ARPACI KARBAMAZEPİN VE VALPROİK ASİT KULLANAN EPİLEPSİ HASTALARINDA TİROİD HORMONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ

T.C Sağlık Bakanlığı Bakırköy Ord. Prof. Dr. Mazhar Osman Uzman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1.Nöroloji Kliniği Şef: Doç. Dr. BAKİ ARPACI KARBAMAZEPİN VE VALPROİK ASİT KULLANAN EPİLEPSİ HASTALARINDA TİROİD HORMONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ Uzmanlık Tezi Dr. BEYZA DENİZ BAYAR İstanbul - 2007 1

Uzmanlık eğitimim süresince engin mesleki bilgi ve tecrübesiyle devamlı yanımızda bulunan, yol gösteren, mesleki ve özel hayatımızdaki sorunlarımızla yakından ilgilenen klinik şefim Doç. Dr. Baki Arpacı ya ve tez konumun seçiminden basımına kadar bütün aşamalarında büyük katkı ve desteğini esirgemeyen tez danışmanım Doç. Dr. Dilek Ataklı ya, eğitimimde büyük emekleri olan sevgili Doç. Dr. Aysun Soysal a, eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden faydalanma olanağı bulduğum Doç. Dr. Sevim Baybaş ve Doç. Dr. Dursun Kırbaş a, psikiyatri eğitimini aldığım ve psikiyatrinin inceliklerini görmemde büyük katkıları olan Uzm. Dr. Latif Alpkan, Uzm. Dr. Nezih Eradamlar ve Doç. Dr. Duran Çakmak a, Çocuk Nörolojisi rotasyonunu yanında yapma fırsatını bulduğum Prof. Dr. Mefkure Eraksoy ve Doç. Dr. Zuhal Yapıcı ya, dahiliye eğitimini aldığım Uzm. Dr. İsmail Ekizoğlu na, yardımları ve arkadaşlıklarıyla beni destekleyen Uzm. Dr. Cengiz Dayan, Doç. Dr. Turan Atay, Uzm. Dr. Hüseyin Sarı, Uzm. Dr. Demet Kınay, Uzm. Dr. Aysu Şen ve diğer kliniklerin uzmanlarına, tezimin istatistik değerlendirmesinde büyük katkısı olan Prof. Dr. Ahmet Dirican ve çok sevgili arkadaşım Dr. Nedim Havle ye, eğitimim süresince arkadaşlıklarıyla iyi-kötü günleri paylaştığımız ve desteklerini hep yanımda hissettiğim özellikle tezimi hazırlamamda büyük desteği olan değerli arkadaşım Dr. Pelin Doğan başta olmak üzere tüm asistan arkadaşlarıma, beraber çalışma mutluluğunu yaşadığım tüm hemşire ve personel arkadaşlarıma, manevi desteğini hep yanımda hissettiğim varlığıyla bana huzur veren sevgili Zafer Yücel Doğan a teşekkür ederim. Dr. Beyza Deniz Bayar 2

İÇİNDEKİLER: GİRİŞ VE AMAÇ. 1 GENEL BİLGİLER. 2 MATERYAL-METOD 18 BULGULAR. 22 TARTIŞMA.. 36 ÖZET. 44 SUMMARY... 45 KAYNAKLAR.. 46 3

KISALTMALAR: KBZ: Karbamazepin VPA: Valproik asit DPH: Difenilhidantoin WHO: Dünya Sağlık Örgütü ILAE: Uluslararası Epilepsi ile Savaş Derneği AEİ: Antiepileptik İlaç MAO: Monoamin oksidaz GGT: Gama glutamil transferaz ADH: Anti-diüretik hormon ft4: Serbest T4 ft3: Serbest T3 TT4: Total T4 TT3: Total T3 TSH: Tiroid Stimülan Hormon TRH: Tirotropin serbestleştirici hormon GABA: Gama Amino Bütirik Asit LDH: Laktat Dehidrogenaz TBG: Tiroksin Bağlayıcı Globulin SGOT: Serum Glutamik Oksalasetik Transaminaz SGPT: Serum Glutamik Pirüvat Transaminaz CYP: Sitokrom P UGT: Üridin difosfat Glukuronil Transferaz 4

KARBAMAZEPİN VE VALPROİK ASİT KULLANAN EPİLEPSİ HASTALARINDA TİROİD HORMONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ GİRİŞ VE AMAÇ: Epilepsi, beyindeki sinir hücrelerinin değişik nedenlerle artmış uyarılabilirliğinden (nöronal hipereksitabilite) kaynaklanan epizodik serebral disfonksiyondur. Epilepsi nöbeti gri maddedeki artmış, hızlı elektriksel boşalımlardan köken alır ve klinikte belli bir süreye sınırlı olarak, bilinç, davranış, duygu, hareket ve algılama fonksiyonlarına ilişkin stereotipik bir bozukluk gözlenir (1). Epilepsi sık rastlanan ve sonuçları insan hayatı ve yaşam kalitesini etkileyen önemli nörolojik hastalıklardan biridir. Epilepsi prevalansı 5-10/1000 kişidir (2). Epilepsi veya epileptik nöbetler sinir yolakları üzerinden hipotalamohipofizer aksı etkileyerek hormon düzeylerinde değişikliklere yol açabilirler. Özellikle limbik sistemden kaynaklanan deşarjlar direkt olarak hipotalamus ve hipofiz hormonlarının salgılanmasında değişimlere neden olabilir (3,4,5,6). Jeneralize tonik-klonik ve kompleks parsiyel nöbetlerden sonra prolaktin başta olmak üzere seks hormon düzeylerinde artış veya azalma yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (7,8). Kullanılan antiepileptik ilaçlar da hormonların metabolizmalarını ve fonksiyonlarını etkileyerek kan düzeylerini 5

değiştirebilirler. Antiepileptik ilaçların büyük bir kısmının tiroid fonksiyonları üzerinde de belirgin bazı etkileri vardır. Yapılan çalışmalarda uzun süreli antiepileptik tedaviyle tiroid hormon düzeylerinin değişebileceği, hipotiroidizm gelişebileceği bildirilmiş olup antiepileptik tedavi süresince tiroid fonksiyonlarının kontrol edilmesi vurgulanmıştır. Karbamazepin (KBZ) ve valproik asit (VPA) oldukça yaygın kullanılan antiepileptikler olduğundan bu çalışmada bu iki antiepileptik ajandan birini kullanan epilepsi hastalarında tiroid hormon ve tiroid stimülan hormon (TSH) düzeyleri değerlendirilmiştir. GENEL BİLGİLER: Dünya sağlık örgütünün (WHO) tanımına göre epilepsi serebral nöronların aşırı deşarjına bağlı tekrarlayıcı nöbetlerle karakterize, çeşitli etyolojilere bağlı olarak gelişen kronik bir beyin hastalığıdır. Epilepsi prevalansı 5-10/1000 kişidir (2). Epilepsi insidansı toplumdan topluma değişmekle birlikte genellikle yılda 20-50/ 100.000 olarak bildirilmektedir. Gelişmekte olan ülkelerde doğum şartlarında yetersizlik sonucu olan kafa travması, çocuklukta geçirilen serebral enfeksiyonların sıklığı vb. nedenlere bağlı olarak bu oranın daha yüksek olduğu düşünülmektedir (2). Yaşam boyu kümülatif insidans ise yaklaşık %3 olarak saptanır ki bu farklılık 6

epilepsinin bazı hastalarda geçici bir doğası olmasından kaynaklanmaktadır. Epilepsi nöroloji pratiğinde çocukluk ve ergenlik çağında en sık, ileri yaşta ise beyin damar hastalıklarının ardından ikinci en sık rastlanan hastalık olarak bildirilmektedir. Hayatın ilk yılında epilepsi insidansı yüksektir çocukluk çağı boyunca azalır ve yetişkin hayatta oldukça sabit bir oranda seyreder. Ellibeş yaşından sonra insidans tekrar artmaya başlar ve en yüksek değere 75 yaş sonrasında ulaşır. Cinsiyet ve ırklar arasında epilepsi insidansı açısından farklılık saptanmamıştır. Modern sınıflama çalışmaları ortak bir terminoloji oluşturarak iletişimi sağlamak, eldeki tüm verileri ortak havuzlarda toplayarak karşılaştırmak ve tedavi seçiminde bu verileri en doğru şekliyle kullanabilme isteğinden doğmuştur. İlk olarak 1960 lı yıllarda uluslararası epilepsi uzmanlarının bir araya gelmeleriyle epileptik nöbetlerin sınıflamasının temelleri atılmıştır. International League Against Epilepsy (ILAE) nin uzun yıllar çalışmaları sonucu 1981 yılında epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması bugün için geçerli olan son halini almıştır. Burada ana bölünme nöbetin parsiyel veya jeneralize başlamasına göredir. 7

Epileptik Nöbetlerin Klinik ve Elektroensefalografik Sınıflaması ILAE (International League Against Epilepsy)-1981 I-Parsiyel ( fokal) Nöbetler A-Basit parsiyel nöbetler (bilinç durumu bozulmaksızın) 1-Motor semptomlu a)fokal Motor b)yayılan fokal motor ( Jacksonian) c)versif d)postüral e)fonatuar ( vokalizasyon veya konuşmanın durması) 2-Somatosensoryel veya özel duysal semptomlu a) Somatosensoryel b)vizüel c)odituvar d)olfaktor e)gustatuar f)vertiginöz 3-Otonomik Semptomlu 8

4-Psişik Semptomlu a)disfazik b)dismnesik ( örnek : deja vu) c)kognitif ( hayal durumu, zaman hissinin bozulması) d)illüzyonlar (örnek: makropsi ) e)hallüsinasyonlar ( örnek : müzik parçaları ) g) Affektif ( örnek: korku öfke vb.) B-Kompleks Parsiyel Nöbetler ( Bilinç Bozukluğu ile giden) 1-Basit parsiyel başlangıcı izleyen bilinç bozukluğu a)basit parsiyel özelliklerin ardından bilinç bozukluğu gelişmesi b)otomatizmlerle giden 2-Bilinç durumunun başlangıçtan itibaren bozulması a)sadece bilinç bozukluğu ile giden b)otomatizmlerle giden C- Sekonder jeneralize nöbete dönüşen parsiyel nöbetler 1-Basit parsiyel nöbetin (A) jeneralize nöbete dönüşmesi 2- Kompleks parsiyel nöbetin (B) jeneralize nöbete dönüşmesi 9

3-Basit parsiyel nöbetin kompleks parsiyel nöbete, ardından jeneralize nöbete dönüşmesi. II-Jeneralize Nöbetler ( konvülzif veya nonkonvülzif ) 1-Absans Nöbetleri a) Sadece bilinç bozukluğu ile giden b) Hafif klonik komponentli c) Atonik komponentli d) Tonik komponentli e) Otomatizmalı f) Otonomik komponentli 2-Atipik Absans a) Tonus değişikliği A.1 den daha belirgin olan b) Başlangıç ve/veya sonlanmanın ani olmaması 3-Miyoklonik nöbetler ( tek veya çok) 4-Klonik nöbetler 5-Tonik nöbetler 6-Tonik-Klonik nöbetler 7- Atonik nöbetler ( Astatik) 10

III-Sınıflandırılamayan epileptik nöbetler ( yetersiz bilgi nedeniyle). ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR: Antiepileptik ilaçlar (AEİ) epileptogenezi yani epilepsiyi oluşturan temel mekanizmaları engelleyemez, sadece kullanıldıkları süre için merkezi sinir sisteminde genel bir depresyon yapmadan nöbetleri azaltır veya ortadan kaldırırlar. Genel olarak AEİ lar nöronal eksitasyonu azaltırlar ya da inhibisyonu arttırırlar. Nöronlarda membran eksitabilitesini istirahat potansiyeli düzeyine çekerek membran stabilizasyonu sağlarlar. KBZ ve VPA sık kullanılan antiepileptiklerdir. KARBAMAZEPİN Karbamazepin, nöronal membrandaki voltaja bağımlı sodyum kanallarını bloke ederek aksiyon potansiyeli oluşmasını engelleyerek etkisini gösterir. Parsiyel ve jeneralize nöbetlerin ilk seçenek tedavisi olarak kabul görmüştür. Jeneralize absans nöbetleri ve myoklonik nöbetleri olan hastalarda nöbetleri tetikleyebilir (66). 11

Hepatik otoindüksiyon mekanizmasıyla kendi metabolizmasını indükler bu nedenle tedavinin ilk birkaç haftasında dozunun giderek arttırılması gerekmektedir. Yarı ömrü tek dozla 24-45 saat iken kronik kullanımda bu süre 8-24 saate düşer. %70-80 oranında serum proteinlerine bağlanır ve karaciğerde 10-11 epoksite dönüşerek idrarla atılır. Kontraindikasyonları: AV blok, karaciğer hastalığı, akut intermitant porfiri veya ciddi kan hastalığı olanlar ile kemik iliği depresyonu hikayesi olanlar, karbamazepin veya trisiklik hipersensitivitesi olanlar, 14 gün içinde monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri kullanmış olan kişilere vermemek gerekir. Yan etkileri *Nörotoksik yan etkiler; Bulantı, kusma, baş dönmesi, ataksi, diplopi, başağrısı en sık gözlenen nörotoksik yan etkileridir. *Diğer nörolojik yan etkiler; Davranış değişiklikleri, asteriksis, orofasial diskineziler, uykusuzluk, canlı rüyalar ve kabuslardır. *İdiosinkrazik reaksiyonlara da yol açabilir, en sık morbiliform döküntülere neden olur (66). *Hematolojik yan etkiler; Lökopeni, trombositopeni, nadiren lökositoz ve lenfadenopatiye yol açabilir. Sınırlı vakalarda agranülositoz, aplastik anemi, saf kırmızı hücre aplazisi, makrositik anemi, akut intermitant porfiri, 12

retikülositoz, folik asit defisiti, trombositopenik purpura ve hemolitik anemi bildirilmiştir. Birkaç vakada ölüm meydana gelmiştir. *Hepatik enzim indüksiyonundan dolayı klinik belirti vermeksizin sıklıkla gama glutamil transferaz (GGT) seviyesinde artışa, bazen alkalen fosfataz seviyesinde artışa yol açar, daha az sıklıkla transaminazlarda artışa yol açar. Nadiren de kolestatik, hepatosellüler veya mikst tip hepatite yol açıp sarılığa neden olabilir. Sınırlı birkaç vakada granülamatoz hepatit bildirilmiştir. *Endokrin sistemde antidiüretik hormon (ADH) benzeri etkilerinden dolayı ödem, sıvı retansiyonu, kilo artışı ve plazma osmolalitesinde azalmaya yol açabilir. Sınırlı vakalarda letarji, kusma, başağrısı, mental konfüzyon ve nörolojik anormalliklerle birlikte olan su intoksikasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda jinekomasti veya galaktore bildirilmiştir. Klinik bulgu vermeksizin tiroid fonksiyonlarında bozulma (L-Tiroksinde azalma yani serbest- T4 (ft4), T4, T3 de ve TSH düzeyinde artış şeklinde), kemik metabolizması bozuklukları (plazma kalsiyum ve 25-OH kalsiferol seviyesinde azalma), izole vakalarda osteomalazi bildirilmiştir, HDL kolesterolü de içeren kolesterol seviyelerinde ve trigliserit seviyelerinde artışa yol açabilmektedir. *Teratojen bir ajandır ve %0,5 oranında spina bifidaya neden olur (66). 13

VALPROİK ASİT Yapı bakımından diğer antiepileptiklerden farklıdır. VPA bir yağ asididir (9). Kimyasal olarak ise yapısı sodyum dipropilasetattır. Burton tarafından ilk kez 1881 yılında sentezlenmiş ancak 1963 yılına dek antiepileptik özelliği anlaşılamamıştır(10). Antikonvülzan özelliği Pierre Eymard ın diğer bazı bileşikleri çözmek amacı ile bu ilacı kullanmasıyla tesadüfen bulunmuştur (66). İki ayrı etki mekanizması vardır: -Nöronal membrandaki voltaja bağımlı sodyum kanallarını bloke eder. -İnhibitör etkili nörotransmitter gamma amino bütirik asit (GABA) in beyindeki düzeyini arttırarak GABA bağımlı potsinaptik inhibisyonu kuvvetlendirir. Süksinik semialdehid dehidrogenaz ve GABA transaminaz ile kompetetif inhibisyona girerek, ayrıca glutamik asit dehidrogenaz gibi GABA sentezleyen enzimleri stimüle ederek GABA konsantrasyonunu arttırır (11). GABA, nöronlarda hiperpolarizasyon oluşturarak eksitatör stimulusları inhibe eder (14). T tipi kalsiyum kanallarını inhibe eder, potasyum kanallarını açar. VPA geniş spektrumlu antiepileptik etkiye sahiptir. Primer ve sekonder tonik-klonik nöbetler (12), myoklonik nöbetler, kompleks (13) ve basit parsiyel nöbetler, absans ve atipik absans nöbetlerin tedavilerinde kullanılabilir. 14

Yan etkileri *Gatsrointestinal sistem : en sık bulantı, kusma ve gastrointestinal intolerans şekinde belirtiler görülür. Bu etkiler genellikle geçicidir ve tedavinin başlangıç dönemlerinde görülür. Diyare, abdominal kramplar ve konstipasyon da rapor edilmiştir. Biraz kilo kaybıyla giden anoreksi ve iştah artışıyla birlikte olan kilo artışı da gözlenebilir. *Santral sinir sisteminde: Sedasyon VPA tek başına alındığında nadiren görülürken diğer antiepileptiklerle kombine edildiğinde bu etki ön plana çıkabilir. Ataksi, başağrısı, diplopi, asteriksis, tremor (doza bağımlı fizyolojik tremor), dizartri, baş dönmesi ve inkoordinasyon nadiren görülebilir. *Dermatolojik yan etkiler: Özellikle temporal bölgede belirgin saç dökülmesi, nadiren raş ve peteşiler gözlenebilir. *Endokrin sistemde: Düzensiz adet görme ve sekonder amenore ile tiroid fonksiyon testlerinde anormallik gözlenebilir. *Psikiyatrik yan etkiler: Depresyon, psikoz, agresyon, hiperaktivite ve davranış sorunları bildirilmiştir. *Hematolojik yan etkiler: Trombositopeniye yol açabilir. Relatif lenfositoz ve hipofibrinojenemiye yol açabilir. Lökopeni, eozinofili, anemi ve kemik iliği supresyonu bildirilmiştir. *Hepatik yan etkiler: Transaminazlarda ufak yükselmelere yol açar. Laktat dehidrogenaz (LDH) da daha sık ve doza bağlı olarak artış meydana gelir. Hepatotoksisite ve nadiren de fatal hepatit yapabilir (16,17). Hepatotoksisite 15

özellikle bebek ve çocuklarda daha yaygın görülmektedir. 1/20.000 oranında Reye Sendromunda görülene benzer mikroveziküler steatoza bağlı hepatotoksite görülebilir (66). Nadiren erişkinlerde de görülebilir. *Metabolik yan etkiler: Karaciğerde üre sentezini inhibe ederek hiperamonyemiye ve buna bağlı ensefalopatiye yol açabilir. Yine karaciğerde koenzim A yı bağlayarak yağ asitlerinin oksidasyonunu inhibe eder, sonucunda ketoasidoza yol açabilir. *Pankreatit nadiren görülebilir ancak fatal seyirlidir. *Teratojenite oranı %4-6 arasındadır (18). Yenidoğanda nöral tüp defektine yol açabilir. TİROİD HORMONLARI FİZYOLOJİSİ Tiroid bezi boynun önünde isthmusla birbirine bağlanan iki loblu büyük bir endokrin organdır. Tiroglobulin adlı glikoproteini sentezleyen foliküllerden oluşur. Tiroid hormonlarının öncülü olan kolloid (tiroglobulin + iyot ) folliküllerin lümenini doldurur. Tiroid hormonları tirozin amino asitinden türerler, bağlı olan iyotun sayısı ve pozisyonu hormon tipini belirler. Buna göre T4 (tiroksin=tetraiyodotironin) ve T3 (triiyodotironin) olmak üzere iki ana hormon üretilir. Dolaşımda %93 oranında T4 (tiroksin) ve %7 oranında T3 (triiyodotironin) bulunur. Tiroksinin hemen tamamı dokularda triiyodotironine dönüşür. T3, T4 ün dört katı güçtedir 16

ve kanda daha süre kalır. Dolaşımda T3 ve T4 serbest ve bağlı olarak iki formda taşınır. T4 ve T3 ün %99 undan fazlası serumda üç major taşıyıcı proteine bağlı olarak taşınır. Başlıca taşıyıcı plazma proteini Tiroksin Bağlayıcı Globulin (TBG) dir, az miktarlarda da transtiretin ve albümine bağlanır (50,51). Hormonlar bağlı olduklarında aktif değillerdir. Bağlayıcı proteinler hormonları yıkılmaktan koruyarak ve böbrekten atılımlarını önleyerek plazmada kalma sürelerini uzatırlar. Tiroid hormonlar da steroid hormonlar gibi serbest forma geçtiklerinde aktiftirler ve hipotalamo-hipofizer aks üzerine negatif feedback etkiyle sabit bir konsantrasyonda tutulurlar. T4 bir prohomondur ve hedef dokularda 5 iyonidaz enzimi ile bir iyot atomunu kaybederek T3 e dönüşür. Tiroid hormonlarının reseptörleri nükleer DNA proteinleridir. Reseptörlere en yüksek ilgiyi T3 gösterir. Tiroid hormonları çok sayıda genin nükleer transkripsiyonunu artırır ve tüm vücutta metabolik aktivitede genel artışa neden olur. Mitokondri sayısı, büyüklüğü, toplam yüzey alanı, aktivitesinde ve hücre zarında iyonların aktif taşınımında artış olur. Sonuç olarak bazal metabolizma hızı artar ve beden ağırlığında azalmaya neden olabilir. Protein sentez hızı ve eşzamanlı protein katabolizma hızı artar. Büyüme hızı artar. Tiroid hormonları büyüme hormonu ve somatomedinlerle sinerjistik etki gösterir. Enzim aktivitelerini arttırdıklarından dolayı vitaminlere olan ihtiyacı da artırırlar. 17

Karbonhidrat metabolizmasını her yönüyle uyarırlar. Bunun sonucunda hücrelerin glukoz alımında, glikolizde, glikoneogenezde, glukozun emiliminde ve insülin salgısında artma meydana gelir. Yağ metabolizmasını artırırlar ve böylece lipolizi uyarırlar, plazma serbest yağ asidi konsantrasyonunu artırırlar, hücrelerde serbest yağ asidi oksidasyonunu artırırlar sonuçta plazma kolesterol, fosfolipid, trigiliserid miktarı azalır. Kardiyovasküler sistemde; kan akımı ve kalp debisinde, deri kan akım hızında, kalp hızında, kalbin atım gücünde ve sistolik basınçta artışla diyastolik basınçta azalma ( nabız basıncında artış) meydana gelir. Solunum sisteminde ; solunum derinliğinde ve hızında artışa neden olurlar. Sindirim sisteminde; sindirim salgılarının salgılanma hızında artış ve motilitede artışa neden olurlar. Kas-iskelet sisteminde; kas cevabında, gücünde artış / azalmaya ve yüksek frekanslı kas tremorlarına yol açarlar. Santral sinir sisteminde; merkezi sinir sisteminde uyarıcı etkileri vardır ve bunun sonucunda sinirlilik, anksiyeteye yol açabilirler. Sinaptik uyarılmada artış sonucu yorgunluğa rağmen uykusuzluğa yol açarlar. Endokrin sistemde; bez aktivitelerinde artışa ve dokuların hormon ihtiyacında azalmaya yol açarlar. 18

Üreme sisteminde; erkeklerde eksikliğinde libido kaybı, fazlalığında impotansa yol açarlarken kadınlarda eksikliğinde menoraji, polimenore, amenoreye fazlalığında ise oligomenore ve amenoreye neden olabilirler. Tiroid hormonları fetal dönemde ve doğumdan sonraki birkaç yılda beynin büyüme ve gelişmesini sağlarlar. TRH (Tirotropin Serbestleştirici Hormon) hipotalamusta yapılır ve adenohipofizden TSH salınımını stimüle eder. Soğukta hipotalamustaki termoregülatör merkez uyarımı TRH salınımını artırır. TSH sekresyonu hipotalamik TRH nın tonik stimülasyonu ile tiroid hormonlarının tonik inhibisyonu altındadır (54) ve normalde serum tiroid hormonlarındaki bir azalma feed-back mekanizmanın aktiflenmesine yol açarak pituiter TSH sekresyonunda artışa neden olur. Neticede latent hipotiroidili bir hastada tiroid hormon seviyeleri normal düzeyde iken TSH konsantrasyonu artmış olarak bulunur. TSH tiroid hücreleri yüzeyindeki reseptörlerine bağlanarak camp aracılığıyla protein kinazları aktifler ve tiroid bezi follikülerinde iyodür pompa aktivitesini, tirozinin iyotlanmasını ve tiroid hormonlarının sentez ile salınımını artırırlar. Tiroid hormonlarının kan düzeylerinin TRH ve TSH üzerine negatif feedback etkisi vardır. TSH, hipotalamik TRH ile uyarılır diğer yandan soğuk TSH yı uyarır, duygusal reaksiyonlar TSH ve TRH salgısını etkiler. 19

Otoimmunite (Graves Hastalığı), tiroid adenomu, tiroid nodülü, hipofiz tümörü, tiroiditler, dışardan T3-T4 verilmesi ve ektopik tiroid dokusu sebebiyle hipertiroidi gelişebilir. Otoimmünite, tiroidit, guatrojenik ilaçlar-besinler, cerrahi çıkarım, radyasyona maruziyet, endemik iyot eksikliği, enzim yetersizlikleri, konjenital yetmezlikler ve antikorlar (Kretenizm) gibi sebeplerden hipotiroidi meydana gelebilir. Hipertiroidi kliniğinde hastada uyarılabilirlikte artış, ısıya dayanıksızlık, terlemede artış, az ya da çok kilo kaybı, ishal, kas zayıflığı, taşikardi, aşırı yorgunluk ve uykusuzluk, tremor, egzoftalmus, sinirlilik ve psişik bozukluklar görülür. Tiroid hormonlarının plazma düzeyleri yükselmiştir. TSH düzeyleri, T4 ve T3 ün hipofiz bezini baskılaması sonucu düşüktür. Hipotiroidi kliniğinde hastada zihinsel yavaşlık, üşüme, deride pullanma, kilo artışı, kabızlık, kas güçsüzlüğü, kalın-kaba ses, bradikardi, yorgunluk ve uyku hali, saç uzamasında yavaşlama ve miksödem görülür. Hastalığın erken evrelerinde tiroid hormonundaki azalmaya bağlı olarak TSH düzeyleri yükselir. Yüksek TSH tiroid bezini uyararak normale yakın bir hormon düzeyini sağlar ancak daha ileri aşamalarda tiroid bezi tamamen durur. Serum TSH düzeyinin ölçülmesi tiroid fonksiyonun değerlendirilmesi için tek başına en iyi metoddur çünkü serum T4 ve T3 düzeylerindeki çok küçük değişikliklere bile TSH sekresyonu sensivitesi bulunmaktadır (49). 20

TSH serum düzeyi hipertiroidide düşük iken primer hipotiroidide yüksek düzeydedir. Ancak hipotiroidi, hipotalamik veya hipofizer kökenli olursa TSH miktarı genellikle normal ya da düşük düzeyde olmasına rağmen bazen de biyolojik olarak inaktif TSH sekresyonundan dolayı yüksek olarak da saptanabilir (49). 21

MATERYAL VE METOD Çalışmaya, Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi epilepsi polikliniğinde düzenli takip edilen hastalar arasından rastgele seçilen 15-50 yaş arası 61 hasta alındı. 1.Grup: KBZ monoterapisi alan 14 kadın ve 16 erkek hasta (n=30) 2.Grup: VPA monoterapisi alan 16 kadın ve 15 erkek hasta (n=31) 3.Grup: Kontrol grubu olarak 15-50 yaş arası 16 sağlıklı kadın ve 14 sağlıklı erkek (n=30) çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya Alınma Kriterleri *15-50 yaş arasında olan *Primer jeneralize ve kriptojenik parsiyel nöbetleri olan *Fizik ve nörolojik muayenesi normal olan, *Kranial MR görüntülemeleri normal olan, *En az 6 aydır VPA veya KBZ monoterapisi alan hastalar çalışmaya alındı. Dışlama Kriterleri; *Sistemik veya psikiyatrik, epilepsi dışında herhangi bir hastalığı olan hastalar, *Antiepileptik ilaç dışında başka bir ek ilaç kullanan hastalar, *Hamile veya emziren kadın hastalar, 22

*VPA veya KBZ dışında başka bir antiepileptik kullanım öyküsü olan hastalar, *Birden fazla antiepileptik kullanan hastalar, *Fizik ve nörolojik muayenesinde patolojik bulgu saptanan hastalar, *Kranial MR görüntülemelerinde semptomatik epilepsiye neden olabilecek lezyonu olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Kontrol grubu olarak herhangi sistemik bir rahatsızlığı olmayan benzer yaş ve cinsiyette 30 kişi çalışmaya alındı. Çalışma Protokolü Hasta gruplarında, hastaların yaşları, cinsiyetleri, epilepsi süresi, nöbetlerin kontrol altında olup olmadığı, nöbet tipi, kullanılan antiepileptik dozu, antiepileptik ilacın kan düzeyi, TSH ve tiroid hormon seviyeleri, SGOT, SGPT ve GGT seviyeleri değerlendirildi. KBZ ve VPA kullanan hastaların tiroid değerleri kontrol grubu ile ve kendi aralarında karşılaştırıldı. 23

Antiepileptik ilaç düzeyi VPA için 50-100 ng/ml ve KBZ için 4-10 ng/ml olarak kabul edildi. Karaciğer enzim kan düzeyleri SGOT(AST) için 10-50 IU/L, SGPT(ALT) için 5-60 IU/L ve GGT için 5-45 IU/L olarak kabul edildi. Hormon düzeyleri total-t3 (TT3) için 0.60-1.65 ng/ml, total-t4 (TT4) için 4-10 ng/ml, serbest-t3 (ft3) için 2-5 pg/ml, serbest-t4 (ft4) için 0.7-1.7 ng/dl ve TSH için 0.25-5 uiu/ml olarak kabul edildi. 24

Laboratuvar Analiz Yöntemleri T3, T4, ft3, ft4 ve TSH tetkiklerine Tosoh Bioscience firmasının AIA- 1800 ST cihazıyla chemiluminescent immunoassay metoduyla Laison hormon analizatöründe ; VPA ve KBZ kan düzeyleri Boehringer Mannheiem firmasının Hitachi 912 oto analizatöründe ; SGOT,SGPT ve GGT kan düzeylerine Beckman Coulter firmasının Synchron LX 20 oto analizatöründe bakılmıştır. Çalışmanın İstatistik Yöntemi Veriler SPSS 11.0 ile değerlendirilmiştir: İki bağımsız ortalama arasındaki farkın karşılaştırılması için student t testi (bağımsız iki ortalama arasındaki fark testi) ve İkiden fazla grup ortalamalarının karşılaştırılması için tek yönlü varyans analizi -ANOVA testi kullanılmıştır. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ise ki-kare testinden yararlanılmıştır. Gruplar arasında istatistiksel farklılık olup olmadığı p değerine bakılarak yorumlanmıştır. Buna göre p değeri 0.05 ten küçük olan karşılaştırmalar anlamlı, p değeri 0.001 den küçük olan karşılaştırmalar çok anlamlı olarak kabul edilmiştir. P değeri 0.05 ten büyük olanlar istatistiksel olarak anlamsızdır. 25

BULGULAR KBZ alan hastaların ortalama yaşı 30,3 (±11,7) VPA alan hastaların ortalama yaşı 25,23 (±8,7) Kontrol grubunun ortalama yaşı 26,9 yıl (±8,6) idi. Yaş ortalaması bakımından her üç grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0,05). KBZ kullanan hastaların (n=30), %46,7 si (n=14) kadın ve %53,3 ü (n=16) erkek, VPA kullanan (n=31) hastaların %51,6 sı (n=16) kadın, %48,4 ü (n=15) erkek ve kontrol grubunun %53,3 ü (n=16) kadın, %46,7 si (n=14) erkekten oluşmaktaydı. Cinsiyetler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0,05). Tablo 1- Hastaların nöbet tiplerine göre dağılımı Primer Sekonder Basit Kompleks Absans Toplam KBZ alan GTKN 21 GTKN 3 Parsiyel 2 Parsiyel 4 0 30 grup (%70,0) (%10,0) (%6,7) (%13,3) (%0) (%100) VPA alan 26 1 1 1 2 31 grup (%83,9) (%3,2) (%3,2) (%3,2) (%6,5) (%100) 26

Tablo 2- Çalışma gruplarına göre ortalama hormon düzeyleri Çalışma grupları KBZ alan grup VPA alan grup Kontrol ft4 ft3 TT4 TT3 TSH 0,85(±0,17) 2,71(±0,34) 6,19(±0,83) 1,12(±0,15) 2,21(±2,04) 1,21(±0,26) 3,08(±0,40) 7,50(±1,69) 1,28(±0,24) 2,72(±1,71) 1,15(±0,15) 2,75(±0,58) 6,54(±1,32) 1,25(±0,18) 2,22(±1,14) grubu Hastalık süresi KBZ alan hastalarda ortalama 132,8 ay (±107,8) VPA alan hastalarda ortalama 106,9 ay (± 107,1) idi. Hastalık süresi bakımından her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0,05). KBZ kullanan hastalarda ortalama ft4 düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,001). Fakat her iki grupta da ortalama ft4 kan düzeyi normal sınırlardadır. KBZ kullanan hastalarda ortalama TT3 düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşük saptanmıştır ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı 27

bulunmuştur (p<0,05). Her iki grupta da kan ortalama TT3 düzeyleri normal sınırlardadır. KBZ kullanan hastaların ortalama ft3, TT4 ve TSH düzeyleri arasında kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir (p>0,05). VPA kullanan hastalarda ortalama ft3 düzeyi kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05). Her iki grupta da kan ortalama ft3 düzeyi normal sınırlardadır. VPA kullanan hastalarda ortalama TT4 düzeyi kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur ve bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05). Her iki grupta da kan ortalama TT4 düzeyi normal sınırlardadır. ft4; KBZ alan hastaların %80 ninde (n=24) ft4 düzeyi normal %20 sinde (n=6) ft4 düzeyi düşük bulundu, hiçbir hastada ft4 düzeyi yüksek değildi. VPA alan hastaların %87 sinde (n=27) ft4 düzeyi normal, %6,5 inde (n=2) ft4 düzeyi düşük ve %6,5 inde (n=2) ft4 düzeyi yüksek saptanmıştır. Ortalama ft4 değerleri VPA alan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur (p<0,001). 28

ft3; KBZ alan hastaların %96,7 sinde (n=29) ft3 düzeyi normal, %3,3 ünde (n=1) ft3 düzeyi düşük bulundu, hiçbir hastada ft3 düzeyi yüksek bulunmadı. VPA alan hastaların %100 ünde (n=31) ft3 düzeyi normal saptanmıştır. Her iki grup arasında ft3 değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0,05). TT4; KBZ alan hastaların %100 ünde (n=30) TT4 düzeyi normal bulunmuş, hiçbir hastada düşük veya yüksek bulunmamıştır. VPA alan hastaların %90,3 ünde (n=28) TT4 düzeyi normal, %3,2 sinde (n=1) TT4 düzeyi düşük ve %6,5 inde (n=2) TT4 düzeyi yüksek saptanmıştır. Ortalama TT4 değerleri VPA alan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur (p<0,001). TT3; KBZ alan hastaların %100 ünde (n=30) TT3 düzeyi normal bulunmuş, hiçbir hastada düşük veya yüksek saptanmamıştır. VPA alan hastaların %87 sinde (n=27) TT3 düzeyi normal,%6,5 inde (n=2) TT3 düzeyi düşük ve %6,5 inde (n=2) TT3 düzeyi yüksek saptanmıştır. Ortalama TT3 değerleri VPA 29

alan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek olarak bulunmuştur (p<0,005). TSH; KBZ alan hastaların %93,3 ünde (n=28) TSH düzeyi normal, %6,7 sinde (n=2) TSH düzeyi yüksek bulunmuş, hiçbir hastada TSH düzeyi düşük bulunmamıştır. VPA alan hastaların %80,6 sında (n=25) TSH düzeyi normal, %6,5 inde (n=2) TSH düzeyi düşük, %12,9 unda (n=4) TSH düzeyi yüksek saptanmıştır. Her iki grup arasında ortalama TSH değerleri açısından istatistiksel olaral anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0,05). İlaç kullanan hastaların Tiroid Fonksiyon Testleri ile cinsiyet, karaciğer fonksiyonları ve ortalama ilaç dozları arasındaki fark karşılaştırıldığında ise aşağıdaki bulgulara ulaşılmıştır. Buna göre; Ortalama kan TT4 düzeyi kadın hastalarda erkek hastalara göre daha yüksek bulunmuştur. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05). Her iki grupta da ortalama kan TT4 düzeyi normal sınırlardadır. 30

Ortalama kan TT3 düzeyi kadın hastalarda erkek hastalara göre daha yüksek bulunmuştur. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05). Her iki grupta da ortalama kan TT3 düzeyi normal sınırlardadır. Ortalama kan ft3, ft4 ve TSH düzeyleri arasında cinsiyetler arasında anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). Ortalama kan SGOT, SGPT ve GGT düzeyleri erkek hastalarda kadın hastalara göre daha yüksek bulunmuştur. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05). İlaç alan her iki cinsiyette de SGOT, SGPT ve GGT ortalama kan düzeyleri normal sınırlardadır. KBZ kan düzeyi erkek hastalarda kadın hastalara göre daha yüksek bulunmuştur. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05). VPA kan düzeyi cinsiyetler arasında anlamlı bir fark göstermemiştir (p>0.05). Günlük ortalama ilaç dozları tablo 3 de verilmiştir. 31

Tablo 3-Cinsiyetlere göre ortalama günlük ilaç dozları Cinsiyet KBZ günlük ortalama dozu VPA günlük ortalama dozu Kadın 564,2 mg 671,8 mg Erkek 718,7 mg 916,6 mg Hastalık süresi ile tiroid hormon ve TSH düzeyleri karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). Nöbet tipleriyle hormon düzeyleri karşılaştırıldığında ise TT4 düzeyi absans nöbeti olanlarda daha yüksek düzeyde bulunmuştur ve bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05). Diğer nöbet tipleriyle hormon seviyeleri arasında anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). KBZ ve VPA alan hastaların Karaciğer fonksiyon testleri incelendiğinde ; KBZ alan hastaların tümünde SGOT ve SGPT kan düzeyleri normal; VPA alan hastaların tümünde SGOT normal, %96,8 inde (n=30) SGPT normal ve %3,2 sinde de (n=1) SGPT yüksek seviyede bulunmuştur. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). KBZ alan hastaların %80 ninde (n=24) GGT normal, %20 sinde (n=6) 32

GGT yüksek ve VPA alan hastaların %93,5 inde (n=29) GGT normal %6,5 inde de (n=2) yüksek seviyede olduğu görülmüştür. Buna göre ortalama kan GGT düzeyleri KBZ alan hastalarda VPA alan hastalara göre daha yüksek bulunmuştur. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05). KBZ kullanan hastaların %80 ninde (n=24) nöbetler kontrol altında olduğu ve %20 hastada (n=6) nöbetlerin halen devam ettiği saptandı. Bununla birlikte VPA kullanan hastaların %87,1 inde (n=27) nöbetler kontrol altındaydı ve %12,9 hastada da (n=4) nöbetler halen devam ediyordu. Tablo 4- Hasta gruplarının nöbet kontrolüne göre hormon düzeyleri N: Normal, D: Düşük, Y: Yüksek Nöbet İLAÇ kontrol FT4 FT3 TT4 TT3 TSH TOPLAM altında mı? N D Y N D Y N D Y N D Y N D Y KBZ EVET 21 3-24 - - 24 - - 24 - - 23-1 24 HAYIR - - - 5 1-6 - - 6 - - 5-1 6 VPA EVET 24 1 2 27 - - 24 1 2 23 2 2 22 2 3 27 HAYIR 3 1-4 - - 4 - - 4 - - 3-1 4 Hastaların nöbet durumlarına göre tiroid hormon düzeyleri karşılaştırıldığında: 33

Nöbeti kontrol altında olan 51 hastanın 45 inde (%88,2) ft4 düzeyi normal,4 ünde (%7,8) ft4 düzeyi düşük ve 2 hastada da (%3,9) ft4 düzeyi yüksek saptanmıştır. Nöbeti kontrol altında olmayan 10 hastanın 6 sında (%60) ft4 düzeyi normal iken 4 hastada (%40) ft4 düzeyi düşük saptanmıştır. ft4 düzeyi nöbeti kontrol altında olmayan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p<0,005). Nöbeti kontrol altında olan 51 hastanın tamamında (%100) ft3 düzeyi normal saptanmıştır. Nöbeti kontrol altında olmayan 10 hastanın 9 unda (%90) ft3 düzeyi normal iken 1 hastada (%10) ft3 düzeyi düşük saptanmıştır. ft3 düzeyi nöbeti kontrol altında olmayan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p<0,05). Nöbetleri kontrol altında olan 51 hastanın 48 inde (%94,1) TT4 düzeyi normal, 1 inde (%2) TT4 düzeyi düşük ve 2 hastada da (%3,9) TT4 düzeyi yüksek saptanmıştır. Nöbetleri kontrol altında olmayan 10 hastanın tamamında (%100) ise TT4 düzeyi normal düzeyde saptanmıştır. TT4 düzeyi açısından nöbeti kontrol altında olan ve olmayan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı olarak fark bulunmamıştır (p>0,05). 34

Nöbetleri kontrol altında olan 51 hastanın 47 sinde (%92,2) TT3 düzeyi normal düzeyde, 2 hastada (%3,9) TT3 düzeyi düşük iken 2 hastanın TT3 düzeyi yüksek olarak saptanmıştır. Nöbetleri kontrol altında olmayan grubun tamamında ise TT3 düzeyi normal düzeyde saptanmıştır. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). Nöbeti kontrol altında olan 51 hastanın 45 inde (%88,2) TSH düzeyi normal, 2 sinde TSH düzeyi düşük ve 4 hastada da TSH düzeyi yüksek saptanmıştır. Nöbeti kontrol altında olmayan 10 hastanın 8 inde (%80) TSH düzeyi normal iken 2 hastanın (%20) TSH düzeyi yüksek saptanmıştır. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). KBZ alan hastaların %83,3 ünde (n=25) ilaç kan düzeyi terapötik sınırlarda, %6,7 sinde (n=2) ilaç kan düzeyi düşük ve %10 nunda (n=3) ilaç kan düzeyi yüksek olarak saptanmıştır. KBZ kan düzeyi ile tiroid hormonları, TSH ve karaciğer enzim düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p>0,05). VPA alan hastaların ise %67,7 sinde (n=21) ilaç kan düzeyi terapötik sınırlarda, %22,6 sında (n=7) ilaç kan düzeyi düşük ve %9,7 sinde (n=3) ilaç kan düzeyi yüksek olarak saptanmıştır. VPA kan düzeyi ile tiroid hormonları, 35

TSH ve karaciğer enzim düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p>0,05). KBZ kullanan ve nöbeti kontrol altında olan 24 hastanın tümü (%100) ve nöbeti kontrol altında olmayan 6 hastanın tamamının(%100) TT4 düzeyi normal düzeyde bulunmuştur.vpa kullanan ve nöbeti kontrol altında olan 27 hastanın 24 ünde (%88,9) TT4 düzeyi normal, 1 hastada (%3,7) TT4 düzeyi düşük, 2 hastada (%7,4) TT4 düzeyi yüksek saptanmıştır. Bununla birlikte nöbeti kontrol altında olmayan 4 hastanın tümünde de (%100) TT4 düzeyi normaldir. Nöbet kontrolü ile kullanılan antiepileptikler karşılaştırıldığında gruplar arasında tt4 düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). (Tablo 4 ) KBZ kullanan ve nöbeti kontrol altında olan 24 hastanın tümünde (%100) ve nöbeti kontrol altında olmayan 6 hastanın tümünde de (%100) TT3 düzeyi normal bulunmuştur.vpa kullanan ve nöbeti kontrol altında olan 27 hastanın 23 ünde (%85,2) TT3 düzeyi normal iken, 2 hastada (%7,4) TT3 düzeyi yüksek 2 hastada da (%7,4) TT3 düzeyi düşük bulunmuştur.vpa kullanan ve nöbeti kontrol altında olmayan 4 hastanın tümünde (%100) TT3 düzeyi normal bulunmuştur. 36

Nöbet kontrolü ile kullanılan antiepileptikler karşılaştırıldığında gruplar arasında TT3 düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). (Tablo 4) KBZ kullanan ve nöbeti kontrol altında olan 24 hastanın 21 inde (%87,5) ft4 düzeyi normal, 3 hastada (%12,5) ft4 düzeyi düşük bulunmuştur.kbz kullanan ve nöbeti kontrol altında olmayan 6 hastadan 3 ünün (%50) ft4 düzeyi normal ve 3 hastanın da (%50) ft4 düzeyi düşük bulunmuştur. VPA kullanan ve nöbeti kontrol altında olan 27 hastanın 24 ünde (%88,9) ft4 düzeyi normal, 1 hastada (%3,7) ft4 düzeyi düşük, 2 hastada (%7,4) ft4 düzeyi yüksek bulunmuştur. VPA kullanan ve nöbeti kontrol altında olmayan 4 hastadan 3 ünün(%75) ft4 düzeyi normal,1 hastanın (%25) ft4 düzeyi düşük bulunmuştur. Nöbet kontrolü ile kullanılan antiepileptikler karşılaştırıldığında gruplar arasında ft4 düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). (Tablo 4) KBZ kullanan ve nöbeti kontrol altında olan 24 hastanın tümünde (%100) ft3 düzeyi normal bulunmuştur. KBZ kullanan ve nöbeti kontrol altında olmayan 6 hastanın 5 inde (%83,3) ft3 düzeyi normal, 1 hastada (%16,7) ft3 düzeyi düşük bulunmuştur. VPA kullanan ve nöbeti kontrol altında olan 27 hastanın tümünde (%100) ft3 düzeyi normal bulunmuştur. VPA kullanan ve nöbeti kontrol altında olmayan 4 hastanın tümünde (%100) ft3 düzeyi normal 37

bulunmuştur. Nöbet kontrolü ile kullanılan antiepileptikler karşılaştırıldığında gruplar arasında ft3 düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). (Tablo 4) KBZ kullanan ve nöbeti kontrol altında olan 24 hastanın 23 ünde (%95,8) TSH düzeyi normal, 1 hastada (%4,2) TSH düzeyi yüksek bulunmuştur. KBZ kullanan ve nöbeti kontrol altında olmayan 6 hastadan 5 inde (%83,3) TSH düzeyi normal, 1 hastanın (%16,7) TSH düzeyi yüksek bulunmuştur. VPA kullanan ve nöbeti kontrol altında olan 27 hastanın 22 sinde (%81,5) TSH düzeyi normal, 2 hastada (%7,4) TSH düzeyi düşük, 3 hastada (%11,1) TSH düzeyi yüksek bulunmuştur.vpa kullanan ve nöbeti kontrol altında olmayan 4 hastanın 3 ünde (%75) TSH düzeyi normal, 1 hastada (%25) TSH düzeyi yüksek bulunmuştur. Nöbet kontrolü ile kullanılan antiepileptikler karşılaştırıldığında gruplar arasında TSH düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). (Tablo 4) 38

İlaçların Karaciğer Fonksiyon Testleri üzerindeki etkisi araştırıldığında ise aşağıdaki bulgulara ulaşılmıştır: KBZ ve VPA kullanan hastaların ortalama kan SGOT ve SGPT düzeyleri normal sınırlarda bulunmuştur. Düzeyler arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05). Bununla birlikte ortalama kan GGT düzeyleri KBZ alan hastalarda VPA alan hastalara göre daha yüksek bulunmuştur. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05). Her iki grupta kan ortalama GGT düzeyleri normal sınırlardadır. 39

TARTIŞMA Epilepsi ve antiepileptiklerle endokrin sistem arasındaki ilişkiler oldukça karışıktır (29). Karşılıklı olarak epilepsinin kendisi hormon dengesini etkileyebilirken hormonların kendileri de nöbet aktivitesi üzerine etkili olabilmektedir (30,31). Özellikle temporal lob epilepsili hastalarda hipotalamohipofizer aksın etkilenmesi sonucu endokrin bozukluklar ortaya çıkabilmektedir (40). Ayrıca antiepileptik ilaçlar da dolaşan hormon konsantrasyonlarını değiştirerek hipotalamo-hipofizer aksta fonksiyon değişikliklerine sebep olabilirler (7,8). Bununla birlikte epilepsili hastalarda tiroid hormon değişikliğinin daha çok kullanılan antiepileptik ilaçlara bağlı olduğu düşünülmektedir (32,33). Antiepileptik ilaçların tiroid bezi üzerindeki toksik etkileri daha önce yapılan çeşitli bilimsel çalışmalarda bildirilmiştir (19,20,21,22). Antiepileptik ajanların tiroid bezi üzerindeki etkileri hakkındaki ilk çalışma 1962 yılında Oppenheimer ve ark. tarafından yapılmıştır ve sonuç olarak fenitoinin serum proteinine bağlı iodine miktarında azalmaya yol açtığı, tiroksin bağlayıcı globulinden tiroksin sekresyonunda bozulmaya sebep olduğunu bulmuşlardır (19). Bu çalışmaların sonucunda bazı antiepileptiklerin tiroid fonksiyonlarını belirgin ölçüde azalttıkları tesbit edilmiştir. 1970 li yıllardan itibaren KBZ tedavisinin de epileptik hastalarda tiroid hormon dengesini değiştirdiği saptanmıştır (34,35,36). KBZ nin de fenitoin gibi tiroid fonksiyonlarını açıkça azalttığı ama ötiroid durumu bozmadığı saptanmıştır. 40

Herhangi bir tiroid hastalığı olmayan hastalarda fenitoin veya KBZ kullanıldığında serum total ve serbest T4 düzeyinin %20-40 arasında azaldığı tesbit edilirken T3 serbest ve total düzeylerinde daha düşük oranda bir azalma saptanmıştır (25,33,52,53). KBZ nin özellikle serum serbest tiroksin (ft4) konsantrasyonlarını azalttığı, bununla birlikte serum serbest triiyodotironin (ft3) ve TSH düzeylerini değiştirmediği yapılan bazı çalışmalarda saptanmıştır (8,20,21,22,23,24). Antiepileptik ilaçların tiroid hormonları üzerindeki etki mekanizmaları geniş olarak araştırılmıştır. Metabolik enzimler streoidler gibi endojen ajanlarla eksojen olarak alınan ilaçları metabolize etmektedirler. Antiepileptikler için metabolik reaksiyon başlıca sitokrom-p450 (CYP) ve UDP-glukuronil transferaz (UGT) enzimleri tarafından katalizlenir. T4, hem glukuronidasyon hem de sülfatasyon ile metabolize edilir. Esas olarak UGT1A2 daha az bir oranda da UGT1A9, T4 ün karaciğerde primer konjugasyonundan sorumludur (59). UGT1A2 bilurubinin konjugasyonundan sorumlu olan primer izoenzimdir. Bilurubin glukuronidasyon aktivitesi fenobarbital tipi indükleyicilerle belirgin bir şekilde artar (60). Genel olarak fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin hepatik mikrozomal enzim sistemini aktive ettiklerinden dolayı, enzim indükleyici antiepileptik ajanlar olarak bilinirler (19,20). 41

Böylece T4 ün UGT1A2 tarafından metabolizması da bu antiepileptikler tarafından indüklenmektedir (60). Yapılan son çalışmalarda T3 ün karaciğer veya böbrekte önemli ölçüde glukuronidasyona uğramadığını, primer olarak deiyonidasyon ve sülfatasyonla metabolize edildiğini akla getirmektedir (59). Antiepileptikler enzim indüksiyonunun yanı sıra hormon bağlayıcı protein düzeyini yükselterek de serbest dolaşan hormon düzeylerini düşürmektedirler (27). Yapılan çalışmalarda KBZ alan hastalarda ft4 düzeyinin kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük bulunmasının diğer bir sebebi de T4 ün periferde T3 e dönüşümünde artışı sebebiyle olabilir (28,33). KBZ ayrıca hepatik plazma klirensini hızlandırarak da tiroid hormon seviyesini azaltabilir (37,49). Yapılan bir çalışmada KBZ nin tiroid bezindeki iyot alımı ve hormon sentezi üzerine doğrudan inhibitör etkili olabileceği de rapor edilmiştir (38). KBZ le yapılan araştırmaların birçoğu retrospektiftir (25,33). Yapılan iki prospektif çalışmada yeni tanı konulmuş epilepsi hastalarına KBZ tedavisi başlanmış ve tedavinin en erken 1 ila 2 ayından sonra T4 ve ft4 değerlerinde anlamlı azalma gözlenmiştir. İki çalışmada da bu sonuç bir yıldan uzun süredir KBZ alan hastaların sonuçlarıyla benzerlik göstermiştir. Bu prospektif ve yapılan diğer retrospektif çalışmaların çoğunda tiroid hormonlarındaki düşmeye rağmen hastaların kliniği ötiroid olarak kalmış ve ortalama TSH konsantrasyonlarında belirgin yükselme gözlenmemiştir (39). 42

Bununla birlikte tiroksinle tedavi edilen hipotiroidili hastalarda KBZ veya fenitoinle tedaviye başlandığı zaman hormon dozunun bazen arttırılması gerekebilir (57,58). Bizim çalışmamızda da KBZ kullanan hastalarda, ortalama ft4 ve TT3 düzeyleri kontrol grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı olarak düşük saptanmıştır (ft4 için p<0,001, TT3 için p<0,05). ft3, TT4 ve TSH düzeyleri arasında kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır (p>0,05). Bizim sonuçlarımız Strondjord ve ark.larının yaptığı çalışmanın sonuçlarıyla uyumludur. Bu çalışmada hastaların serum T4, ft4 ve T3 düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük saptanmıştır (21). Bununla birlikte KBZ kullanan hastalardaki kontrol grubuna göre anlamlı tiroid hormon düşüklüklerine rağmen klinik olarak hipotiroidi tablosu gözlenmemiştir. Bu sonuç da literatürle uyumludur (8,19,25,26,27,33). Hipofiz-tiroid aksı sağlam olan hastalarda tiroid hormon seviyelerindeki düşüklüğe cevap olarak feed-back etkiyle bu hormonların üretimi artarak hastalar ötiroidik olarak kalırlar (44). KBZ kullanan hastalardaki T4 ve ft4 düzeylerindeki azalmanın (8,19,25,26,28,33,36,38,41) yanı sıra, yapılan bazı çalışmalarda T3 ve ft3 43

düzeyinin değişmediği (21,25,28,33) bir kısım çalışmada ise T3 ve ft3 düzeylerinin düşük olduğu rapor edilmiştir (19,31,35,42). Bizim çalışmamızda da olduğu gibi KBZ alan hastalarda kontrol grubuna göre tiroid hormonlarında anlamlı bir azalma saptanmasına karşın TSH çoğunlukla normal düzeydedir ve bu sonuçlar literatürle uyumlu bulunmuştur (8,19,21,25,33,36,41). TSH düzeylerinin değişmemesinin nedenlerinden birinin T4 ve ft4 deki azalmayla birlikte normal T3 düzeylerinin TSH artışını engellemesi olabilir (19). Ancak bizim çalışmamızda KBZ kullanan hastalarda TT3 düzeylerinde kontrol gurubuna göre anlamlı bir düşüklük saptanmakla birlikte ortalama TT3 düzeyleri normal sınırlardaydı (p<0,05). Diğer yandan KBZ nin hipotalamus veya ön hipofiz fonksiyonu üzerinde TRH-TSH aksını bloke eden bir etkisine de bağlı olabileceği düşünülebilir (8). Genellikle hastalar ötiroid olarak kalmakla beraber (8,19,25,26,27,33) literatürde KBZ ve KBZ-difenilhidantoin ( DPH ) kullanan iki hastada klinik ve laboratuar olarak hipotiroidinin ortaya çıktığı da rapor edilmiştir. Bu hastaların ilaçlarının kesilmesinden sonra klinikleri ötiroid hale gelmiştir ve tiroid fonksiyonları normal konsantrasyonlara dönmüştür. Bu çalışmanın neticesinde tiroid patolojisi olduğu bilinen hastalara KBZ veya KBZ+DPH verilmemesinin gerektiği antiepileptik tedavinin sadece tiroid hormonlarını değiştirmekle kalmayıp, klinik olarak manifest hipotiroidizme yol açabileceği de rapor edilmiştir (43). 44

Yine daha önce rapor edilen Hashimato tiroiditi sonucu primer hipotiroidizmi olan, tedavi olarak levotiroksin tedavisi alan, epileptik nöbetlerle komplike olan akut iskemik inme sonucu yoğun bakım servisinde izlenen hastaya fenitoin infüzyonu ve KBZ tedavisi başlandıktan sonra tiroid hormonlarında ciddi bir azalma olduğu ve hastanın klinik olarak da ağır hipotiroidi tablosuna girdiği belirtilmiştir (45). Yapılan birçok çalışmada VPA ın tiroid hormon düzeylerine etkisi tam açıklanamamıştır ( 8,25,28,34,46,47,48). VPA, tiroid hormon düzeylerini arttırabilir (43), hormonları azaltabilir (25) veya değiştirmeyebilir (8,24,25,34,62,63,64,67). Bizim çalışmamızda VPA kullanan hastalarda ft3 ve TT4 düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı ölçüde yüksek saptanmıştır (p<0,05). Bununla birlikte ortalama hormon seviyeleri her iki grupta da normal sınırlardaydı. Diğer yandan TT3, ft4 ve TSH hormon düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı farklılık göstermemekteydi (p>0,05). Yapılan bir çalışmada TSH düzeyi VPA alan hastalarda istatistiksel anlamı olmayacak derecede yüksek düzeyde saptanmışken (28,64), diğer çalışmalarda çoğunlukla TSH düzeyi normal sınırlarda bulunmuştur (8,24,25, 26,28,34,46). 45

VPA nın GABAmimerjik özelliğinden dolayı VPA tedavisinin TSH seviyesini artırabileceği belirtilmiştir (42,56), çünkü GABA somatostatin salınımının inhibitörüdür ve somatostatin TSH sekresyonunu inhibe etmektedir (39). VPA aynı zamanda yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanarak T4 ün bağlandığı yerden ayrılmasına neden olur (30,65). Bizim VPA kullanan hastalarımızda tiroid hormonlarının kontrol grubuna göre yüksek düzeyde saptanması VPA nın tiroid hormonlarını arttırdığı yöndeki literatürle uyumlu bulunmuştur (43). Yine yapılan başka bir çalışmada tıpkı bizim çalışmamızda olduğu gibi VPA kullanan epileptik hastalarda T3 ve T4 seviyeleri yüksek düzeyde saptanırken TSH düzeyleri normal sınırlarda bulunmuştur (47). TSH seviyesinin de yaptığımız çalışmada normal düzeyde saptanmış olması da literatürle uyumludur (8,24,25,26,28,34,46). VPA proteinlere yüksek oranda bağlanmasına rağmen enzim indükleyici aktivitesinin olmadığı yapılan çoğu çalışmada gösterilmiştir (61). VPA ın tiroid hormonları üzerindeki etkisinin ilacın hepatik mikrozomal enzimleri indükleyici etkisinden çok enzimatik inhibitör etkisinden dolayı olabileceği bunun sonucunda VPA ya bağlı tiroid hormon düzeylerinin artabileceği de belirtilmiştir (24,55). KBZ ile VPA kıyaslandığında VPA kullanan hasta grubunda ortalama ft3, TT3, ft4 ve TT4 düzeyleri KBZ kullanan gruba göre istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksek saptanmıştır. 46

Bununla birlikte ortalama tiroid hormon düzeyleri normal sınırlar içindedir. TSH düzeyleri arasında iki hasta grubu arasında fark saptanmamıştır. VPA alan grupta tiroid hormon düzeylerinin daha yüksek konsantrasyonda saptanmasının sebebi KBZ nin tiroid hormonlarını birçok mekanizmayla azaltıcı etkisiyle (27,28,33,37,38,49) birlikte VPA ın enzim inhibisyonu yaparak (24,55) veya proteinlere yüksek oranda bağlanıp tiroid hormonları bağlı bulunduğu yerden ayırarak (30,65) hormonları arttırmasından kaynaklanıyor olabilir. Kullanılan antiepileptiklerin karaciğer fonksiyonları üzerindeki etkisi irdelendiğinde ortalama kan GGT düzeyleri KBZ alan hastalarda VPA alan hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte her iki grupta kan ortalama GGT düzeyleri normal sınırlardadır. Aradaki bu fark KBZ nin hepatik enzimleri indükleyici etkisine bağlanabilir (19,20). İlaç kullanan hastaların nöbetlerinin kontrol altında olup olmamasıyla, kan tiroid hormonu ve TSH düzeyleri arasındaki ilişki araştırıldığında; nöbetleri kontrol altında olan grupta diğer gruba göre ft4 ve TT4 düzeyleri daha yüksek bulunmuştur. Böylece hastaların tiroid hormon düzeyleri ne kadar normal seviyelerde olursa nöbetlerin daha iyi kontrol altında olabileceği iddia edilebilir. 47

ÖZET Çalışmamızda KBZ kullanan hastalarda ortalama ft4 ve TT3 düzeyleri kontrol grubuyla kıyaslandığında anlamlı ölçüde düşük konsantrasyonda saptanmıştır. VPA kullanan hastalarda ortalama ft3 ve TT4 düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı ölçüde yüksek düzeyde bulunmuştır. KBZ ve VPA kendi arasında kıyaslandığında ortalama tiroid hormon düzeyleri VPA alan grupta KBZ alan gruba göre anlamlı ölçüde yüksek konsantrasyonda saptanmıştır. Bu sonuçlar daha önceki bilgileri destekler niteliktedir. KBZ enzim indüksiyonu yaparak, VPA da enzim inhibisyonu yaparak tiroid hormon düzeylerini değiştirmektedir. Bu hormon değişikliklerine rağmen ortalama TSH düzeylerinin gruplar arasında fark göstermemesi normal düzeydeki diğer tiroid hormonların TSH yı normal sınırlarda tutmasına bağlı olabilir. Elde edilen sonuçlara göre bu antiepileptikleri kullanan hastalarda oluşabilecek tiroid disfonksiyonu olsılığına yönelik tiroid hormon düzeyleri düzenli olarak takip edilmelidir. Yorgunluk, kilo alımı gibi semptomları olan hastalarda hipotiroidi olasılığı akla gelmelidir.tiroid patolojisi olan hastalarda enzim indüksiyonu KBZ gibi bir AEİ yerine diğer AEİ ler tercih edilmelidir. Hipotiroidili hastalara KBZ vermek gerektiğinde dışarıdan eksojen tiroid hormonu verilmesi gerekebileceği akılda tutulmaldır. 48