Doğal Bağışıklık ve Alloantijenler Doç.Dr.Fulya İLHAN Fırat Üniversitesi İmmünoloji A.B.D. Elazığ Page 1

. Doğal bağışıklık elemanları allojenik yabancıyı nasıl tanımaktadır Page 2

Görev dağılımı NK NK reseptörleri NKG2D MICA ve MICB HLA-G Monositler DC IFN-γ Page 3

NK hücreler HLA-A HLA-B HLA-C HLA-G HLA-E MICA MICB Page 4

NK Yüzey reseptörleri Aktivasyon ve inhibisyon düzenleyicileridir. Page 5

Page 6

NK hücre aktivasyonu NK hücreler T hücre yanıtından önce aktive olurlar. Greftte ilk hasar belirtisi; B ve T hücre artışından önce saptanır. Doğal immünite edinsel immüniteyi uyarabilir, şekillendirebilir ve artırabilir Page 7

NK ve GVHD KİT sonrası NK hücreler IL-12 ve IL-18 etkisinde kalırlarsa; IFN-γ ve TNF-α salgısını artırır GVHD nin gelişiminde de rol alabilirler. Page 8

MICA: Major histocompatibilite kompleksi (MHC) class I chain-related protein A Endotel hücrelerde ifade edilir Hücrenin stres algaçlarıdır. Akut, hiperakut ve kronik greft atılımlarında etkilidir. Genetik olarak HLA-B ile ilişkilidir. NKG2D nin ligandıdır. Etkileştiği hücreler: NK Tc γδ-t. Page 9

Page 10

Page 11

MIC Ag leri, normalde lenfositlerde bulunmaz ve klasik tiplendirme yöntemleriyle incelenmemektedir. Full match düşük riskli transplantlarda görülen rejeksiyon cevabı MIC Ag leriyle açıklanabilir mi??????. Page 12

Doku tiplendirme şemalarında MIC yeni bir hedef olabilir mi??? K.C de iskemi reperfüzyon hasarını hızlandırır. Transplant retli hasta serumlarında MICA alellerine karşı Ab lar vardır. HLA uyumu tam olsa bile MICA ve MICB Ag lerine duyarlı hastalarda greft reddi daha sıktır. Page 13

Natural killer group 2, member D (NKG2D)- MIC ilişkisi MIC ifadelenmesi normal dokudaki yok denecek kadar azdır. Strese yanıt olarak artar. NK hücrelerini aktive eder. T hücrede eş uyarı yapar. Değisime uğramış hücreler yüzeyinde sayıları artan self proteinleri tanımayla görevlidir (induced-self recognition) Page 14

Page 15

MIC ve NKG2D ifadelenmesinin belirlenmesiyle akut red yanıtı tanımlanabilir ve bu moleküller yeni tedavi hedefleri oluşturabilir.? L. Feng et al Expression of NKG2D and Its Ligand in Mouse Heart Allografts May Have a Role in Acute Rejection Transplantation Proceedings, 41, 4332 4339 (2009) Page 16

RAG-/- farelere T hücre aktarımı yapıldığında: NK hücreler varsa CD8+ T hücreler, effektör hafıza (CD44 yüksek CD62L düşük ) hücrelere dönüşürken; NK hücreler yoksa Sentral hafıza (CD44 yüksek CD62L yüksek ) tipine farklılaşırlar. NK ve T hücre azalması, hafıza CD8+ T hücre artışını ve sonuçta rejeksiyon riskini artırır ve bunun tersi de söz konusudur. Page 17

HLA G HLA-G, inhibitör reseptörler aracılığıyla NK ve T hücrelerle etkileşir, DC olgunlaşmasını düzenler. Greft uyumu daha iyi olan transplant hastalarında HLA-G ifadelenmesi gösterilmiştir. Greft toleransını saptamada bir belirteç olabilir. Bunun allogenik yanıtı düzenlediği ve dokuyu NK lizisinden koruduğu düşünülmektedir. Deschaseaux F, et al. HLA-G in organ transplantation: towards clinical applications. Cell Mol Life Sci. 2011 ;68(3):397-404. Page 18

CTLA4-Ig aracılı allogreft uyumu CTLA4-Ig T lenfosit ikincil sinyalini engeller. Tedavi ajanı olarak Belatacept (CTLA4-Ig) kullanan hastalarda: Renal transplantasyon sonrası akut ret cevabı baskılanır Greft yaşam süresi uzar. CNI, bazal shla-g düzeylerini bozmaktadır. Plazma shla-g konsantrasyonları kalsinörin inhibitörleri(cni) kullananlardan daha yüksektir. CTLA4-Ig nin in vitro DC de HLA-G ifadelenmesini düzenleyerek allojenik yanıtı etkileyebildiği bildirilmektedir. Menier C, Freiss R et al Recent advances on the non-classical major histocompatibility complex class I HLA-G molecule 2009 Tissue Antigens 75, 201 206 Page 19

IFN-γ IFN-γ, NK hücrelerinden Th1 lerden sentezlenir. İskemi-reperfüzyondan kaynaklanan inflamatuar cevap ile doku hasarı yapar. Allogreftin yaşam süresini etkiler. İmmün tolerans ile IFN-γ ilişkisi ise karmaşıktır!!!!!!!!!. Page 20

IFN-γ DC ler IFN-γ etkisinde kalınca; Olgunlaşma belirteci olan CD83 ifadelenmesi İnhibitör moleküller ILT2, ILT3, ILT4 IFN-γ, DC olgunlaşmasını durdurur. Bu etki Treg hücre, HLA-G ve IDO dan bağımsızdır. Hoerbelt R. et al The Effects of Tolerance on Allograft Damage Caused by the Innate Immune System Transplantation. 2008;15; 85(3): 314 322. Page 21

CD83 Anti CD83 antikorlar aktive DC leri azaltır Kontrolsüz allojenik T hücre çoğalmasını önler DC olgunlaşmasını önler Treg leri uyarır. Klasik immün baskılayıcılar gibi T hücre engraftmentını ve antimikrobik sitotoksik T hücre yanıtını önlemez Wilson J.et al Antibody to the dendritic cell surface activation antigen CD83 prevents acute graft-versus-host disease J. Exp. Med. Vol. 206 No. 2 387-398 Page 22

Plazmositoid DC Plasmastoid DC (pdc) klasik DC lerden farklıdırlar. Tip-1 interferon (IFN) salgılarlar. Greftin direne olduğu lenf nodunda Ag spesifik Treg uyarısı yaparlar. Tolerans yanıtını uyarırlar. Page 23

IFN-γ tedavisi monositler DC lere farklılaşmadan önce uygulanırsa T hücre fonksiyonunu düzenleyen DC ler elde edilebilir. IFN-gamma DC öncüllerini etkileyerek alloimmünitenin düzenlenmesinde rol oynayabilir. Sonuç: Rojas D, Krishnan R. Immunol Lett. 2010:16;132(1-2):31-7 IFN-gamma generates maturation-arrested dendritic cells that induce T cell hyporesponsiveness independent of Foxp3+ T-regulatory cell generation. Page 24

Lenfositten bağımsız alloimmün yanıt İlk kez Zecker ve ark. T, B ve NK hücresi olmayan vertebrasız canlılarda bile allojenik dokunun reddini gösterdiler. Farede MHC bağımsız bir doğal allo tanıma sistemi olduğu düşünülmektedir. Page 25

Monositler Monositler inflamatuar ligandlara cevap olarak oluşur. PRR, TLR ve inflamazom aktivasyonu olur. Monositlerle birlikte nötrofil ve makrofajların da rolü olduğu düşünülmektedir. NK dan bağımsız yanıta monositler aracı olmaktadır. İkincil immün yanıtı uyarırlar Zecher D, van Rooijen N, Rothstein DM, Shlomchik WD, Lakkis FG. An innate response to allogeneic nonself mediated by monocytes. Free Powerpoint J Immunol. Templates 2009 15;183(12):7810-6 Page 26

Ezber bozuluyor mu?????. Doğal bağışıklık yanıtının da hafıza özelliği olabileceği düşünülmektedir!!!!!!! Page 27

Sonuç ve Sorular 1-Doku tiplendirme şemalarında MIC yeni bir hedef olabilir mi??? 2-HLA-G transplantasyonda bir tedavi yaklaşımı olabilir mi????? 3-MIC Ag leri bakılmalı mıdır? 4-MIC ve NKG2D molekülleri yeni tedavi hedefleri oluşturabilir mi???? 5- NK hücreler modüle edilebilir mi??? 6-IFN-γ etkisinden yararlanılabilir mi??? 7- Monositlerde bilinmeyen bir hafıza var mı? Page 28

TEŞEKKÜR EDERİM Page 29