Düşük Doğum Ağırlığı: İleri Hayatta Neler Bekleniyor? Dr. Sevcan Bakkaloğlu Gazi Üniversitesi Pediatrik Nefroloji Bilim Dalı
İyi bir başlangıç hayat boyu devam eder
Düşük doğum ağırlığı <2500 g Düşük doğum ağırlığı <1500 g Çok düşük doğum ağırlığı Prenatal stress Li Y, Prog Neurobiol. 2012;98(2):145 165, Sandman JA, Biol Psychiatry. 2015;77(4):324 334.. Görme motor bozuklukları Bilişsel yetersizlik Beyin volümünde azalma Dikkat eksikliği
Düşük doğum ağırlığının erişkin hayata etkileri Düşük doğum ağırlığı Obezite İnsülin direnci Endotel hasarı Diyabet Hipertansiyon Koroner arter hastalığı
Düşük doğum ağırlığı bir neden değildir Maruz kalınan prenatal faktörler Fetal büyüme paternlerinin sonucu olarak gelişen bir fetal programlanma bozukluğu dur Özellikle 3. trimesterdeki fetal büyüme geriliği küçük böbrekler ve düşük nefron sayısına neden olarak, erişkin yaşta böbrek hastalığına duyarlılığa neden olabilir LuyckxVA,JAm Soc Nephrol 21: 898 910, 2010 Brenner BM, Kidney Int 49: 1774 1777, 1996 Brenner BM, Am J Kidney Dis 23: 171 175, 1994
Fetusta sıvı elektrolit dengesi ve metabolik artıkların atılımı plasenta aracılığıyla yapılır Kardiyak outputun %2.2-3.7 si böbreklerden geçer İmmatür böbrekte renal plazma akımı yetişkinin yarısı kadardır. RVR erişkininki kadardır, AA ve EA konstrüktedir Glomeruler filtrasyon ve tubuler fonksiyonlar böbrek gelişiminin mezonefrik döneminden (4. hafta) itibaren gerçekleşir ve bu dönemde ekskresyon fonksiyonu olan 40 çift ince duvarlı glomerul ve tubul oluşur 34-36. haftalarda her bir böbrekte 600.000 nefron gelişimini tamamlamıştır
İnulin klirensi Glomerül filtrasyon hızı 60 GFR nefrogenez tamamlanmadan önce 34 haftaya dek minimal artış yükselir 50 40 30 20 10 Nefrogenez Doğum 34 haftadan sonra, özellikle doğumla aniden 3-5 kat artış gösterir İlk haftalarda 30-40 a çıkar 1-2 yaşta yetişkin değerleri olan 100-120 ye çıkar RVR azalır 30 35 40. hafta Böbrek kütlesinde artış Serum kreatinin maternal düzeylerden (0.8-1.2 mg/dl) birkaç günde 0.2-0.3 mg/dl ye düşer
Erişkin Erişkin Hastalıklarının Gelişimsel Fetal Temelleri Çevresel toksinler Beslenme Obesite Diyabet Hipertansiyon, Kardiyovasküler hastalık Astım-allerji Duyarlılık dönemleri İmmün ve otoimmün hastalıklar Nörogelişimsel ve nörodejeneratif hastalıklar Prekonsepsiyon dönemi Püberte (her bozuklukları iki tip gamet) İnfertilite sperm mirna sında değişiklik telomerde kısalma İlaçlar Kanser Gebelik (erken-kah, orta-renal, Depresyon geç-metabolik) Psikiatrik hastalık Erken bebeklik, çocukluk (büyüme paternleri) Stress Grandjean P, Endocrinology 156, 2015, Rinaudo P, Annu Rev Physiol. 2012;74:107 130. Bosch NM, Psychoneuroendocrinology. 2012;37(9):1439 1447.
Gelişimsel dönem neden çok önemli? Stuart PNAS 2001
Gelişim sırasında çevresel kimyasallara maruz kalınması normal görünen bir fetusta spesifik bazı dokularda sessiz fonksiyonel değişikliklere neden olur Gen ekspresyon değişiklikleri Protein sentez değişiklikleri Hücre sayı ve yerleşim değişiklikleri Bu ise ileriki hayattaki hastalıklar/bozukluklara duyarlılık yaratır
Epigenetik mekanizmalar DNA sekans değişikliği olmaksızın gen ekspresyonundaki kalıtımsal değişikliklerdir Sitozin metilasyonu (genin sessizleşmesi) Aile-spesifik monoalelik ekspresyon (maternal veya paternal imprinting) Histon modifikasyonu (protein metilasyonu)
Hastalık ve sağlığın gelişimsel temelleri Exposome (prekonsepsiyon dönemden itibaren) Epigenome (normal epigenom haritası) epigenetik etkilerle genomun yeniden programlanması Erken önleyici tedbirler Doğumdan itibaren takip çalışmaları Methylome Grandjean P, Endocrinology 156, 2015
Helsinki Çalışması 1934-1944 yılları arasında doğan 13345 çocuk ----- erişkin 11 yaşa kadar 17 klinik vizit Doğum, okul kayıtları 2000 yetişkinde ayrıntılı lab değerlendirme Am J Clin Nutr 2011;94;S1799-802
Helsinki çalışması Am J Clin Nutr 2011;94;S1799-802
Helsinki çalışması Yavaş intrauterin büyüme (doğum) İnfantil dönemde yavaş büyüme (2yaş) Çocuklukta hızlı büyüme (11 yaş) Erişkin hayatta kardiyovasküler risk Adipozite reboundu Dislipidemi riski Tip 2 DM riski İnsülin direnci riski Metabolik sendrom riski Am J Clin Nutr 2011;94;S1799-802
Hollanda - Toplum bazlı prospektif kohort çalışma 6482 çocuk prenatal dönemden itibaren izlem Fetal ve çocukluktaki büyüme: 2. ve 3. trimester, doğum, ve postnatal 6, 12, 24, 36 ve 48. aylarda Prematürite düşük böbrek volümü ile ilişkili Fetal dönem, doğum ve 6. ayda VA ne kadar fazla ise, çocuklukta böbrek volümü de o kadar fazla Yüksek fetal VA yüksek egfr ile ilişkili 6 yaşta USG ile böbrek volümü ölçümü Erişkin hayatta böbrek hastalığı riski? Bakker H, J Am Soc Nephrol 25: 2607 2615, 2014
27 çalışma Meta-analiz 8, ülke, 10 uygun çalışma 1342 hasta: Çok düşük doğum ağırlığı (<1500) Preterm doğan (<37 hafta) vs 1378 term bebek 30.2 hafta ( 28.8 34.1) Doğum ağırlığı: 1280 g (1098 1958) SKB ölçüldüğü yaş 17.8 yıl (6.3 22.4) De Jong F, Hypertension. 2012;59:226-234.) Preterm ve ÇDDA olanlarda 2.5 mmhg daha yüksek SKB 3.8 mmhg daha yüksek
Gebelikte sigara etkisi in vitro Artmış oksidatif stress Azalmış mitokondrial antioksidan kapasite Mitokondride yapısal değişiklikler PROTEİNURİ ve Renal hasar S. Stangenberg et al. / The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 64 (2015) 81 90
Barker hipotezi Fetal/perinatal programlanma Kritik dönemlerde gelişmekte olan organ ve dokular maruz kaldıkları endojen veya çevresel bir sinyal ile, ileriki hayatta hastalığa neden olacak şekilde yeniden programlanma olur Maternal beslenme: Fetal hayatta beslenme durumu yapısal, fizyolojik ve metabolik bozukluklara neden olur Kısa dönemde hayatiyet devam eder İleriki hayatta morbiditeye neden olur Düşük doğum ağırlığı ile iskemik kalp hastalıkları ve glukoz intoleransı, hipertansiyon arasında ilişki vardır
Genetik yatkınlık (PAX2 polimorfizmi, mitokondrial DNA, telomerler) Biyolojik uyarı (Bozuk maternal nutrisyon, vit A eks ) Sosyal/Davranışsal (Sigara) İntrauterin büyüme geriliği Suboptimal Na atılımı Düşük nefron sayısı Hipertansiyon Kompansatuar catch-up growth Nefron yüklenmesi Renal skar gelişimi
IUBG (deneysel düşük proteinli diyetle beslenme) düşük nefron sayısı Kalan nefronlarda Na retansiyonu ve hiperfiltrasyon Glomeruloskleroz Nefron kaybı, RAS disregülasyonu, arteriyel hipertansiyon
Avustralya Yerlilerinde doğum ağırlığı ve proteinuri riski Hoy 2000 NDT
Diabetik Pima Yerlilerinde doğum ağırlığı ve mikroalbuminuri riski Nelson Am J Epidemiol 1998
Maternal-fetal malnutrisyon Hollanda kıtlık yıllarında doğan 724 bebek 48-53 yaş GFR kontrollerle benzer Mikroalbuminuri %12 vs %8 Renal fonksiyon boz.. henüz erken? Painter JASN 2005
Maternal-fetal malnutrisyon Leningrad kuşatması In utero kıtlığa maruz 98 kişi Infantil dönemde kıtlığa maruz 124 kişi Kuşatma alanı dışında doğan 62 kişi Mikroalbuminuri açısından fark yok Doğum ağırlığı ile mikroalbuminuri arasında ilişki yok Yudkin NDT 1997
Erken postnatal ratlarda fazla beslenme nefrogenezi, nefron sayısını arttırır (%20) Sistolik kan basıncını (18 mmhg) arttırır proteinüriyi arttırır (2.6X) Glomeruloskleroz ve hipertansiyona neden olur Boubred, Am J Physiol Renal Physiol 2007
Hipertansiyon/Düşük glomerul sayısı Esansiyel hipertansiyonlu erişkinlerde (n=10) nefron sayısı normotansiflere göre daha düşük ve glomeruller hipertrofik Doğum ağırlığı bilinmiyor Konjenital olarak az sayıda nefron glomeruler ve sistemik hipertansiyon için risk Keller NEJM 03, Brenner AJKD 94
Doğum ağırlığı/böbrek yetmezliği 1230 diyaliz hastası vs 2460 kontrol Düşük doğum ağırlığı daha yüksek riskle renal yetmezlik <2500 g OR: 1.4 Lackland et al
<32 hafta SGA n=23 AGA n=29 Full-term N=30 20 yaşta Prematurelerde böbrek volümü Sistolik KB yüksek POPS Dutch Cohort
Hunt 2 çalışması n=7457 Yaş: 20-30 yıl CCr: MDRD, Cockcroft-Gault Düşük/normal renal fonksiyon: CCr < 10 persentil Doğum ağırlığı SDS Düşük <-1.3 (3-10 persentil) Çok düşük<-2 (<3 persentil) Erkeklerde -2 nin altındaki DA SDS te azalmış BFT olma ihtimali daha yüksek Hallan AJKD 2008
KEEP The Kidney Early Evaluation Program 18 yaş ve üzeri 12364 (18-75 yaş) Doğum ağırlığı: 3195±781 g Diyabet veya hipertansiyonu olan Ailesinde böbrek hastalığı, diyabet veya hipertansiyon olan
% 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 50 20 15 9 6 <2500 2500-2999 3000-3999 4000-4999 >4500 Kadın Afrika kökenli Düşük eğitim düzeyi Diyabet, hipertansiyon ve kardiyovasküler ko-morbidite Doğum ağırlığı
Tip I diyabette doğum ağırlığında 1 kg azalmaya karşılık sistolik KB da 2 mmhg artış (kadınlarda daha belirgin) (Fagerud Hypertens 04) Düşük doğum ağırlığı olanlarda (2700 g a karşın 4000 gr) diabetik nefropati gelişme riski daha fazla, kadınlarda (Rossing Diabetes 95)
Barker hipotezi kabul edilmeli mi? Hindistanda doğum ağırlığı düşük Kalp hastalıkları yüksek oranda görülüyor Hindistanda doğum ağırlığı giderek artıyor Kalp hastalıkları da giderek artıyor Gelişmiş ülkelerde doğum ağırlığı daha yüksek Kalp hastalıkları insidansı da çok yüksek
Renal hastalıklara duyarlılık Genetik? Çevresel? Fetal çevre?
Gerçekten düşük doğum ağırlığı ile ileri dönem kan basıncı arasında negatif ilişki var mı? Yazarların yanlı görüşü, olduğundan daha önemli görme ve gösterme Ham data ile ilişki saptanmazken, güncel kilo, BMI e göre düzeltme sonrası saptanan negatif ilişki Meta-analiz: Küçük çalışmalarda negatif ilişki daha belirgin - KB artışı 5.2 mmhg değil, 0.6 mmhg Kilolu annelerin kilolu bebeklerinde yüksek KB riski daha yüksek Huxley Lancet 2002, Lucas BMJ 1999, Schluchter 2003 Filler G, J Clin Hypertens 2011,
Perinatal programlanmada etkenin Çeşidi, zamanlaması, süresi, miktarı Pre- veya post-natal oluşu Zemindeki genetik faktörlerle etkileşimi Jenerasyon etkisi Genetik/epigenetik mekanizmalar
Neden bu kadar önemli? Renal replasman tedavi talebi Tüm talepler eşit olarak karşılanabiliyor mu? Mortalite Morbidite Hayat kalitesi
Taramalı mı? Diyabet Mikroalbuminüri Hipertansiyon Böbrek fonksiyon testleri
Sonuç: Bildiklerimizin Sonuç tekrarı Sigara içilmemesi Gebelikten önce bırakılması ve temasın ortadan kaldırılması Toksin maruzatından kaçınma Stress ten uzak yaşam Bebeğin anne sütü ile beslenmesi
Neonatın immatür ve düşük GFR nı etkileyen üç önemli ilaç NSAİİ Furosemid Aminoglikozid
Anne sütü Ip US Department of Health and Human Services; 2007 Çocuklarda otitis media, solunum yolu enfeksiyonları, atopik dermatit, gastroenterit, tip II diyabet, ani çocuk ölümü obezite Yetişkinlerde tip II diyabet, over kanseri, meme kanseri risklerini azaltır
Anne sütü ile beslenme Daha düşük KB Düşük oranda obezite Düşük plazma glukozu Anne sütü ileride koroner kalp hastalıklarından koruyor. Nasıl? Uzun zincirli poliansature yağ asitleri?
Türkiye de bebeklerin %97 si emzirilir Emzirme süresi ortalama 14 ay İlk 6 ay sadece anne sütü verilen bebekler %28 Düşük doğum ağırlığı yüzdesi %8
Epigenetik mekanizmalar DNA sekans değişikliği olmaksızın gen ekspresyonundaki kalıtımsal değişikliklerdir Sitozin metilasyonu (genin sessizleşmesi) Aile-spesifik monoalelik ekspresyon (maternal veya paternal imprinting) Histon modifikasyonu (protein metilasyonu)
Malnutrisyon GC ler Postnatal hızlı büyüme Nefrotoksik ilaçlar Genler Erişkin hastalığı Hipertansiyon Kardiyovasküler olay Proteinüri Bozulmuş renal fonksiyonlar Glukoz intoleransı İnsulin rezistansı
Links between processes involved in Developmental Origins of Health and Diseases, the major research issues, and the health policy implications.
Ratlarda gebelikte düşük proteinli diyetle beslenme ile Glukoz intoleransı, İnsulin rezistansı Yüksek kan basıncı Azalmış aortik kompliyans Azalmış renal rezerv Bozulmuş hipotalamo-hipofiz-adrenal aksı Değişmiş renin-anjiotensin sistemi Bozulmuş immün fonksiyonlar Bütün bu değişiklikler IUGR olmaksızın gelişebilir Hales, 1996, Langley-Evans, 1999
Fetal orijin Düşük DA + Postnatal beslenme Postnatal büyüme Az besleyici diyet Ilk 2 hafta kilo alımı Normal Insulin direnci Singhal A. Lancet 2003
Çok düşük doğum ağırlığının erken çocuklukta renal fonksiyonlara etkisi n=48 %8.3 mikroalbuminüri Mikroalbuminüri α 12 aydaki kilo z skoru 6 ve 12. aylardaki büyümeyi yakalama Iacobelli Am J Perinatol 2007
Nefron sayısı ve perinatal programlanma Doğum ağırlığı doğumdaki nefron sayısı ile orantılıdır 6 ölü doğum, ağır büyüme geriliği 8 normal ağırlıkta olu doğum Postpartum exitus 1. grupta belirgin ölçüde az sayıda glomerul Düşük proteinli diyet alan ratlarda nefron sayısı az Avustralya yerlilerinde 400000 glomerul daha az (19 vs 24) ve hiperfiltrasyon bulgusu var %25 I düşük doğum ağırlıklı Hinchcliffe Br J Obstet Gynaecol 92, Hoy, Vehaska
70.00 80 60.00 70 60 50.00 50 40.00 30.00 Afrika Beyaz 40 Kadın Erkek 30 20.00 20 10.00 10 0.00 Irk 0 Cinsiyet <2500 g (OR:1.65) ve >4000 g (OR:1.41) doğan erkeklerde kronik böbrek hastalığı gelişme riski daha yüksek Li KI 2008