Meme Kanserinde Radyoterapi

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Güncel Klinik Onkoloji Sempozyum Dizisi No: 37 Aralık 2003; s. 178-184 Meme Kanserinde Radyoterapi Doç. Dr. Nu ran Şe nel Be şe Me me kan se ri nin mul ti mo del te da vi sin de rad yo te ra pi cer ra hi ve sis te mik tedavi ile birlikte önemli bir yer tutmaktadır. Burada: 1. Meme kanserinde postoperatif radyoterapinin rolü a. mas tek to mi son ra sı b. sı nırlı cerrahi sonrası 2. Radyoterapinin inoperable olgularda neoadjuvan kemoterapi sonrası pri mer ya da pre operatif uygulanması 3. Palyatif hastalıkta rolü a. ke mik me tas taz la rı b. be yin me tas taz la rı c. leptomeningeal metastazlar d. orbita metastazları e. di ğer organ metastazları ME ME KAN SE RİN DE POS TO PE RA TİF RAD YO TE RA Pİ NİN RO LÜ Mastektomi Sonrası Radyoterapi Mastektomi sonrası radyoterapi uygulaması nın iki ama cı var dır. Lo kal kontrolü sağlamak ve sağ ka lı mı uzatmak. Adjuvan kemoterapinin lokal kontrol üzerine etkisinin olmadı ğı ortaya konmuştur. Buna kar şın mastektomi sonrası uygulanan radyoterapi, lokal yineleme riski yüksek hastalarda bu riski anlamlı derecede azaltmaktadır. Radyoterapinin sağkalım üzerine olan etkisi geçmişten günümüze dek tartışma konusu olmuştur. Bu konuda yapılan meta-analizler ve randomize çalışmalar önem taşımaktadır. Bu konudaki randomize çalışmalardan ilki Oslo II çalışması dır. Bu ça lışmada 542 meme kanserli kadın radikal mastektomi sonrası postoperatif radyote ra pi ya da kont rol gru buna randomize edilmiştir. Postoperatif radyoterapi 178

Nuran Şenel Beşe uygulanan olgulara kobalt-60 teleterapi cihazı ile periferik lenfatik bölgesine radyoterapi uygulanmış, gö ğüs duvarı ışınlaması ya pılmamış tır. Bu ça lışmanın sonucunda radyoterapi uygulanan olgularda lokal-bölgesel kontrolün arttı ğı an cak sağkalı mın de ğişmediği görülmüştür. Hastalıksız sağkalım ise radyoterapi yapılan olgulardan Evre II olgularda istatistiksel olarak uzamış t ır. Ayrıca radyoterapi uygulanan Evre I olgularda miyokard infarktüsüne bağ lı ölümler anlamlı derecede fazla bulunmuştur. Di ğer tarihsel öneme sahip çalış ma Stock holm I ça lışması dır. Bu ça lışmada 960 has ta 3 ko la randomize edilmiş tir. Bir ko la yal nızca modifiye radikal mastektomi, bir kola cerrahi sonrası gö ğüs duvarı ve periferik lenfatik ışınlaması, bir kola ise preoperatif meme ışınlaması sonrası modifiye radikal mastektomi uygulanmış t ır. Radyoterapi uygulanan olgularda hastalıksız sağkalım cerrahi yapılanlara göre anlamlı de re ce de uzun dur. Bu ça lışmada aksiller metastazı olan ol gu lar da, lo kal-böl ge sel kont rol, uzak me tas taz sız sağkalım anlamlı olarak cerrahi yapılanlara göre daha uzun olmakla birlikte, radyoterapi uygulanan olgularda ki sağkalım üstünlüğü anlamlı düzeyde değildir. Aksiller metastazı olmayan olgularda ise radyoterapi kollarında lokal-bölgesel kontrol, yal nızca cerrahi yapılanlara göre anlamlı olarak fazladır. Da ha son ra bu iki ça lışmanın sonuçları ve uzun sü reli analizi topluca de ğerlendirildiğinde aksilla metastazı olan olgularda radyoterapinin eklenmesi ile uzak me tastazlarda %37 oranında, ölüm riskinde %22 oranında azalma görülmüştür. Cuzick daha sonra mastektomi sonrasında radyoterapi uygulanan ya da yalnızca cerrahi sonrası izlenen 8 randomize çalışmanın meta-analizini 1987 yı lında yayınlamış tır. Cu zick I ça lışması nın sonucuna göre postoperatif radyoterapinin sağkalım üstünlüğü olmadı ğı gi bi, 10 yıl sonrasında radyoterapi uygulanan olgularda kardiyak mortaliteye bağ lı ölüm ler da ha sık gö rül mektedir. Bununla birlikte Levitt, Cuzick çalışması nın analizini yapmış ve ça lışmada pek çok istatistiksel hata oldu ğunu göstermiştir. Ayrıca bu çalışmaların pek ço ğunda radyoterapi tekni ği yönünden günümüzün uygulamalarına uygun olmayan yöntemler mevcuttur. Cuzick aynı meta-analizi 1994 yı l ında daha uzun takipten sonra tekrar yayınlamış t ır. Cu zick II ça lışmasına göre 10 yı lın üze rin de gö rü len mor ta li te fazlalı ğı, bu ça lışmada anlamlı lı ğı nı kaybetmiştir. Radyoterapi kolundaki ufak bir oranda görülen sağkalım dezavantajı ortovoltajın kullanıldı ğı er ken ça lışmalar nedeni ile ortaya çıkmaktadır. Oysa megavoltaj kullanı lan son dö nem çalışmalar birlikte de ğerlendirildiğinde ışınlanan grupta meme kanserinden ölüm anlamlı derecede azalmaktadır.buna göre radyoterapi ile meme kanserine bağ lı ölüm ler azal makta ancak ideal teknik ile uygulama yapılmadı ğında 179

Meme Kanserinde Radyoterapi kardiyak toksisite nedeni ile bu avantaj ortadan kalkmaktadır. Kal bin al dı ğı do zun en aza in di ril me si ile rad yo te ra pi ile pos to pe ra tif ışınlamada önemli sağkalım avantajı elde edileceği gösterilmiştir. Radyoterapinin yalnızca lokal-bölgesel kontrol etkili olmayıp sağkalım üzerinede etkili oldu ğu konusundaki tartışmalara son yıllarda yayınlanan üç önemli randomize çalışma nokta koymuştur. Bu çalışmalardan ikisi 1997 yı lında ya yın la nan Da ni mar ka Kan ser Gru bu nun 82-b no lu ça lışması ve Bri tish Columbia çalışmaları dır. Aksilla pozitif premenopozal olgular mastektomi sonrası adjuvan kemoterapi (Siklofosfamit, Metotraksat, Flourosil) veya kemoterapi ile gö ğüs du varı ve periferik lenfatik ışınlaması kollarına randomize edilmişlerdir. Her iki çalışmada da radyoterapi uygulanan olgularda lokalbölgesel kontrol, hastalıksız sağkalım ve top lam sağkalım ışınlanmayanlar göre daha fazladır. Daha sonra yayınlanan Danimarka Kanser Grubunun 82-c çalışmasında ise aksilla pozitif postmenopozal olgular mastektomi sonrası ta mok si fen ve ya ta mok si fen ve pos to pe ra tif gö ğüs duvarı ve periferik lenfatik ışınlaması kollarına randomize edilmişlerdir. Postoperatif ışınlanan olgularda lokal-bölgesel kontrol, hastalıksız sağkalım ve top lam sağkalım süreleri anlamlı de re ce de uzun dur. Bu son üç ça lışmada da megavoltaj cihazlarla, uygun tekniklerle ışınlama yapılmış t ır. Daha sonra yayınlanan oxford metaanalizide postoperatif radyoterapinin sağkalım avantajı sağladı ğı nı ortaya koymuştur. Bu sonuçlara göre aksilla pozitif olgularda postoperatif radyoterapi yalnızca lokal-bölgesel kontrolü de ğil, sağkalı mı da art tı ran önem li bir te da vi modelidir. Mastektomi sonrası hangi olgulara postoperatif radyoterapi yapmak gereklidir? 1. Aksila Pozitif Olgular: 1999-2001 yıl la rı ara sın da dört ta ne ulus lar ara sı katı lı mı olan konsensus toplantıları so nu cun da 4 ve ya da ha faz la lenf gangliyonu tutulmuş olan ol gularda gö ğüs duvarı ve lenfatik ışınlama standart kabul edilmekle birlikte aksillası 1-3 pozitif olgularda ışınlama ve ışın lanacak alanların kararı merkezlere bırakılmış t ır. Stan dart ola rak 10 lenf be zi di se ke edilmiş olgularda eğer 3 ve al tı gangliyon tutulumu varsa bu olgularda yine de %15 ci va rında göğüs duvarı ve sup rak la vi ku ler lenf be zi nük sü beklenmektedir. Bu olgularda tümör dış kadranda lokalize ise gö ğüs du varı ve sup ra, iç kad ran lo ka li zas yo nun da ise bu böl ge le re ila ve ten in ter nal mam mar yan zin cir ışınlanabilir. 2. Aksilla Negatif Olgular: Aksilla negatif olgularda, 5 cm den büyük tümöre sa hip (T3) ya da cer ra hi sı nır ya kınlı ğı ve pozitifli ğinde, fasya invazyonu varlı ğında lokal yineleme riski yüksek oldu ğundan ötürü gö ğüs duvarı ışınlaması ya pılmalı dır. T4 olgularda eğer cerrahi yapılmış ise gö ğüs du varı ışınlamasına periferik lenfatik ışınlaması da eklenmelidir. 180

Nuran Şenel Beşe Mastektomi sonrası postoperatif ışınlamada göğüs duvarı ve periferik lenfatiklere 180-200 cgy fraksiyon dozları ile 5 haf ta da top lam 50 Gy tü mör dozu(td) uygulanmaktadır. Nadirde olsa mastektomi sonrası kar şılaşılan cerrahi sı nır pozitifli ğin de bu böl ge de do zu 60 Gy e çı karmak gereklidir. Sınırlı Cerrahi Sonrası Radyoterapi Sı nırlı cerrahi ve postoperatif meme ışınlaması ile mastektomiyi kar şılaştıran randomize çalışmaların sonuçları lokal kontrol ve sağkalım açı sından bir fark lı lık olmadı ğı nı ortaya koyduktan sonra, erken evre meme kanserinde sı nırlı cerrahi uygulamaları uygun hasta grubunda mastektominin yerini almış t ır. 1960 lı yıllarda ilk olarak sı nırlı cerrahi sonrası postoperatif radyoterapi ve mastektomiyi kar şılaş t ıran randomize çalışma İngiltere de Guys Hospital da yapılmış t ır. Rad yo te ra pi do zu nun 35 Gy gi bi stan dardın al tında verildiği ve hasta seçim kriterleride günümüz yakla şı mına uygun olmayan bu ça lışmada sonuçlar mastektomi lehine gibi görünse de bunu takip eden NSABP (National Surgical Adjuvant Breast Project), EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), Milano Kanser Enstitüsü, Gustave Roussy Enstitüsü, Danimarka Kooperatif Çalışma Grubu gibi büyük merkezlerin sonuçları sı nırlı cerrahi sonrası radyoterapi ve mastektomi sonuçları ara sında fark olmadı ğı nı göstermiştir. Daha sonra tüm bu randomize çalışmaları içe ren ve 1995 yı lında yayınlanan meta-analizin sonuçlarıda her iki tedavi modelinin lo kal kont rol ve sağ kalım açı sından eşit ol du ğunu doğrulamaktadır. Bu na göre sı nırlı cerrahi sonrasında radyoterapi, tedavinin vazgeçilmez bir komponentini oluşturmaktadır. Yapılan çalışmalar sı nırlı cerrahi sonrası görülen yinelemelerde sağkalı mın da azal dı ğı nı gös ter mek te dir. Bu ne den le lo kal kont rol bu ol gu lar da bü yük önem ta şımaktadır. Gerek lokal kontrolün sağlanması, ge rek se iyi koz me tik sonuç elde edilmesi amacı ile bu tedavi modeli uygulanacak hastaların titizlikle seçilmesi gereklidir. Sı nırlı cer ra hi ve rad yo te ra pi için uy gun has ta gru bu 1. Erken evre olgular, 2. Ya kın takip edilebilecek hastalar, 3. Ya pılan cerrahi ile negatif cerrahi sı nır sağlanabilecek hastalar, 4. Yo ğun aksiller tutulumu olmayan hastalar, 5. Küçük meme büyük tümör, areola yerle şimli tümör, multisentrik tümör gibi cerrahi kozmesisi etkileyecek faktörlere sahip olmayan olgular, 6. Yaş lı, atrofik cilde sahip olmayan, büyük ve sarkık memesi olmayan ve uygulanan radyoterapi ile iyi kozmetik sonuç elde edilmesi öngörülen hastalar, 181

Meme Kanserinde Radyoterapi 7. Skleroderma, ataksi telenjiektazi gibi radyoterapi uygulanmasında sakınca olabilecek hastalı ğı bulunmayan olgular sı nırlı cer ra hi ve rad yo te ra piye uy gun gru bu oluş tur mak ta dırlar. Sı nırlı cerrahi sonrası tüm olgularda meme bölgesine, aksiller tutulumu olan ol gularda ek olarak periferik lenfatiklere 180-200 cgy TD ile top lam 50 Gy verilmektedir. Tümör yata ğına ise 16 Gy ek doz verilmesinin gerekli olduğu EORTC nin ek do zun ro lü nü araş t ıran çalışması nın sonuçları ile ke sinlik kazanmış t ır. LO KAL İLE Rİ (INO PE RAB LE) OL GU LAR DA PRİ MER YA DA PRE OPE RA TİF RAD YO TE RA Pİ UY GU LA MA SI Enflamatuar meme kanseri ve cerrahi olarak başlangıçta inoperable olgularda bugünkü temel yakla şım tedaviye indüksiyon kemoterapisi ile başlanılması ve hastaların operable hale gelmeleri durumunda öncelikle cerrahi tedavinin uygulanması dır. Olgular lokal ileri olmaları sebebi ile gerek lo kal-bölgesel yineleme, gerekse sağkalım açı sından yüksek riske sahip olduklarından tüm olgulara postoperatif radyoterapi yapılması gereklidir. Uygulanan kemoterapi sonrası operable hale gelmemiş olgularda, radyotera pi öne alınmaktadır eğer 45-50 Gy son ra sında tümörde küçülme elde edilmiş ve ope rab le ha le gel mişse hastaya operasyon önerilir. Bu durumda uygulanan tedavi preoperatif radyoterapidir. Tümör operable hale gelmez ise gros tümör böl ge le rin de doz ar tı rı mı ya pı lır ve bu kez uygulanan radyoterapi indüksiyon kemoterapisi sonrası primer tedavi modelini oluşturmaktadır. Olgularda başlangıçta supraklaviküler metastaz var ise yine bu olgulara kemoterapi sonrası primer radyoterapi uygulanmalı dır. Lokal ileri meme kanserinde kemoterapi ve radyoterapi sonrası lokal yineleme oranları %45 civarındadır. Bu olgularda subklinik hastalık bölgelerine 50 Gy TD uygulandıktan sonra supraklavikuler ve aksiller gangliyonlara, gross hastalık olmasına rağmen plek so pa ti ris ki ne de ni ile en faz la 60 Gy TD uy gu la na bil mek te dir. Me me de ki tümöre 70 Gy TD (intertisyel ile 75 Gy) uygulama yapılabilse de ileri fibrosis ve nek roz gi bi cid di rad yo te ra pi komp li kas yon la rı görülmektedir. ME ME KAN SE RİN DE PAL YA TİF RAD YO TE RA Pİ Meme kanserinde metastaz oluştuktan sonra yapılan tüm tedavilerle kür sağlanması mümkün olmadı ğın dan bu aşa ma da te da vi ta ma men has ta yı ra hat lat mak ve da ha iyi bir ya şam kalitesi sunma amacı nı içe rir. Ke mik me tas taz la rın da rad yo te ra pi: Me me kan se rin de %40-60 ora nın da kemik metastazı görülmektedir. Radyoterapi kemik metastazların da iki amaçla uygulanır. 1. Ağ r ı semptomunu gidermek, 2. Femur boynu, gibi yük ta şıyan kemiklerde ya da vertebra korpus yüksekli ğinin radyolojik olarak 1/3 den faz- 182

Nuran Şenel Beşe lasında azalma olduğu durumlarda hastanın fraktür ya da kompresyon riskini azaltmakdır. Kemik metastazları nın radyoterapisinde dikkat edilmesi gereken en önemli iki nokta tedavi süresini kı sa tu ta rak uzun sü re li pal yas yon el de et mek tir. Bu nedenle farklı fraksiyon şemaları nın ağ rı palyasyonu üzerine olan etkisi araş t ı rılmış t ır. RTOG nin ça lışması nın son ana li zi nin so nuç la rına göre 10 frak si yon da 30 Gy ve 15 frak siyonda 4050 cgy ile daha az fraksiyonların uygulandı ğı kollara göre daha yüksek oranda ağ rı palyasyonun sağlandı ğı nı gösterilmiştir. Kemik metastazlarında tutulan kemi ği müm kün ol du ğunca kapsayan geniş alanların tutuldu ğu alanlar kullanıl mak ta ve ge nel lik le 10 frak si yon da 30 Gy uygulanmaktadır. Be yin Me tas taz la rı Beyin metastazları nın oluşturdu ğu semptomların giderilmesinde radyotera pi tek yön tem dir. An cak uzun sü re li has ta lıksız sağkalım sonrasında ortaya çıkan, başka uzak metastazın eşlik etmediği soliter beyin metastazlarında cerrahi eksizyon tercih edilmelidir. Bu olgularda tüm beyine eklenen radyotera pi ile med yan sağkalım sü re si nin 6 ay dan 12 aya yük sel di ği gösterilmiştir. Günümüzde beyin metastazlarında önerilen doz tüm beyine 10 fraksiyonda 30 Gy verilmesidir. Eğer so liter metastaz mevcut ise ve cerrahi eksizyon uygulanmamış ise tüm be yi ne 30 Gy uy gu lan dıktan sonra, lezyon bölgesine 3-4 fraksiyonda 9-10 Gy ek doz verilmesi önerilmektedir. Lep to me nin ge al Me tas taz lar Kranyal sinir tutulumuna ait semptomları olan ol gu lar da int ra te kal ke moterapi ile birlikte tüm be yin ışın la ma sı önerilmektedir. Uygulanan doz 10 fraksiyonda 30 Gy dir. Spinal kord ışın laması genellikle kemoterapiye dirençli olan veya spinal kord tutulumuna bağ lı semptomu olan olgulardayapılmaktadır. Or bi ta Me tas taz la rı Orbita metastazları ge nel lik le ke mik ya da me di as ti nal me tas taz lar la birlikte görülmektedir. Ağ rı önemli bir semptomdur ve palyasyon gerektirir. Gör me fonk si yo nu de vam eden ya da 2 yıl dan faz la ya şam beklentisi olan olgularda lensin alacağı dozun minimal seviyede olmasına dikkat edilmelidir. Ve ri le cek doz ge nel de 10 frak si yon da 30 Gy dir. Or bi tal me tas taz so li ter ise, hastanın ya şam süresi 2 yıl dan faz la ise 40-50 Gy uy gu la na bi lir Di ğer Or gan Me tas taz la rı 183

Meme Kanserinde Radyoterapi Meme kanserinde diğer organ metastazlarında radyoterapinin fazla bir etkisi yoktur. Kemoterapiye dirençli karaci ğer metastazların da çok na dir de olsa radyoterapi uygulanmaktadır. Genellikle tüm karaci ğer bölgesine 20 Gy verilmektedir. Ağ rı lı yu mu şak doku metastazlarında ya da memedeki lokal kitlenin ağ rı, akıntı, kanama yaptı ğı durumlarda yine radyoterapi palyatif amaçla uygulanmaktadır. KAYNAKLAR 1. Buz dar AU, Mc Ne ese MD, Hor to bag yi GN et al. Is che mot he rapy ef fec ti ve in re du cing the lo cal failure rate in patients with operable breast cancer? Cancer 65:394-9,1990. 2. Pi sansky TM, Ing le JN, Scha id DJ et al. Pat terns of tu mor re lap se fol lo wing mas tec tomy and ad juvant systemic therapy in pa tients with axillary lymph node positive breast cancer. Cancer 72:1247-60,1993. 3. Fowb le B, Gray R, Gilch rist K et al. Iden ti fi ca ti on of a subg ro up of pa ti ents with bre ast can cer and his to lo gi cally positive axillary nodes receiving adjuvant chemotherapy who may benefit from postoperative radiotherapy. J Clin On col 6:1107-17,1988. 4. Host H, Brenn hovd IO:The ef fect of pos to pe ra ti ve ra di ot he rapy in bre ast can cer. Int J Ra di at On col Bi ol Phys 2: 1061-7,1977. 5. Rutq vist LE, Ce de mark B, Glas U et al. Ra diotherapy, chemotherapy and tamoxifen as adjuncts to surgery in early bre ast can cer. A sum mary of three ran do mi sed tri als. Int J Ra di at On col Bi ol Phys 16:629-39,1989. 6. Auquier A, Rutquvist LE, Host H et al: Postmastectomy megavoltage radiotherapy. The Oslo AND Stoc holm Trials. Eur J Can cer 28:433-7,1992. 7. Le vitt SH, Is the re a ro le for pos to pe ra ti ve ad ju vant ra di ati on in bre ast can cer? Be au ti ful hypot he sis ver sus ugly facts:1987 Gilbert H.Fletcher Lecture. Int J Radait Oncol Biol Phys 14:787-96,1988. 8. Cu zick J, Ste wart H, Pe to R et al. Over vi ew of ran do mi sed tri als of pos toperative adjuvant radiotherapy in breast can cer. Cancer Treat 71:15-29,1987. 9. Cu zick J, Ste wart H, Rutq vist L et al. Ca use spe ci fic mor ta lity in long term sur vi vors of bre ast can cer who par ticipated in tri als of ra di ot he rapy. J Clin On col 12: 447-53, 1994. 10. Early Bre ast Cancer Trialists Collaborative Group. Favorable and unfavorable effects on long term survival of ra di ot he rapy for early bre ast can cer. Lancet 355:1757-70. 2000. 11. Ste ene JV, So ete G, Stor me G. Ad ju vant ra di ot he rapy for bre ast can cer sig nificantly improves overall survival. Radiother Oncol 55:263-72,2000. 12. Fis her B, An der son S, Red mond CK et al. Re analy sis and re sults af ter 12 ye ars of fol low-up in a ran do mi zed clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the tre at ment of bre ast cancer. N Engl J Med 333: 1456-61,1995. 13. van Don gen JA. Ran do mi sed cli ni cal tri al to as ses the va lue of bre ast con ser ving the rapy in sta ge I and sta ge II breast cancer. EORTC Trial 10801. NIH Consensus Development Conference, pp 25-7,1990. 14. Blichert-Toft M. A Danish randomised trial comparing breast conservation with mastectomy in mammary carcinoma. NIH Consensus Development Conference, pp 28-31,1990. 15. Jacopson J, Danforth D, Cowan K et al. Ten ye ar re sults of a com pa ri son of con ser va ti on with mas tec tomy in the tre at ment of sta ge I and II bre ast can cer. N Engl J Med 332:907-11,1995. 16. Ve ro ne si U, Sal vo do ri B, Lu ini A et al. Bre ast con ser va ti on is a sa fe met hod in pa ti ents with small can cer of the bre ast Long term re sults of three ran domised trials on 1973 patients. Eur J Can cer 31A:1574-9,1995. 17. Sar ra zin D, Le M, Ro us se J et al. Con ser va ti ve tre at ment ver sus mas tec tomy in bre ast can cer tumors with mac roscopic diameter of 20 milimeters or less. The ex perien ce of the In situt Gus tave-roussy. Cancer 53:1209-13,1984. 18. Bilit zer PH. Reanaly sis of the RTOG study of the pal lation symptomatic os seus metas tasis. Cancer 55: 1468,1985. 184