. 4. Ekstrasellüler matriks oluşumu ile birlikte intimadaki düz kas hücrelerinin proliferasyonu. 10
Şekil 7: Aterogenezin hasara-cevap teorisi Lipid hipotezi: En eski hipotezlerden biridir. Aterosklerozun damar duvarında lipid birikmesi ile oluştuğu gösterilmiştir. Ancak bu hipotez, kolesterol düzeyleri normal olan hastalarda gelişen aterosklerotik kalp hastalıklarını izah edememektedir. Trombojenik hipotez: Bu hipoteze göre, damar içinde oluşan trombüs yavaş yavaş arter duvarı içine girer ve ateroskleroza neden olur. Ancak bu hipotez immatür damarlardaki aterosklerozu izah etmez. Trombüs bir sebep değil bir sonuçtur. Monoklonal Hipotez: Bu hipoteze göre aterosklerotik lezyon içindeki bütün hücrelerin kaynağı tek bir kas hücresidir. Virüsler, kimyasal ajanlar ve diğer mitojenlerin etkisi ile gelişen hücre transformasyonundan oluşan benign neoplaziler aterosklerotik lezyonu oluşturmaktadırlar (12). 11
8. ATEROSKLEROZ PATOGENEZİ Plak oluşumunda ilk basamak, aterojenik lipoproteinlerin endotelden subendotelyal boşluğa geçmeleridir. Subendotelyal boşlukta lipoprotein birikimi ile lipoproteinlerin modifiye edilebilecekleri ve kümelenecekleri bir mikroçevre oluşur. LDL nin intimadan eliminasyonu sınırlıdır, bu nedenle LDL ekstrasellüler matriks içinde tutulur. Matriks proteoglikanlarının LDL'ye afinitesi vardır; böylece LDL matrikse bağlanır ve LDL havuzu oluşur. LDL intimada agregasyon, oksidasyon ve LDL komponentlerinin degradasyonunu içeren bir seri modifikasyona uğrar. Modifikasyon enzimatik yollarla olabileceği gibi enzimatik olmayan yollarla da gerçekleşebilir. LDL nin oksidasyonu lizofosfotidilkolin gibi modifiye lipidlerin salınımına yol açar. Bu lipid türlerinin bazıları sinyal molekülü gibi davranıp endotel hücrelerini aktive eder ve VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule-1) ekspresyonuna neden olur (13). VCAM, monosit ve T lenfositler için reseptör görevi görür. Modifiye olan lipoproteinler daha aterojenik hale gelirler (14,15). Hiperkolesterolemi gibi pro-aterojenik uyarılara maruz kalan deney hayvanlarında, subendotelyal intima tabakasındaki kan kaynaklı lipidlerin birikimine ilaveten endotel yüzeyinde de lökosit adezyon moleküllerinin arttığı gösterilmiştir (16). Pro-inflamatuvar ve sitotoksik olan okside LDL, makrofaj çöpçü hücreleri tarafından tanınarak hücre içine alınır. Makrofajların yaptıgı fagositoz sonucunda hücre içi lipid birikimi ve köpük hücre oluşumu gözlenir (Şekil 8). Çöpçü reseptör doğal LDL reseptörü gibi down regüle olmaz ve düzensiz alımın devam etmesiyle hücre lipidle dolu hale gelir. Oluşan makrofaj köpük hücreleri, tümör nekrotizan faktör alfa (TNF-alfa) ile metalloproteinazların yanı sıra prokoagülan doku faktörünü de içeren çeşitlilikte, inflamatuvar sitokinleri üretir (17,18). Lipoprotein retansiyonu ApoB ve matrix proteoglikanları arasındaki etkileşimler sonucu meydana gelir (19,20). Endotel hücreleri ve düz kas hücrelerince üretilen kemotaktik sitokinlerin de indüksiyonu ile lipid birikimi ve modifikasyonu artar. Yağlı çizgilenme ise, endotel içerisinde köpük hücrelerinin ve T hücrelerinin ekstrasellüler kolesterolle birlikte birikmesidir. 12