Difüz interstisyel akciğer hastalıklarına yaklaşım Oya KAYACAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara. ÖZET Difüz interstisyel akciğer hastalıkları (DİAH), nedeni bilinen veya bilinmeyen, akciğer interstisyumunu tutan, heterojen bir hastalık grubudur. Anamnez, fizik muayene, radyolojik ve fizyolojik bulgular, bronkoskopi ve bronkoskopik materyaller ve seçilmiş olgularda cerrahi akciğer biyopsisi ile tanı konur. Bu yazıda DİAH nin tanımı, sınıflaması, başlıca özellikleri ve klinik yaklaşımda izlenmesi gereken yol yer alacaktır. Anahtar Kelimeler: Difüz interstisyel akciğer hastalıkları, sınıflama, tanı. SUMMARY Approach of diffuse interstitial lung diseases Kayacan O Pulmonary Diseases, Faculty of Medicine, Ankara University, Ankara, Turkey. Diffuse interstitial lung diseases (DILD) are heterogenious set of diseases affecting the interstitium of the lung. The etiologic factors may be known or unknown. The diagnosis is based on the disease history, findings of the physical and radiological examinations, physiological and bronchoscopic findings, the cyto- and/or histopathological findings of the bronchoscopic materials and surgical lung biopsy in some selected patients. The reader will find the definition, classification, general properties and clinical approach of DILD. Key Words: Diffuse interstitial lung diseases, classification, diagnosis. Difüz interstisyel akciğer hastalıkları (DİAH), akciğer interstisyumunu tutan, bilinen veya bilinmeyen nedenlere bağlı gelişen, yaklaşık 150 hastalıktan oluşan heterojen bir hastalık grubudur. Akciğer interstisyumunu tuttuğu için interstisyel akciğer hastalıkları olarak adlandırılmasının yanı sıra son yıllarda difüz bir tutulum olması nedeniyle DİAH olarak adlandırılmaktadır. Akciğer infeksiyonu veya malignitesi olmayan, immün sistemi normal bir olguda; Efor dispnesi, Öksürük, Akciğer radyografisinde bilateral difüz infiltratlar, Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Oya KAYACAN, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA - TURKEY 285 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299
Difüz interstisyel akciğer hastalıklarına yaklaşım Restriktif solunum fonksiyon bozukluğu, difüzyon kapasitesinde (DLCO) düşüş, istirahat veya eforla alveolo-arteryel gradientte [P(A-a)O 2 ] artış, Histopatolojik olarak akciğerde fibrozis, inflamasyon, granülomatöz değişiklikler veya eşlik eden sekonder vasküler değişikliklerin varlığında DİAH düşünülmelidir (1). EPİDEMİYOLOJİ DİAH nin görülme sıklığı henüz tam olarak bilinmemektedir. Yabancı kaynaklarda insidansı yılda 3-26/100.000 olarak bildirilmektedir. Bunların 1/3 ünün idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) olduğu düşünülmektedir. Bilinen olguların on katı kadar da bilinmeyen olgu olduğu tahmin edilmektedir (2). Bugün tüm kaynaklarda en sağlıklı ve doğru çalışma olarak gösterilen çalışma on yıl öncesine aittir ve ancak belli bir bölgeyi temsil etmektedir (3). Avrupa dan veriler oldukça azdır. Ülkemizden ise hiç veri bulunmamaktadır. Çok yakın zamanda sarkoidoz bildirimi ile ilgili bir çalışma başlatılmıştır. Bu hastalık grubunun epidemiyolojisinin ortaya konabilmesi için insidansı (belli sürede ortaya çıkan yeni olgu sayısı), prevalansı (anlık veya bir zaman dilimi içinde görülme sıklığı/mevcut hasta sayısı), cinsiyetler ve yaş grupları arasında dağılımı, nedenleri, oluşturduğu mortalite ve morbidite, getirdiği ekonomik yük bilinmelidir. Bunun için çok merkezli ve özverili çalışmalar gerekmektedir (4). ETYOLOJİ DİAH, bilinen ve bilinmeyen birçok nedenle oluşan heterojen bir hastalıklar grubudur. Tablo 1 de başlıca altı grup DİAH görülmektedir (1). Ayrıca, DİAH yi nedenlerine göre ayırmak da mümkündür (2) (Tablo 2). Bütün bu sınıflamalar, Tablo 3 te özetlenmiştir. Tablo 1. DİAH nin sınıflaması. 1. Granülomatöz hastalıklar: Nedeni bilinenler:, inhalasyona veya ilaca bağlı olanlar Nedeni bilinmeyenler:, histiyositozis-x 2. Kollajen-vasküler/konnektif doku hastalıkları ve pulmoner-renal sendromlar 3. İnhalasyona bağlı DİAH Mesleki nedenler: Organik ve inorganik toz maruziyeti Çevresel ve ev içi inhalasyonlar Gaz, duman, buhar ve aerosoller Hobiler: Kuş ve hayvan besleme 4. Kalıtımsal nedenlere bağlı DİAH Ailesel (İPF, sarkoidoz) Tüberoskleroz Hermansky-Pudlak sendromu Nörofibromatöz Metabolik depo hastalıkları Hipokalsiürik hiperkalsemi 5. Spesifik antiteler: Bronşiyolitis obliterans ± organize pnömoni (kriptojenik organize pnömoni) Eozinofilik pnömoni İyatrojenik: İlaçlar, irradiasyon Lenfanjiyoleyomiyomatöz (LAM) Respiratuar bronşiyolitis Alveoler proteinoz Veno-oklüziv hastalık Lenfanjitis karsinomatoza İdiyopatik pulmoner hemosideroz 6. İdiyopatik pulmoner fibrozis (IPF)/kriptojenik fibrozan alveolit (CFA) Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299 286
Kayacan O. Tablo 2. DİAH de nedene göre sınıflama. 1. Nedeni bilinen DİAH a. İnhale edilen ajanlar: i. İnorganik tozlar, gazlar ve buharlar ii. Organik tozlar (örn; hipersensitivite pnömonisi) b. İlaçlar (örn; antimikrobiyal veya kemoterapötik ilaçlar) c. İnfeksiyonlar: Bakteriyel, fungal, viral, protozoal d. Radyasyon e. Neoplaziler (örn; lenfanjitis karsinomatoza) f. Sistemik toksik ajanlar (örn; parakuat) g. Transplant reddi h. Diğer organ bozuklukları: i. Hepatit, siroz ii. Sol kalp yetmezliği iii. Kronik üremi iv. İnflamatuvar bağırsak hastalığı 2. Nedeni bilinmeyen DİAH a. İdiyopatik interstisyel pnömoniler (İİP): i. İdiyopatik pulmoner fibrozis (IPF)/kriptojenik fibrozan alveolit (CFA) ii. Nonspesifik interstisyel pnömoni (NSIP) iii. Deskuamatif interstisyel pnömoni (DIP)/respiratuar bronşiyolit ilişkili interstisyel akciğer hastalığı (RB-ILD) iv. Kriptojenik organize pnömoni (COP) v. Akut interstisyel pnömoni (AIP) b. c. Kollajen vasküler hastalıklara bağlı DİAH d. Anjiitis ve granülomatöz e. Eozinofilik pnömoniler f. Histiyositozis-X (Langerhans hücreli granülomatöz) g. Herediter veya ailesel bozukluklar (örn; tüberoskleroz) h. Depo hastalıkları (örn; amiloidoz, alveoler proteinoz) Tablo 3. DİAH sınıflaması. 1. Nedeni bilinen DİAH 2. İdiyopatik interstisyel pnömoniler (İİP) a. İPF b. İPF dışı İİP i. Deskuamatif interstisyel pnömoni (DIP) ii. Akut interstisyel pnömoni (AIP) iii. Nonspesifik interstisyel pnömoni (NSIP) iv. Respiratuar bronşiyolit ilişkili interstisyel akciğer hastalığı (RB-ILD) v. Kriptojenik organize pnömoni (COP) vi. Lenfositik interstisyel pnömoni (LIP) 3. Granülomatöz hastalıklar 4. Diğer DİAH (LAM, eozinofilik pnömoni vb.) 287 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299
Difüz interstisyel akciğer hastalıklarına yaklaşım PATOLOJİ İnterstisyum üç komponentten oluşur (Şekil 1). 1. Periferik: Visseral plevra ve interlobüler septumlar, 2. Aksiyal: Büyük damar ve bronşların çevresindeki bağ dokusu, 3. Parankimatöz: Alveol duvarı. Alveol duvarı kapiller içindeki kanı alveol içindeki havadan ayıran 0.36-2.5 µm genişliğinde ince bir bariyerdir. DİAH de alveol, kapiller endoteli veya alveol epitelinden kaynaklanan bir inflamasyon söz konusudur. Bu inflamasyon, DİAH nin temel patolojisini oluşturan alveolittir. Başlıca üç tip alveolit vardır: Lenfositik, Nötrofilik, Eozinofilik. Bazı alveolitler bazı DİAH de ön planda olmakla beraber birçok hastalıkta bunlar bir arada görülebilirler. Şekil 2 de alveolit tiplerine göre başlıca hastalıklar belirtilmiştir (1). İdiyopatik interstisyel pnömoniler (İİP) de klinik adlandırma ve patolojik görünümler birbirlerine çok benzemekle birlikte farklılıklar göstermektedir. İİP deki patolojik ve klinik tanılar Tablo 4 te görülmektedir. Buradaki patolojik tanılar tıbbi dilimize yerleştiğinden İngilizce olarak verilmiştir. ANAMNEZ Anamnezde dikkat edilecek bazı noktalar ayırıcı tanıda yararlı olabilir (5): Yaş, Cinsiyet, Sigara öyküsü, Çevresel ve mesleki maruziyetler, İlaç kullanımı, Soygeçmiş ve Eski akciğer grafileri özellikle gözden geçirilmelidir. Tablo 5 ve 6 da anamnezde dikkat edilmesi gereken noktalar ve bunlara bağlı düşünülmesi uygun olan hastalıklar belirtilmiştir., bağ dokusu hastalıklarının akciğer tutulumu, eozinofilik granülom ve lenfanjiyoleyomiyomatözis daha çok genç erişkinlerde görülürken kronik eozinofilik pnömoni orta yaşlı kadınlarda, İPF 50 yaş ve sonrasında görülmektedir. Bağ dokusu hastalıklarının akciğer tutulumu daha çok kadınlarda saptanmasına karşın romatoid artritin akciğer tutulumu daha çok erkeklerde izlenmektedir. Periferal Aksiyal SEMPTOM ve FİZİK MUAYENE BULGULARI Bazı semptom ve fizik muayene bulguları bizi bazı hastalıklara yönlendirir. Semptomlar Septal Şekil 1. Akciğerin interstisyumu üç komponentten oluşur: Periferal, aksiyal, parankimatöz (septal). DİAH de başlıca semptomlar dispne, öksürük, hemoptizi, hışıltılı solunum ve yan ağrısıdır (5,6). Semptomların süresi ayırıcı tanıda yararlı olabilir: Kronik (aylar-yıllar): İPF, sarkoidoz, histiyositozis-x Akut (günler-haftalar)/subakut (haftalar-aylar): AIP, difüz alveoler hemoraji sendromu, kriptojenik organize pnömoni, bazı ilaca bağlı İAH, Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299 288
Kayacan O. ALVEOLİT LENFOSİTİK, Berilyoz Tüberküloz, PAP İlaca bağlı DİA Lenfanjitis karsinomatoza Kollajen vasküler hastalık Crohn hastalığı AIDS NÖTROFİLİK İPF, ARDS Kollajen vasküler hastalık Wegener granülomatozu Pnömokonyoz Bronkopulmoner infeksiyonlar EOZİNOFİLİK Eozinofilik pnömoni Churg-Strauss sendromu ABPA İlaca bağlı DİA Bronş astımı Şekil 2. DİAH deki başlıca alveolit tipleri. Tablo 4. İdiyopatik interstisyel pnömonilerde patolojik görünüm ve klinik tanılar. Histopatolojik görünüm Usual Interstitial Pneumonia (UIP) Nonspesific Interstitial Pneumonia (NSIP) Organizing Pneumonia (OP) Diffuse Alveolar Damage (DAD) Respiratory Bronchiolitis (RB) Desquamative Interstitial Pneumonia (DIP) Lymphocytic Interstitial Pneumonia (LIP) Klinik tanı İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF)/kriptojenik fibrozan alveolit (CFA) Nonspesifik interstisyel pnömoni (NSİP) Kriptojenik organize pnömoni (KOP) [eski adı bronşiyolitis obliterans ve organize pnömoni (BOOP)] Akut interstisyel pnömoni (AİP) Respiratuar bronşiyolit ilişkili interstisyel akciğer hastalığı (RB-ILD) Deskuamatif interstisyel pnömoni Lenfositik interstisyel pnömoni (LİP) Tablo 5. Yaş ve cinsiyete göre ayırıcı tanıda öncelikle düşünülmesi gereken hastalıklar. İdiyopatik pulmoner fibrozis 50-60 yaşlarında erişkin Kronik eozinofilik pnömoni Orta yaşlı kadın Eozinofilik granüloma Genç erkek Lenfanjiyoleyomiyomatoz Doğurganlık çağında kadın, bağ dokusu hastalığı 20-40 yaşlarında erişkin Bağ dokusu hastalığı + DİAH Kadın Romatoid artrit + DİAH Erkek 289 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299
Difüz interstisyel akciğer hastalıklarına yaklaşım Tablo 6. Anamnez verilerine göre ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken hastalıklar. Sigara öyküsü Çeşitli maruziyetler (ilaç, çevresel, mesleki, hobilere bağlı) Hemoptizi Tekrarlayan pnömotoraks Tekrarlayan sinüzit Soygeçmişte aile öyküsü Respiratuar bronşiyolitle birlikte DİAH Eozinofilik granüloma DİP, İPF İlaca bağlı DİAH (ekstrensek allerjik alveolit) Pnömokonyoz Difüz alveoler hemoraji sendromları Lenfanjiyoleyomiyomatöz Lenfanjiyoleyomiyomatöz Eozinofilik granülom Histiyositozis-X (Langerhans hücreli granülomatöz) Wegener granülomatözü Familyal İPF Familyal sarkoidoz Tüberoskleroz akut eozinofilik pnömoni, hipersensitivite pnömonisi, SLE/polimiyozite eşlik eden akut immünolojik pnömoni düşünülebilir. Dispne: Yavaş gelişen, progresif bir efor dispnesi tüm DİAH de ortak semptomdur. Tablo 7 de çeşitli DİAH de dispne özellikleri yer almaktadır. Dispnede ani artış yan ağrısıyla birlikteyse pnömotoraks akla getirilmelidir. Öksürük: Kuru, irritatif öksürük birçok DİAH de tipiktir. En çok ekstrensek allerjik alveolit, sarkoidoz ve kriptojenik organize pnömonide görülür. Mediasten tutulumu olan sarkoidoz ve lenfanjitis karsinomatözlü olgularda yatınca ortaya çıkması dikkat çekicidir. Respiratuar bronşiyolit, bronşiyolitis obliterans, kriptojenik organize pnömoni, histiyositozis-x kuru öksürüğün görüldüğü diğer hastalıklardır. Hemoptizi: Bu semptom akut bir tablo şeklinde görülür. Hemoptizi olduğunda, Wegener granülomatözü, mikroskobik polianjiit, SLE, romatoid artrit, Behçet hastalığı, Goodpasture sendromu gibi hastalıklar akla getirilmelidir. Difüz alveoler hemoraji sendromları, pulmoner veno-oklüziv hastalık, mitral darlığı ve granülomatöz vaskülitler de ayırıcı tanıda unutulmamalıdır. Lenfanjiyoleyomiyomatöz, tüberoskleroz ve bazı ilaç reaksiyonlarında da nadiren hemoptizi görülebilir. İPF de son derece nadir olup immünsüpresif te- Tablo 7. DİAH de dispnenin özellikleri. Başka semptom yok Konstitüsyonel semptomlarla birlikte Ataklar halinde ve halsizlikle birlikte Dispnede ani artış + yan ağrısı= Pnömotoraks Radyolojik bulgular silik, dispne ön planda Radyolojik bulgular dispneden daha ön planda İPF/CFA Romatizmal hastalıklar Ekstrensek allerjik alveolit Kriptojenik organize pnömoni Eozinofilik akciğer hastalıkları Vaskülitler Histiyositozis-X, Tüberoskleroz, leyomiyomatöz, nörofibromatöz Vaskülit Skleroderma Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299 290
Kayacan O. daviye bağlı tüberküloz gelişimi veya skar dokusu üzerinde malignite gelişimi gibi ek nedenler araştırılmalıdır. Hışıltılı solunum: Hışıltılı solunum, az da olas Dİ- AH de görülebilen bir semptomdur. En sık Churg-Strauss sendromu, kronik eozinofilik pnömoni, respiratuar bronşiyolit, lenfanjitis karsinomatozada saptanır. Yan ağrısı: Plevra tutulumu olan, örneğin; romatizmal hastalıklar, ilaca bağlı akciğer hastalığı, asbest maruziyeti gibi durumlarda plöretik tipte göğüs ağrısı görülebilir. Yan ağrısı, pnömotoraksa bağlı da olabilir ve en sık lenfanjiyoleyomiyomatöz, tüberoskleroz ve Langerhans hücreli histiyositoziste görülür. Ateş: Löfgren sendromlu sarkoidoz olgularında, akut dönemdeki hipersensitivite pnömonisinde, kronik eozinofilik pnömonide ve kriptojenik organize pnömonide görülebilir. Bağ dokusu hastalıklarında da ateş ve diğer konstitüsyonel semptomlar görülebilir. Fizik Muayene DİAH de fizik muayene bulguları tanı koydurmaz, ancak yönlendirici olabilir. İnspeksiyonda çomak parmağın görülmesi öncelikle İPF yi düşündürmelidir. İPF li olguların %40-70 inde çomak parmak bulunur. Benzer şekilde romatoid artritli olgularda da görülebilir. Skleroderma, sarkoidoz, hipersensitivite pnömonisi, Langerhans hücreli histiyositoziste ise nadirdir. Eritema nodozum gibi deri döküntüleri sarkoidozun akut formunda ve tüberkülozda dikkati çeken bir bulgu olabilir. Oskültasyonda, özellikle akciğer tabanlarında, tüm inspiryumu dolduran ince nitelikli raller (Velcro rali veya selofan ral) başta İPF olmak üzere birçok DİAH de duyulur. Hava yollarının da tutulduğunu gösteren inspiratuar (squeak) ve ekspiratuar sibilan ronküsler özellikle sarkoidoz, kriptojenik organize pnömoni, ekstrensek allerjik alveolit, romatoid artrit ve Langerhans hücreli histiyositoziste duyulabilir (5,6). Kollajen vasküler hastalıklarda primer hastalığa bağlı bulgular ön plandadır. Tablo 8 de kollajen vasküler hastalıklara özgü bulgular görülmektedir. Tükürük bezi büyümesi sarkoidoz ve lenfositik interstisyel pnömonide, lenfadenopati sarkoidoz, eozinofilik granülom ve neoplazmlarda saptanabilir. düşünülen olgularda, özellikle epitroklear (dirsek üzeri) lenf bezlerinin muayenesi unutulmamalıdır. İleri olgularda pulmoner hipertansiyon ve kronik kor pulmonaleye ait semptom ve bulgular da eklenebilir. LABORATUVAR BULGULARI Eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) artmıştır. Tam kan sayımında anemi, lökositoz veya lökopeni, trombositopeni ve eozinofili görülebilir. Tablo 9 da bu değişikliklerin saptandığı hastalıklar görülmektedir. Ayrıca kanda çeşitli antikor, immün kompleks ve gamaglobulinler bakılabilir. Tablo 10 da bunların başlıcaları görülmektedir. Kan biyokimyasında değişiklikler görülebilir (Tablo 11). Böbrek tutulumunda idrar bulguları da görülebilir. Solunum Fonksiyonları Akciğerlerde restriksiyona yol açan bu hastalıklar grubunda klasik olarak saptanan bulgular Tablo 12 de belirtilmiştir. Tablo 8. Kollajen vasküler hastalıklardaki fizik muayene bulguları. Progresif sistemik skleroz Deri ve parmak bulguları, diğer sistemik bulgular Skleroderma Subkütan nodüller, telanjiektazi, Raynaud fenomeni Romatoid artrit Poliartiküler artrit, subkütan nodüller Sistemik lupus eritematozus Multisistem bulgular Polimiyozit-dermatomiyozit Deri döküntüsü, kaslarda hassasiyet ve güçsüzlük Sjögren sendromu Ağız ve gözlerde kuruluk, primer bağ dokusu hastalığına ait bulgular 291 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299
Difüz interstisyel akciğer hastalıklarına yaklaşım Tablo 9. DİAH de kan incelemesinde bulunabilecek değişiklikler. ESH artışı Anemi Lökopeni Trombositopeni Lökositoz Eozinofili Kollajen vasküler hastalıklar ve sistemik vaskülit Wegener granülomatözü Kronik eozinofilik pnömoni Difüz alveoler hemoraji Kollajen vasküler hastalıklar İlaca bağlı DİAH Kollajen vasküler hastalıklar İlaca bağlı DİAH Kollajen vasküler hastalıklar İlaca bağlı DİAH Nadiren İPF ve sarkoidoz Sistemik vaskülit Eozinofilik pnömoni Akut interstisyel pnömoni BOOP Eozinofilik pnömoniler İlaca bağlı DAH Sistemik vaskülit Tablo 10. DİAH de immün belirleyiciler. Hipergamaglobulinemi ve serumda otoantikorlar Dolaşımda immün kompleksler Antiglomerüler bazal membran antikoru (anti-gmb) Antinötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) Anti-Jo1 Lenfositik interstisyel pnömoni Kollajen vasküler hastalıklar Silikoz İPF Eozinofilik granüloma Sistemik vaskülit Kollajen vasküler hastalıklar Lenfositik interstisyel pnömoniler Goodpasture sendromu Wegener granülomatözü Sistemik nekrotizan vaskülit Pulmoner kapillaritis Churg-Strauss allerjik granülomatözü Polimiyozit/dermatomiyozit DİAH de gaz değişimi sıklıkla bozulmuştur. Son 30 yıla gelene dek bunun alveolo-kapiller blok sonucunda geliştiğine inanılmıştır. Ancak daha sonraki çalışmalarla patolojik düzeyde gösterilen bu interstisyel kalınlaşmanın gaz değişimini bozmayacağı ortaya konmuştur. Bugün gaz değişimi bozukluğunun ventilasyon/perfüzyon uyumsuzluğundan kaynaklandığı bilinmektedir. Bu olguların kan gazlarında hipoksemi ve alveoloarteryel O 2 gradientinde [P(A-a)O 2 ] artış saptanır. Egzersizle bu bulgular belirginleşir (7). Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299 292
Kayacan O. Tablo 11. DİAH de kanda görülebilecek biyokimyasal değişiklikler. Karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluklar BUN yükselmesi Kanda kalsiyum düzeyinin yükselmesi Kreatinin fosfokinaz ve aldolaz yüksekliği ACE yüksekliği SLE Hepatit/siroza eşlik eden DİAH İlaca bağlı DİAH Malignite Pulmoner renal sendromlar Kollajen vasküler hastalıklar İlaca bağlı DİAH Goodpasture sendromu Sistemik vaskülit Malignite Polimiyozit/dermatomiyozit Silikoz Berilyoz ARDS Gaucher hastalığı Tablo 12. DİAH de solunum fonksiyonları. Vital kapasite (VC) Total akciğer kapasitesi (TLC) Rezidüel volüm (RV) RV/TLC Birinci saniye zorlu ekspirasyon volümü (FEV 1 ) FEV 1 /VC Difüzyon kapasitesi (DLCO) DLCO/VA (alveoler volüm) Azalır Azalır Normal/hafif azalır Genellikle artar Azalır Normal/hafif artar Azalır Normal/hafif artar RADYOLOJİK BULGULAR DİAH de anatomik olarak sekonder pulmoner lobül tutulur, bu nedenle radyolojik olarak bu yapının tanınması önem taşımaktadır. Şekil 1 de sekonder pulmoner lobülün şematik görünümü yer almaktadır (8). DİAH de çeşitli radyolojik paternler görülebilir. PA akciğer grafisinde sıklıkla lineer, retiküler, nodüler, retikülonodüler, konsolidasyon ve kistik değişiklikler izlenir. Lezyonların dağılım yerleri, çeşitli DİAH lerde değişmektedir. Ayırıcı tanı, buna göre yönlendirilebilir. Tablo 13 te çeşitli hastalıklardaki lezyonların, akciğer grafisindeki dağılım sıklığı görülmektedir (9). Son yıllarda DİAH de akciğer parankimindeki lezyonların paterni, dağılım yeri ve sıklığının ortaya konması için yüksek rezolüsyonlu (çözünürlüklü) bilgisayarlı tomografi (YRBT) ye başvurulmaktadır. Bu, aynı zamanda bir takip kriteri olarak da kullanılır. YRBT de esas, sekonder pulmoner lobülün tanınmasına dayanır. Tablo 14 te sekonder pulmoner lobül görünümüne göre DİAH de ayırıcı tanı gösterilmiştir (9). 293 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299
Difüz interstisyel akciğer hastalıklarına yaklaşım Tablo 13. Akciğer radyografisinde lezyonların dağılım sıklığı. Radyolojik dağılım Üst lob predominansı Alt lob predominansı Periferik predominans Santral (peribronkovasküler) predominans Tanı Kömür işçisi pnömokonyozu Silikoz Eozinofilik pnömoni Langerhans hücreli histiyositozis İdiyopatik pulmoner fibrozis Kollajen vasküler hastalık İdiyopatik pulmoner fibrozis Kollajen vasküler hastalık Eozinofilik pnömoni Kriptojenik organize pnömoni Langerhans hücreli histiyositozis Tablo 14. Sekonder pulmoner lobül görünümüne göre DİAH de ayırıcı tanı. Sentrilobüler nodüller Septal lineer görünüm Panlobüler dansite artımı Panlobüler dansite azalması Mozaik patern Bronşiyolit Pnömokonyoz Sol kalp yetmezliği Lenfanjitis karsinomatoza İlaç toksisitesi Deskuamatif interstisyel pnömoni Konstriktif bronşiyolit Panlobüler amfizem Panlobüler dansite artımı veya azalmasına neden olan durumlar Panlobüler dansite artımı radyolojide buzlu cam görünümü olarak adlandırılır. Konsolidasyondan farklı olarak buzlu cam görünümünün içinde vasküler yapılar seçilebilir. Buzlu cam görünümü yaygın olduğunda bronş yapılarının saydamlığı artar, daha siyah görülür. Panlobüler dansite azalması ise hava yolu obstrüksiyonuna bağlı hava hapsine bağlı olabileceği gibi (örn; bronşiyolit) vasküler obstrüksiyona da bağlı (örn; pulmoner emboli) olabilir. İki durumu birbirinden ayırt etmek için inspiratuar ve ekspiratuar YRBT çekilir. Hava hapsi olan olgularda ekspiratuar YRBT de saydamlık azalmaz, daha da artar. Vasküler patolojiye bağlı panlobüler dansite azalmasında ise damar yapıları incelmiştir. Panlobüler dansite artımı ve azalmasının bir arada olduğu durumlarda ise mozaik paternden söz edilir. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299 294
Kayacan O. DİAH de nodüller, lineer gölgeler, kistik yapılar ve parankim gölgeleri saptanabilir. Tablo 15 te bu lezyonların görüldüğü başlıca DİAH belirtilmiştir. BRONKOSKOPİ DİAH tanısında rutin incelemeler, SFT ve radyolojik incelemelerden sonra bronkoskopi yapılır. Bronkoskopide görülebilecek çok fazla bir bulgu yoktur. Ancak sarkoidozun endobronşiyal tutulumunda pürtüklü mukoza görünümü oldukça tipiktir. Bronkoskopinin başlıca amacı materyal alarak histopatolojik tanıya gitmektir. Bronkoalveoler lavaj (BAL) ve transbronşiyal akciğer biyopsisi (TBAB) en önemli materyallerdir. Bronkoalveoler Lavaj (BAL) BAL, akciğer parankim hastalığını güvenilir bir şekilde gösteren bir materyaldir. Bu yöntemle 1 milyon alveol örneklenebilir. Bronkoskopi sırasında ilk önce BAL alınmalıdır. Böylece, biyopsi veya fırçalama alırken olabilecek hemorajilerle materyalin kanlanması önlenir ve daha güvenilir bir materyal alınmış olur. Orta lob veya lingulanın bir segment ağzına fiberoptik bronkoskop (FOB) wedge pozisyonda yerleştirilip bronkoskop içinden iletilen bir kateter ve buna bağlı bir enjektör vasıtasıyla 100-300 cc steril izotonik sıvı akciğere verilir ve bekletmeden enjektörle geri alınır. Alınan sıvı sitolojik, bakteriyolojik ve biyokimyasal çeşitli yöntemlerle incelenir. DİAH bir alveolit ile başlar. BAL incelemesine diferansiyel sitoloji ile başlanarak Aktif alveolit var mı? sorusuna yanıt aranmalıdır. Lenfositik, nötrofilik ve eozinofilik olmak üzere üç tip alveolit vardır. ve sarkoidozda lenfositik alveolit görülür. İPF ise nötrofilik alveolitlerin prototipini oluşturur. BAL eozinofilisi en çok eozinofilik pnömoni ve Churg-Straus sendromunda görülür. Alveolit tiplerinin birbiriyle örtüştüğü unutulmamalıdır. Örneğin sarkoidozun son evresinde BAL da nötrofiller hakim olabilir. İPF de eozinofiller nötrofillere eşlik edebilir. Bu, kötü prognozun bir göstergesidir. Şekil 2 de alveolit tipleri ve buna uyan başlıca hastalıklar görülmektedir. BAL incelemesi, primer alveoler proteinoz, alveoler hemoraji sendromları gibi alveoler dolum hastalıkları, infeksiyonlar ve maligniteler dışındaki DİAH de kesin tanı vermez, ancak ortaya koyduğu alveolit tipiyle ayırıcı tanıda yol gösterici olur. Bundan sonraki aşamada, özellikle lenfositik alveolitlerde, lenfosit alt gruplarına bakılarak ayırıcı tanı yapılmalıdır (Tablo 16). BAL hücrelerinin sadece sayısal olarak artması değil, aynı zamanda aktive olmaları da önemlidir. HLA-DR ve IL-2 reseptörlerinin artması lenfositlerin aktive olduklarını gösterir. Bu da BAL ın immünsitolojik incelemesi ile ortaya konabilir (10). BAL da diferansiyel sitolojik inceleme yapılmadan sadece immünsitolojik inceleme ile tanı konulamaz. BAL, DİAH nin aktivitesinin, tedaviye verdiği yanıtın ve prognozunun değerlendirmesinde kullanılabilir. Aktif evredeki olguların BAL ında total hücre sayısı artmıştır, alveoliti oluşturan hücreler aktive olmuştur. Tedaviye yanıt veren olguların total hücre sayısı ve aktivite kriterleri azalır, oranı artmış hücreler normal sınırlarına çekilir. Lenfositik alveolit gösteren olgular nötrofilik olanlara göre tedaviye daha iyi yanıt verir ve daha iyi prognoza sahiptir. da total hücre ve T-lenfosit sayısı ve CD4/CD8 oranı ne denli yüksekse tedaviye yanıt ve prognoz o denli iyidir. İPF de lenfosit sayısının artmış olması iyi prognoza, eozinofillerin artışı ise kötü prognoza işaret eder. Bütün bu verilere karşın tedavinin takibinde BAL ın ne sıklıkta uygulanması gerektiği konusunda fikir birliği yoktur. Olgunun radyolojik ve fizyolojik parametrelerle izlenmesi ön plana çıkmaktadır. Bronş Mukoza Biyopsisi mukozada lezyon yapabildiği için bu olgularda mukoza biyopsisi sonuç verebilir. Özellikle trakea, karina ve ana bronşlardan mukoza örneği alınabilir. Transbronşiyal Akciğer Biyopsisi (TBAB) FOB la akciğer parankiminden TBAB almak mümkündür. TBAB, YRBT de patolojik görünen yerlerden alınır. Ancak bu bölgeler fibrozisin yoğun olduğu yerler olduğundan buradan alınan TBAB tanı vermeyebilir. TBAB nin, görünen belirgin anormal bölgelere komşu, normal görü- 295 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299
Difüz interstisyel akciğer hastalıklarına yaklaşım Tablo 15. DİAH de başlıca YRBT bulguları. Nodüller Yumuşak doku dansitesinde nodüller Buzlu cam dansitesinde nodüller Sentrilobüler nodüller Lineer gölgeler Septal kalınlaşma Retiküler patern Parankimal bantlar Kistik lezyonlar İzole kistler Bal peteği görünümü Parankim gölgeleri Buzlu cam görünümü Konsolidasyon Berilyoz Langerhans hücreleri histiyositozis Silikoz-kömür işçisi pnömokonyozu Lenfanjitis karsinomatoza Respiratuar bronşiyolit Bronşiyolit Pnömokonyoz Sol kalp yetmezliği Lenfanjitis karsinomatoza İdiyopatik pulmoner fibrozis Kollajen vasküler hastalık Nonspesifik interstisyel pnömoni Subakut/kronik hipersensitivite pnömonisi Pulmoner alveoler proteinoz Sekel (plevra hastalığı, pnömoni, pulmoner infarkt) (amfizem ve bronşektaziye ait olmayan kistler) Langerhans hücreleri histiyositozis Lenfanjiyoleyomiyomatöz İdiyopatik pulmoner fibrozis Kollajen vasküler hastalık Deskuamatif interstisyel pnömoni Respiratuar bronşiyolit Nonspesifik interstisyel pnömoni İlaç toksisitesi Kriptojenik organize pnömoni Pulmoner alveoler proteinoz Kriptojenik organize pnömoni Eozinofilik pnömoni Bronkoalveoler hücreli kanser Lipoid pnömonisi Pulmoner alveoler proteinoz Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299 296
Kayacan O. Tablo 16. Lenfositik alveolitlerde T-lenfosit alt grupları ile ayırıcı tanı. CD4/CD8 artmış CD4/CD8 normal CD4/CD8 azalmış Tüberküloz Berilyoz Lenfanjitis karsinomatoza COP Silikoz Crohn hastalığı İlaca bağlı DİAH nümlü yerlerden alınması daha uygundur. Toplam iki-dört örnek alınması tanı olasılığını arttıracaktır. Alınan örneklerin yeterli kabul edilebilmesi için alveol dokusu içermelidir. Aktif patoloji sırasında alınan TBAB, hücre içeriği bakımından zengindir. Fibrotik ve bal peteği evresine geçmiş olgularda ise TBAB hücre bakımından fakirdir. Orta lob ve lingula, difüz hastalıktan bağımsız olarak inflamasyon ve skarlaşma ile pasif konjesyonun sık görüldüğü bölgelerdir. Bu nedenle infiltratif görünümün burada yoğunlaştığı durumlar dışında orta lob ve linguladan TBAB almaktan kaçınılmalıdır. Bakteriyolojik İnceleme Balgam ve bronkoskopik materyalin bakteriyolojik incelemesi unutulmamalıdır. Özellikle kronik miliyer tüberkülozlu olgularda yayma negatif bile olsa kültürde üreme görülebilir ve hastayı gereksiz ve hatta tehlikeli bir kortikosteroid tedavisinden kurtarabilir. Bunun yanı sıra adi kültürle de infeksiyon tanısına ulaşma olasılığı bulunmaktadır. CERRAHİ AKCİĞER BİYOPSİSİ (CAB) DİAH de en güvenilir tanı yöntemi, cerrahi akciğer biyopsisi (CAB) dir. Torakotomiyle açık akciğer biyopsisi (AAB) şeklinde veya torakoskopi eşliğinde akciğer biyopsisi (TEAB) yapılabilir. Son yıllarda TEAB yeğlenmekte ve AAB nin yerini almaktadır. CAB nin Endikasyonları Altmışbeş yaşın altında, tüm incelemelere karşın tanı konulamayan olgular, Ateş, kilo kaybı, hemoptizi varlığı, Ailede DİAH/İPF öyküsü olması, Tekrarlayan pnömotoraks öyküsü, Periferik vaskülit semptom ve bulguları, Açıklanamayan ekstrapulmoner bulgular, Açıklanamayan pulmoner hipertansiyon, Açıklanamayan kardiyomegali, Hızlı progresyon gösteren DİAH, Uzun süre stabil kalan bir olguda yeni eklenen klinik ve radyolojik bulguların varlığı. Bazı olgulara ise kesin histopatolojik tanı konulamamasına karşın CAB uygulamaya gerek yoktur. Bunlarda klinik, fizyolojik ve radyolojik parametrelere bakılarak tanıya ulaşılabilir. CAB nin Gerekmediği Durumlar Altmışbeş yaş üzerindeki olgular, İPF ye özgü ve stabil radyolojik görünüm, Efor dispnesini açıklayacak başka bir patolojinin bulunmaması, Kollajen vasküler hastalık varlığı, Tipik fizyolojik bozukluklar bulunması. Şekil 3 te DİAH tanısında takip edilmesi gereken algoritim verilmiştir (1). Klinik ve radyolojik bulgular, fizyolojik incelemeler, bronkoskopi ve bronkoskopik materyallerin sonuçları bir arada kullanılarak tanıya ulaşılır. DİAH tanısında esas olan histopatolojik tanıya ulaşabilmektir. Ancak yukarıda da belirtildiği gibi bu her olguda mümkün olmamaktadır. Özellikle İPF için, American Thoracic Society (ATS) ve European Respiratory Society (ERS) nin ortak uzlaşı raporlarına göre bazı kriterlere göre tanı konabilir (Tablo 17) (11,12). 297 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299
Difüz interstisyel akciğer hastalıklarına yaklaşım DİFÜZ (İNTERSTİSYEL) AKCİĞER HASTALIĞI TANI ALGORİTMİ Anamnez, fizik muayene, eski ve yeni akciğer grafileri, SFT (kronisite, progresyon, stabilite değerlendirilir) Çevresel/iyatrojenik olası nedenleri uzaklaştır Uygun klinik bulgular varsa Bağ dokusu hastalıkları serolojik incelemeleri Biyopsi: Deri, kas, sinüs/nazal septum, böbrek Klinik iyileşme Spesifik sistemik hastalık Var İleri tanısal girişime gerek yok Yok Yok Var Toraks YRBT BAL TBAB Var İleri tanısal girişime gerek yok Spesifik tanı Yok Cerrahi akciğer biyopsisi Şekil 3. DİAH nin tanı yaklaşımı. Tablo 17. İPF de tanı kriterleri. 1. Majör kriterler: a. İlaç toksisitesi, çevresel maruziyetler ve bağ dokusu hastalıkları gibi bilinen DİAH nedenleri ekarte edilmelidir. b. Restriktif solunum fonksiyon bozukluğu ve gaz alışverişinde bozulma. c. İki taraflı, bazallerde retiküler değişiklikler, YRBT de minimal buzlu cam görünümü. d. TBAB veya BAL da başka bir hastalık varlığının gösterilememesi. 2. Minör kriterler: a. Yaş > 50. b. Nedeni açıklanamayan, sinsi başlangıçlı efor dispnesi. c. Hastalık süresi 3 ay. d. İki taraflı, bazallerde inspiratuar raller (Velcro ralleri). Dört majör ve üç minör kriter tanı için yeterlidir. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299 298
Kayacan O. KAYNAKLAR 1. Raghu G. Interstitial lung diseae: A clinical overview and general approach. In: Fishman AP (ed). Fishman s Pulmonary Diseases and Disorders. 3 rd ed. Mc Graw Hill, 1998: 1037-53. 2. Demedts M, Wells AU, Anto JM, et al. Interstitial lung diseases: An epidemiological overview. Eur Respir J 2001; 18 (Suppl 32): 2-16. 3. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 967-72. 4. Roddenkemper R (ed in chief) European Lung White Book. ERJ Ltd., The Charlesworth Group, Huddersfiald, UK, 2003: 74-83. 5. King TE Jr. Approach to the patient with interstitial lung disease. In: Crapo JD, Glassroth J, Karlinsky JB, King TE Jr (eds). Baum s Textbook of Pulmonary Diseases. 7 th ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2004: 455-68. 6. Glaspole I, Conron M, du Bois RM. Clinical features of diffuse parenchymal lung disease. In: Olivieri D, du Bois RM (eds). Interstitial Lung Diseases. Eur Respir Monograph 2000; 5(monograph 14): 1-14. 7. Gibson GJ. Interstitial lung diseases: pathophysiology and respiratory function. In: Olivieri D, du Bois RM (eds). Interstitial Lung Diseases. Eur Respir Monograph 2000; 5(monograph 14): 15-28. 8. Osma E. Solunum sistemi radyolojisi. Normal ve patolojik. 1. Baskı. İzmir, 2000: 8. 9. Lynch DA. Imaging of diffuse infiltrative lung disease. In: Olivieri D, du Bois RM (eds). Interstitial Lung Diseases. Eur Respir Monograph 2000; 5: 29-54. 10. Teschler H, Costabel U. Lungenparenchymerkrankungen: Differenzierung mittels bronchoalveolaerer lavage. In: Konietzko G, Costabel U, Müller KM (eds). Generalizierte Lungenparenchymerkrankungen. Steinkopff Verlag Darmstadt 1990: 48-74. 11. The Joint Statement of the American Thoracic Society and The European Respiratory Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: Diagnosis and treatment. International consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646-64. 12. du Bois RM, Wells AU. Cryptogenic fibrosing alveolitis/idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2001; 18 (Suppl 32): 43-55. 299 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 285-299