TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KRONİK BÖBREK HASTALIĞI, SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLİĞİ VE BÖBREK NAKLİ OLAN ÇOCUKLARIN UZUN DÖNEM KOMPLİKASYONLARININ BELİRLENMESİ (İLERİYE DÖNÜK İZLEMLİ ÇALIŞMA) Uzm. Dr. Aslı KAVAZ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ÇOCUK NEFROLOJİSİ BİLİM DALI YAN DAL TEZİ DANIŞMAN Prof. Dr. Fatoş YALÇINKAYA ANKARA 2012

KABUL VE ONAY i

İÇİNDEKİLER KABUL VE ONAY... i İÇİNDEKİLER... ii SİMGELER VE KISALTMALAR... vi TABLOLAR DİZİNİ... ix 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 3 2.1. KRONİK BÖBREK HASTALIĞI... 3 2.2. KRONİK BÖBREK HASTALIĞININ TANIMI VE SINIFLANDIRMASI... 3 2.3. KRONİK BÖBREK HASTALIĞININ EPİDEMİYOLOJİSİ... 6 2.4. KRONİK BÖBREK HASTALIĞI NEDENLERİ... 6 2.5. KRONİK BÖBREK HASTALIĞININ İLERLEMESİ... 7 2.6. KRONİK BÖBREK HASTALIĞININ İLERLEMESİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER... 8 2.6.1. Değiştirilemez Risk Faktörleri... 8 2.6.1.1. Fötal programlama... 8 2.6.1.2. Yaş... 9 2.6.1.3. Diğer genetik risk faktörleri... 9 2.6.2. Değiştirilebilir Risk Faktörleri... 9 2.6.2.1. Hipertansiyon... 9 2.6.2.2. Proteinüri... 10 2.6.2.3. Dislipidemi... 10 2.6.2.4. Anemi... 10 2.6.2.5. Hiperürisemi... 10 2.6.2.6. Obezite... 10 2.6.2.7. Kalsiyum-Fosfor metabolizması bozuklukları... 11 2.7. BÖBREK HASTALIĞININ İLERLEMESİNDEKİ TEDAVİ YAKLAŞIMLARI... 11 ii

2.8. KRONİK BÖBREK HASTALIĞI OLAN ÇOCUKLARDA GÖRÜLEN KOMPLİKASYONLAR VE TEDAVİLERİ... 12 2.8.1. Büyüme Geriliği... 12 2.8.1.1. Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda büyümede görülen farklılıklar... 12 2.8.1.2. Büyüme hormonu ve insülin benzeri büyüme faktörü aksı... 13 2.8.1.3. Büyüme geriliği tedavisi... 14 2.8.1.3.1. Genel yaklaşımlar... 14 2.8.1.3.2. Diyaliz... 14 2.8.1.3.3. Böbrek nakli... 14 2.8.1.3.4. Büyüme hormonu tedavisi... 15 2.8.2. Anemi... 15 2.8.2.1. Kronik böbrek hastalığında anemi nedenleri... 16 2.8.2.2. Aneminin klinik etkileri... 18 2.8.2.3. Aneminin değerlendirilmesi... 18 2.8.2.4. Anemi tedavisi... 19 2.8.2.4.1. Eritropoetin tedavisi... 19 2.8.2.4.2. Demir tedavisi... 20 2.8.3. Kemik ve Mineral Metabolizması Bozuklukları... 21 2.8.3.1. Kemik ve mineral metabolizması bozukluklarının patogenezi... 21 2.8.3.2. Kemik ve mineral metabolizması bozukluğunun klinik bulguları... 22 2.8.3.3. Kemik ve mineral metabolizma bozukluklarının değerlendirilmesi... 23 2.8.3.4. Kemik ve mineral metabolizması bozukluğunun tedavisi... 24 2.8.4. Kardiyovasküler Hastalıklar... 26 2.8.4.1. Geleneksel risk faktörleri... 27 iii

2.8.4.2. Üremi ilişkili risk faktörleri... 28 2.8.4.3. Hipertansiyonun değerlendirilmesi ve tedavisi... 28 2.8.5. Sıvı, Elektrolit ve Asit-Baz Dengesi... 29 2.8.6. Son Dönem Böbrek Hastalığına Geçiş ve Tedavi Seçenekleri... 30 2.8.7. Periton Diyalizi... 31 2.8.7.1. Periton diyaliz seçenekleri... 31 2.8.7.2. Periton diyalizi komplikasyonları... 32 2.8.8. Hemodiyaliz... 33 2.8.8.1. Hemodiyaliz Komplikasyonları... 34 2.8.9. Böbrek Nakli... 35 2.8.9.1. Böbrek Nakli Öncesi Yapılan Hazırlıklar... 35 2.8.9.2. Böbrek naklinde immünsüpresyon... 37 2.8.9.3. Böbrek naklinde enfeksiyonlara karşı korunma... 37 2.8.9.4. Böbrek nakli komplikasyonları... 37 3. GEREÇ VE YÖNTEM... 41 3.1. İSTATİKSEL DEĞERLENDİRME... 43 4. BULGULAR... 44 4.1. OLGULARIN GENEL ÖZELLİKLERİ... 44 4.2. KRONİK BÖBREK HASTALIĞI OLAN OLGULARIN KBH EVRELERİNİN DEĞİŞİMİ... 46 4.3. KRONİK BÖBREK HASTALIĞI OLAN OLGULARIN KBH EVRELERİNİN İLERLEMESİNDE ETKİLİ OLAN FAKTÖRLER... 47 4.4. OLGULARDA KRONİK BÖBREK HASTALIĞINA BAĞLI GELİŞEN KOMPLİKASYONLARIN DEĞERLENDİRMESİ... 47 4.4.1. Olguların Antropometrik Özelliklerinin Değerlendirmesi... 47 4.4.2. Anemi Değerlendirmesi... 49 4.4.2.1. Anemi Parametrelerinin Karşılaştırması... 50 4.4.2.2. Folik asit ve vitamin B12 düzeylerinin karşılaştırması... 51 4.4.3. Kemik ve Mineral Metabolizması Bozukluklarının Değerlendirmesi... 52 iv

4.4.4. Hipertansiyon Değerlendirmesi... 55 4.4.5. Dislipideminin Değerlendirmesi... 55 4.4.6. Glukoz metabolizması ve İnsülin Direncinin Değerlendirmesi... 57 4.4.7. Metabolik Asidoz Değerlendirmesi... 58 4.4.8. Diyaliz Öncesi, Diyaliz ve Böbrek Nakli Olgularının Hastaneye Yatışlarının Değerlendirmesi... 59 4.5. BÖBREK NAKLİ OLGULARININ VERİLERİ... 61 5. TARTIŞMA... 63 6. SONUÇLAR... 75 ÖZET... 77 SUMMARY... 79 KAYNAKLAR... 81 v

SİMGELER VE KISALTMALAR AAA : ailevi akdeniz ateşi ADE : anjiotensin dönüştürücü enzim AGE : akut gastroenterit ALP : alkalen fosfataz APN : akut piyelonefrit ATG : antitimosit globülin BH : büyüme hormonu Ca : kalsiyum CKiD : Chronic Kidney Disease in Children CREDIT : Chronic Renal Disease in Turkey D : delesyon DM : diabetes mellitus EBV : ebstein barr virüs EKO : ekokardiyografi EPO : eritropoetin ESCAPE : Effect of Strict Blood Pressure Control and ACE Inhibition on CRF Progression in Pediatric Patients ET-1 : endotelin-1 FDA : U.S. Food and Drug Administration FGF-23 : fibroblast growth faktör FSGS : fokal segmental skleroz GFH : glomerüler filtrasyon hızı GGF : gecikmiş graft fonksiyonu Hb : hemoglobin HD : hemodiyaliz HDL : düşük dansiteli lipoprotein HLA : insan lökosit antijenleri HT : hipertansiyon HÜS : hemolitik üremik sendrom IGF-1 : insülin benzeri büyüme faktörü IL-6 : interlökin 6 İS : immünsüpresif İYE : idrar yolu enfeksiyonu vi

K/DOQI KBH KDIGO KV LDL MCP-1 MHC MKDB MMF NAPRTCS NFkB MPGN NHANES NNNM P PAI-1 PD PKBH PRA PTH PTLD PUV RANTES rhgh rhuepo RPGN RRT SAPD SDBY SEP SDS SSPD TCR TDBK TGF-ß TIMP-1 : National Kidney Foundation s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative : kronik böbrek hastalığı : Kidney Disease: Improving Global Outcomes : kardiyovasküler : düşük dansiteli lipoprotein : monosit kemotaktik protein-1 : major histokompabilite kompleksi : multikistik displastik böbrek : mikofenolat mofetil : North American Pediatric Renal Transplantation Cooperative Study : nükleer faktör kappa B : membranoproliferatif glomerülonefrit : National Health and Nutrition Examination Survey III : nonnörojenik nörojenik mesane : fosfor : plasminojen aktivatör inhibitörü : periton diyalizi : polikistik böbrek hastalığı : panel reaktif antikor : paratiroid hormon : posttransplant lenfoproliferatif hastalık : posterior üretral valv : regulated and normal T cell expressed and secreted : rekombinant insan büyüme hormonu : rekombinant insan eritropoetini : rapidly progresif glomerülonefrit : renal replasman tedavisi : Sürekli ayaktan periton diyalizi : son dönem böbrek yetmezliği : sklerozan enkapsüle peritonit : standart sapma : sürekli siklik periton diyalizi : tacrolimus : total demir bağlama kapasitesi : transforming growth factor ß : tissue inhibitor of metalloproteinases vii

TIMP-2 TS VA VKİ VÜR : tissue inhibitor of metalloproteinases : transferin satürasyonu : vücut ağırlığı : vücut kitle indeksi : vezikoüreteral reflü viii

TABLOLAR DİZİNİ Tablo 2.1. Kronik Böbrek Hastalığı Tanı Kriterleri... 4 Tablo 2.2 K/DOQI ya göre KBH evreleri... 4 Tablo 2.3. Çocuklar ve adolesanlarda normal GFH değerleri... 5 Tablo 2.4. Schwartz formülü... 5 Tablo 2.5. Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda büyüme geriliği nedenleri... 12 Tablo 2.6. NHANES III yaşa ve cinsiyete göre normal Hb değerleri... 15 Tablo 2.7. Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda anemi nedenleri... 16 Tablo 2. 8. Kemik ve mineral metabolizması bozukluklarının klinik etkileri... 22 Tablo 2.9. KBH evrelerine göre serum Ca, P, ALP ve PTH kontrol sıklığı ve hedef PTH değerleri... 23 Tablo 2.10. Yaşlara göre normal Ca,P ve ALP değerleri... 23 Tablo 2.11. Kardiyovasküler Hastalıklar için Risk Faktörleri... 27 Tablo 2.12. Kateter çıkış yeri skorlaması... 32 Tablo 2.13. Böbrek Naklinin Mutlak ve Göreceli Kontrendikasyonları... 35 Tablo 4.1. Olguların Yaş ve Cinsiyet Dağılımları... 44 Tablo 4.2. Olguların Tanıları... 45 Tablo 4.3. Olguların Tez Başlangıcı ve Sonundaki Kronik Böbrek Hastalığı Evreleri... 46 Tablo 4.4. Kronik Böbrek Hastalığı Tanısı ile İzlenen Olguların İki yıllık İzlemdeki KBH Evrelerinin Değişimi... 47 Tablo 4.5. Hipertansiyon ve Proteinürinin Kronik Böbrek Hastalığının İlerlemesine Etkilerinin Değerlendirilmesi... 47 Tablo 4.6. Diyaliz öncesi, Diyaliz ve Böbrek Nakli Olgularının Boy SDS larının Değerlendirilmesi... 48 Tablo 4.7. Diyaliz öncesi, Diyaliz ve Böbrek Nakli Olgularının ortalama VKİ, VKİ SDS ve VKİ persentili Değerlendirmesi... 49 Tablo 4.8. Anemi Sıklığı, Nedenleri ve Tedavisi... 50 Tablo 4.9. Anemi Parametrelerinin Değerlendirmesi... 51 ix

Tablo 4.10. Folik asit ve Vitamin B12 Düzeylerinin Değerlendirmesi... 52 Tablo 4.11. Kemik ve Mineral Metabolizması Bozukluğunun Sıklığı, Nedenleri ve Tedavileri... 53 Tablo 4.12. Serum Ca, P, ALP, PTH ve D vitamini değerleri ile kalsiyum fosfor çarpımları... 54 Tablo 4.13. Olguların HT sıklığı, Son Organ Hasarları ve Kullandıkları İlaç Sayıları... 55 Tablo 4.14. Dislipidemi Sıklığı, Tipleri ve Tedavileri... 56 Tablo 4.15. Serum Lipitlerinin Değerlendirmesi... 57 Tablo 4.16. Olguların İnsülin Direnci ve Glukoz Metabolizması Değerlendirmesi... 58 Tablo 4.17. Metabolik Asidoz Sıklığı ve Tedavileri... 58 Tablo 4.18. Metabolik Asidoz Verilerinin Değerlendirmesi... 59 Tablo 4.19. Hastaneye Yatış Verilerinin Değerlendirmesi... 59 Tablo 4.20. Olguların Hastaneye Yatış Nedenleri... 60 Tablo 4.21. Böbrek Nakli Olgularının Değerlendirmesi... 61 Tablo 4.22. Böbrek Nakli Komplikasyonları... 62 x

1. GİRİŞ VE AMAÇ Çocuklarda kronik böbrek hastalığının son dönem böbrek yetmezliğine ilerlemesi, böbrek fonksiyonlarında ortaya çıkan yetersizliğin zamanla artması ile olmaktadır. Bu durum altta yatan hastalıktan bağımsız olarak geri dönüşümsüz biçimde gelişmektedir. Hipertansiyon ve proteinürinin böbrek hastalığının son dönem böbrek yetmezliğine ilerlemesinden sorumlu olan en önemli risk faktörleri olduğu çalışmalarla gösterilmiştir. Bu nedenle böbrek hastalığının ilerlemesini önlemekte asıl amaç kan basıncı kontrolüne ve proteinüriyi azaltmaya yönelik olmalıdır. Bu iki önemli risk faktörünün yanısıra anemi, dislipidemi, kemik mineral metabolizması bozuklukları ve obezite hastalığın ilerlemesinde önemli rol oynamaktadırlar. Kronik böbrek hastalığı tanısı alan hastaların son dönem böbrek hastalığına ilerlemesini engellemek için bu risk faktörlerinin gelişimini önlemek, erken tanılamak ve ortaya çıktıklarında bunlara yönelik yaklaşımları uygulamak gerekmektedir. Son dönem böbrek yetmezliği gelişen hastalara renal replasman tedavisi (periton diyalizi veya hemodiyaliz) başlandıktan sonra da belirtilen risk faktörleri artarak sürmektedir. Bu komplikasyonlar büyüme ve gelişmenin geri kalmasına, hayat kalitesinin bozulmasına hatta hayat süresinin kısalmasına yol açmaktadır. Renal replasman tedavisi başlanan hastaların düzenli olarak değerlendirilmesi, izlemde ortaya çıkabilecek hipertansiyon, proteinüri, anemi, kemik ve mineral metabolizması bozuklukları, metabolik asidoz ve dislipideminin erken tanılanıp tedavilerinin başlanması gerekmektedir. Ayrıca son dönem böbrek yetmezliği gelişen hastalarda mortalitede önemli rol oynayan kardiyak fonksiyonlar da düzenli olarak değerlendirilmelidir. Son dönem böbrek yetmezliği gelişen hastalarda esas tedavi böbrek naklidir. Böbrek nakli hastalara iyi ve kaliteli bir yaşam sunmakla beraber bu hastaların izlemlerinde altta yatan böbrek hastalığının getirdiği ve son dönem böbrek yetmezliği sırasında çıkan komplikasyonların bir kısmı sürmekte, yanısıra nakil sonrası kullanılan ilaçlara bağlı pek çok komplikasyon (diabet, hipertansiyon, fırsatçı enfeksiyonlar, elektrolit bozuklukları, ilaç toksisiteleri, ikincil maligniteler) gelişmektedir. 1

Bu çalışmanın amacı; 1. Kronik böbrek hastalığı olan hastaların son dönem böbrek yetmezliğine ilerlemelerinde rol oynayan risk faktörlerini belirlemek 2. Kronik böbrek hastalığı, son dönem böbrek yetmezliği ve böbrek nakli hastalarında görülen komplikasyonları değerlendirmek 3. Bu komplikasyonların kronik böbrek hastalığı, son dönem böbrek yetmezliği ve böbrek nakli hastaları arasındaki farklılıklarını incelemektir. 2

2. GENEL BİLGİLER 2.1. KRONİK BÖBREK HASTALIĞI Kronik böbrek hastalığı (KBH), böbreğin yapısını veya fonksiyonlarını etkileyen pek çok hastalığı içeren genel bir terimdir. Çocuklarda erişkinlere göre daha az görülmesine rağmen uzun dönemde çok sayıda komplikasyona yol açabilmesi nedeniyle önemli bir sağlık sorunudur. Büyümekte olan çocuklarda KBH varlığında, kardiyovasküler, endokrin, hematopoetik, gastrointestinal ve santral sinir sistemi gibi pek çok sistem etkilenerek kalıcı hasarlar ortaya çıkabilmektedir. Hastalığın erken dönemleri asemptomatik olabilmekte ve tanı gecikebilmektedir. Böbrek fonksiyonlarının zamanla azalması ile farklı belirti ve bulgular ortaya çıkmaya başlar. Kronik böbrek hastalığı gelişimsel, genetik, immünolojik, metabolik, travmatik veya infeksiyona bağlı olarak gelişmesine rağmen hepsinin sonucunda ortak bir hasar yolağı oluşur ve ortaya çıkan fonksiyon bozukluğu ilerleyici olur. Bu nedenle erken tanı ve tedavi ilerleyici böbrek fonksiyon kaybını ve buna bağlı ortaya çıkabilecek morbiditeleri önlemede ya da geciktirmede çok önemlidir (1). Yakın zamana kadar kronik böbrek yetersizliği ve kronik böbrek yetmezliği farklı derecelerdeki böbrek fonksiyon bozukluğu için kullanılsa da son yıllarda kronik böbrek hastalığı terimi kullanılmaya başlanmıştır. 2.2. KRONİK BÖBREK HASTALIĞININ TANIMI VE SINIFLANDIRMASI Kronik böbrek hastalığı, böbrek hasarı bulgularının (patolojik, laboratuar veya görüntüleme yöntemleri ile gösterilmiş yapısal ya da fonksiyonel böbrek bozuklukları) 3 ay ya da daha uzun süre var olması veya böbrek hasarı olsun ya da olmasın, altta yatan hastalıktan bağımsız olarak glomerüler filtrasyon hızının (GFH) üç ay ya da daha uzun süre ile 60 ml/dk/1.73m 2 nin altına inmesi olarak tanımlanmaktadır (2) (Tablo 2.1). 3

Tablo 2.1. Kronik Böbrek Hastalığı Tanı Kriterleri Aşağıdaki kriterlerden biri varsa KBH tanısı konulmaktadır 1. GFH azalma olsun ya da olmasın, böbrek hasarı bulgularının 3 ay ya da daha uzun süre var olması (yapısal ya da fonksiyonel böbrek bozukluklarının kanıtlarının olması) * böbrek biyopsisinde bozukluk olması * kan veya idrarda tetkiklerinde bozukluk olması * görüntüleme yöntemlerinde bozukluk olması * böbrek nakli 2. Böbrek hasarı olsun ya da olmasın, altta yatan hastalıktan bağımsız olarak GFH nın üç ay ya da daha uzun süre 60 ml/dk/1.73m 2 nin altına inmesi 2002 yılında National Kidney Foundation s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) KBH nı GFH nın düzeyine göre 5 evrede sınıflamıştır (3) (Tablo 2.2). Evre V KBH, son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) olarak isimlendirilmiş ve GFH <15 ml/dk/1.73 m 2 olması ya da renal replasman tedavisine (RRT) ihtiyaç duyulması olarak tanımlanmıştır. Tablo 2.2 K/DOQI ya göre KBH evreleri Evre Tanımlama GFH (ml/dk/1.73 m 2 ) I II Normal veya artmış GFH ile birlikte olan böbrek hasarı GFH da hafif bir azalma ile birlikte olan böbrek hasarı 90 60-89 III GFH da orta dereceli bir azalma 30-59 IV GFH da ciddi azalma 15-29 V Böbrek yetmezliği <15 (veya diyaliz) Evrelemenin GFH ile belirlenmesi ve bu değerin yaş, cinsiyet ve vücut kitlesine göre değişmesi nedeniyle normal GFH değerlerinin bilinmesi gerekmektedir. Genç erişkinlerde GFH 120-130 ml/dk/1.73 m 2 iken erken çocuklukta 4

bu değerler daha düşüktür. Doğumdan sonra 2 yaşına kadar GFH değerlerinin artarak 2 yaşında normal erişkin GFH değerlerine ulaşılması nedeniyle 2 yaş altı çocuklarda bu evreleme sistemi kullanılmamaktadır (2,3). Yaşlara göre değişen normal GFH değerleri Tablo 2.3 te gösterilmiştir. Önemli bir yapısal anomali ile doğan çocuklar 3 ay süre gözönüne alınmadan KBH olarak kabul edilmektedirler (4). Tablo 2.3. Çocuklar ve adolesanlarda normal GFH değerleri (2) Yaş (Cinsiyet) GFH ort±ss * (ml/dk/1.73m 2 ) 1 hafta (kız, erkek) 41±15 2-8 hafta (kız, erkek) 66±25 >8 hafta (kız, erkek) 96±22 2-12 yaş (kız, erkek) 133±27 13-21 yaş (erkek) 140±30 13-21 yaş (kız) 126±22 * Standart sapma Klinik uygulamalarda GFH genellikle kreatinin klirensi veya serum kreatinin konsantrasyonu ile belirlenmektedir. Kreatinin klirensinin hesaplanması 24 saatlik idrar toplanmasıyla yapılmakta ve küçük çocuklarda sıkıntı yaşanmaktadır. Bu nedenle çocuk hastalarda serum kreatinini kullanılarak yapılan GFH tahmini için hasta boyu, yaşı ve cinsiyeti dikkate alınarak oluşturulan formüller geliştirilmiştir. Günümüzde en sık Schwartz formülü kullanılmaktadır (5) (Tablo 2.4). Tablo 2.4. Schwartz formülü K sabiti x Boy (cm) GFH= Serum kreatini (mg/dl) K sabitinin yaşlara göre olan değerleri Düşük doğum ağırlıklı bebekler (<2.5 kg) 0.33 Bebekler (0-18 ay) 0.45 Çocuklar (2-13 yaş) 0.55 Adolesan kızlar (13-16 yaş) 0.55 Adolesan erkekler (13-16 yaş) 0.70 5

2.3. KRONİK BÖBREK HASTALIĞININ EPİDEMİYOLOJİSİ Kronik böbrek hastalığının epidemiyolojisi ile ilgili veriler hastalığın özellikle erken evrelerinin bulgu vermemesi nedeniyle sınırlıdır. Çocuklarda son dönem böbrek hastalığının insidans ve prevalansı ülkeden ülkeye farklılık göstermektedir. Çocuklarda kronik böbrek hastalığının epidemiyolojisi ile ilgili Harambat ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada Avrupa da Evre III-V KBH insidansı, yaşa bağlı popülasyonda milyonda 11-12, Evre IV-V için milyonda 8 olarak bildirilirken Latin Amerika da milyonda 2.8-15.8, Ortadoğu ve Güney Doğu Asya da milyonda 38 olarak bildirilmiştir (4). Türkiye de, Bek ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, 2009 yılında GFH < 75 ml/dk/1.73 m 2 nin altında saptanıp KBH tanısı konulan 19 yaş altı çocuklarda insidans yaş ilişkili popülasyonda milyonda 10.9 olarak bulunmuştur (6). On binin üzerinde erişkin hastayı kapsayan CREDIT (Chronic Renal Disease in Turkey) çalışmasında KBH prevalansı %15.7 olarak saptanmıştır (7). 2.4. KRONİK BÖBREK HASTALIĞI NEDENLERİ Çocuklarda görülen KBH nedenleri erişkinlere göre farklılık göstermektedir. Böbreklerin ve idrar yollarının doğuştan anormallikleri çocuklarda KBH nın en sık nedenidir. Amerika Birleşik Devletleri nde 1994 ten beri KBH erken evreleriyle ilgili veriler toplayan North American Pediatric Renal Transplantation Cooperative Study (NAPRTCS) 21 yaş altı 7000 den fazla hastayı içeren verilerine göre böbrek ve idrar yollarının doğuştan anormallikleri (%48) ve kalıtsal nefropatiler (%10) en sık KBH nedeni olarak belirtilmektedir (8). Türkiye de ise Bek ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada çocuklarda KBH nın %44.3 ü böbrek ve idrar yollarının doğuştan anormalliklerine, %12.6 sı kistik böbrek hastalıklarına, %11.4 ü ise birincil glomerülonefritlere bağlı geliştiği gösterilmiştir (6). Bu çalışmada NAPRTCS den farklı olarak üropatilerin hipodisplazilerden daha sık olarak görüldüğü dikkati çekmektedir. Ayrıca ülkemizde halen nörojenik mesane %15 ile KBH nın önemli bir nedeni olarak yer almaktadır. 6

2.5. KRONİK BÖBREK HASTALIĞININ İLERLEMESİ Kronik böbrek hastalığının SDBY ne ilerlemesi kaçınılmazdır. Bu durum altta yatan hastalık, başlangıçta var olan böbrek hasarının şiddeti ve ek risk faktörlerinin varlığına bağlı olarak farklı sürelerde gelişmektedir. Çocuklarda KBH nın SDBY ne ilerleme süreci ile ilgili sınırlı sayıda veri vardır. Yapılan klinik çalışmalarda hipertansiyon (HT) ve proteinürinin KBH nın ilerlemesinde önemli risk faktörleri olduğu gösterilmiştir (9,10). Genetik yapı, anemi, kemik ve mineral metabolizması bozuklukları, dislipidemi, kronik inflamasyon, oksidatif stres, diabet ve obezite diğer risk faktörleridir. Fonksiyonel böbrek kitlesindeki kritik kayıp gerçekleştikten sonra böbrek hasarını başlatan olayın etkisinden bağımsız olarak ikincil nedenlerin katkısı ile böbrek hasarlanması artarak SDBY ne yol açmaktadır (10). Hipertansiyonun KBH nın ilerlemesinin patofizyolojisine etkisi oldukça karmaşıktır. Asıl olarak renin-anjiotensin sistemi üzerine etki ederek renal arteriolar otoregülasyonda yetersizliğe yol açtığı ve böbreklerde hasarlanmaya neden olduğu düşünülmektedir. Zamanla glomerül basıncının otoregülasyonunda bozulma ve buna bağlı olarak glomerül içine sistemik HT nun yansıması meydana gelmektedir. Glomerül içi basınç artışı glomerüler ve tübüler hipertrofiye yol açarak proteinürinin ortaya çıkmasını sağlamaktadır. Proteinürinin derecesi böbrek hastalığının ilerleme hızıyla ilişkilidir. Böbrekte başlayan hasarlanma interstisiyel fibrozis ile sonuçlanmaktadır. İnterstisiyel fibrozis tüm böbrek hastalıkları için böbrek yetmezliğinin ortak sonucudur (Şekil 2.1). 7

Şekil 2.1. Kronik böbrek hastalığında hipertansiyon ve proteinürinin SDBY ne ilerleyişe etkisi (11) 2.6. KRONİK BÖBREK HASTALIĞININ İLERLEMESİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER Çocuk hastalarda KBH nın ilerlemesini etkileyen değiştirilebilir ve değiştirilemez risk faktörlerinin olduğu bilinmektedir. Verilerin çoğu kazanılmış glomerüler hastalıkların doğumsal böbrek hastalıklarına göre daha hızlı ilerlediğini göstermektedir (12). 2.6.1. Değiştirilemez Risk Faktörleri 2.6.1.1. Fötal programlama Düşük doğum ağırlığı ile doğan bebeklerin ileride kronik böbrek hastası olma riski artmıştır. Bu durumun nefron sayısının az olması ile bağlantılı olduğu öne 8

sürülmektedir. Bu nedenle düşük doğum ağırlıklı bebeklerin sistemik HT ve mikroalbüminüri açısından izlenmesi gerekmektedir (10). 2.6.1.2.Yaş Çocuklarda yaşın KBH nın ilerlemesinde bağımsız bir risk faktörü olup olmadığı tartışmalıdır. Kronik böbrek hastalığı olan çocukların puberte döneminde böbrek fonksiyonlarındaki bozulmanın hızlandığı bilinmektedir. Bu durum puberte döneminde vücut kitlesindeki artışa bağlı sistemik ve böbrek içi hemodinamik dengelerin bozulması sonucu glomerüler ve interstisiyel fibrozisin hızlanması ile ilişkilendirilmiştir. 2.6.1.3. Diğer genetik risk faktörleri Yapılan çalışmalarda genlerdeki farklılıkların bireylerin böbrek hasarına yatkınlıklarında, böbrek hasarının seyrinde ve tedaviye yanıtlarında etkili olduğu gösterilmiştir (13). Günümüzde en çok anjiotensin dönüştürücü enzimin (ADE) genetik farklılıkları üzerinde durulmaktadır. Bu gende oluşan delesyon (D) ADE aktivitesinde artış ile sonuçlanmaktadır. Homozigot ADE D/D genotipinin daha ağır böbrek hastalıkları ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (14). 2.6.2. Değiştirilebilir Risk Faktörleri Hipertansiyon ve proteinürinin kronik böbrek hastalığının ilerleme hızını arttıran, tedavi ile düzeltilebilir risk faktörleri olduğu pek çok çalışma ile gösterilmiştir (9,15). 2.6.2.1. Hipertansiyon Hipertansiyon KBH olan çocuklarda sık karşılaşılan bir sorundur. Hipertansiyonun sıklığı evre II-IV KBH olan çocuklarda %40-50, SDBY gelişen çocuklarda %90 oranında bildirilmektedir (11). Mitsnefes ve arkadaşları, NAPRTCS verilerini değerlendirdikleri bir çalışmada, HT u olan KBH lı çocukların normal kan basıncına sahip KBH lı çocuklara göre GFH larının daha hızlı düştüğünü veya RRT ne daha önce başladıklarını göstermişlerdir (16). 9

2.6.2.2. Proteinüri Proteinürinin SDBY gelişimi ve mortalite için bağımsız ve güçlü bir risk faktörü olduğu pek çok çalışma ile ortaya konmuştur. Normal böbrek fonksiyonuna sahip çocuklarda bile nefrotik düzeyde proteinürinin böbrek hasarının ilerlemesine yol açtığı ve mutlaka erken tespit edilip tedavi edilmesi gerektiği bildirilmiştir (17). 2.6.2.3. Dislipidemi Dislipidemi KBH olan çocuklarda sıklıkla görülmektedir. Dislipideminin tipi altta yatan böbrek hastalığı ve kullanılan ilaçlara bağlı olarak değişiklik göstermektedir. Dislipideminin sadece kardiyovasküler hastalıklar için değil KBH nın ilerlemesi için de bağımsız bir risk faktörü olduğu belirlenmiştir (18). Dislipideminin podositlerle birlikte glomerüler kapiller endotelinde ve mezangial hücrelerde hasarlanmaya yol açarak böbrek hasarına neden olduğu düşünülmektedir (11). 2.6.2.4. Anemi Doku hipoksisinin göstergesi olan anemi, böbrekte profibrotik moleküllerin yapımını, ekstraselüler matriksin sentezinin artmasını ve serbest oksijen radikallerinin üretilmesini sağlayarak böbrek hasarına yol açmaktadır (11). 2.6.2.5. Hiperürisemi Son yıllardaki çalışmalarda hiperürisemi ile esansiyel hipertansiyon arasında güçlü bir patogenetik ilişki olduğu öne sürülmüştür. Japonya dan yapılan bir çalışmada hiperüriseminin son dönem böbrek hastalığı gelişimi için bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (19). 2.6.2.6. Obezite Morbid obezite glomerülomegali ve glomerüllerde oluşan patolojik değişiklikler için önemli bir risk faktörüdür. Yapılan çalışmalarda vücut yağı artışı ile KBH nın ilerleme riski arasında pozitif bir bağlantı olduğu gösterilmiştir (20). 10

2.6.2.7. Kalsiyum-Fosfor metabolizması bozuklukları Hiperfosfatemi, hiperparatiroidizm, D vitamini yetersizliği veya eksikliği böbrek hasarını arttırmaktadır. NAPRTCS verilerine göre serum kalsiyumunun 9.5 mg/dl nin altında olması veya fosforun 5.5 mg/dl nin üzerinde olmasının SDBY ne ilerlemede risk faktörleridir (21). 2.7. BÖBREK HASTALIĞININ İLERLEMESİNDEKİ TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Antihipertansif ve antiproteinürik tedavinin KBH nın ilerlemesini yavaşlattığı gösterilmiştir. Wingen ve arkadaşlarının prospektif olarak yaptıkları bir çalışmada, KBH olan 191 çocukta 120 mmhg nın üzerindeki sistolik kan basıncının GFH da hızlı bir düşmeye yol açtığı bildirilmiştir (22). Günümüzde halen KBH olan çocuk hastalar için hedeflenen kan basıncı değerleri netlik kazanmamıştır. K/DOQI rehberlerine göre KBH olan çocuklarda hedef kan basıncının 90. persentilin altında olması veya 120/80 mm Hg nın altında olması istenmektedir (23). Kronik böbrek hastalığı olan 385 çocukta yapılan Effect of Strict Blood Pressure Control and ACE Inhibition on CRF Progression in Pediatric Patients (ESCAPE) çalışmasında kan basıncının sıkı kontrolünün KBH olan çocuklardaki böbrek hasarının ilerlemesini önlediği gösterilmiştir (24). Kronik böbrek hastalığının ilerlemesinin önlenmesindeki diğer tedavi yaklaşımlarını dislipidemi tedavisi, anemi için erken dönemde eritropoetine başlanması, fosfor kontrolü ve diyette protein kısıtlaması oluşturmaktadır. Serum albümin düzeyinin <4 g/dl, kalsiyum <9.5 mg/dl, fosfor >5.5 mg/dl, BUN 20 mg/dl ve hemotokrit <%33 olmasının SDBY ne ilerlemede risk faktörü olduğu NAPRTCS verilerinde yer almaktadır (21). 11

2.8. KRONİK BÖBREK HASTALIĞI OLAN ÇOCUKLARDA GÖRÜLEN KOMPLİKASYONLAR VE TEDAVİLERİ 2.8.1. Büyüme Geriliği Büyüme geriliği KBH olan çocukların yaklaşık %35 ni etkileyen önemli bir komplikasyondur (25). Büyüme geriliği olan KBH lı çocuklarda daha ciddi medikal ve psikolojik sorunlarla karşılaşılmaktadır. Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda görülen büyüme geriliğinin en önemli sebebini yetersiz beslenme oluşturmakla birlikte çok sayıda başka nedeni de bulunmaktadır (Tablo 2.5). Tablo 2.5. Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda büyüme geriliği nedenleri (25) Genetik faktörler Anne- baba boyu Cinsiyet Sendromlar KBH başlangıç yaşı Rezidüel renal fonksiyon KBH tedavi seçeneği Beslenme yetersizliği Sıvı ve elektrolit dengesizliği Metabolik asidoz Renal anemi Hormonal Bozukluklar Somatotropik hormon aksı Gonadotropik hormon aksı Paratiroid hormon ve D vitamini metabolizması Diğer hormonlar KBH nın evresi ilerledikçe büyüme geriliğine neden olan faktörlerin etkisi artmaktadır. Evre V KBH olan çocuklar bu komplikasyondan en fazla etkilenen grubu oluşturmaktadır (26). 2.8.1.1. Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda büyümede görülen farklılıklar Normal büyümenin sağlanması çok sayıda biyolojik olay sonucunda oluşmaktadır. Süt çocukluğu, büyümenin en hızlı olduğu dönemdir. Yaşamın ilk iki 12

yılında büyümenin üçte biri tamamlanmakta ve bu dönemde büyüme esas olarak yeterli protein ve kalori alımına bağlı olmaktadır. Doğumsal böbrek hastalığı olanlarda özellikle yaşamın ilk yılındaki büyüme anlamlı olarak geri kalmaktadır (27). Sonuç olarak KBH ne kadar erken yaşta başlarsa büyüme geriliği o kadar ağır olmaktadır. Bu dönemde su ve elektrolit kayıpları, anemi, renal osteodistrofi, metabolik asidoz ve büyümeyi sağlayan hormonlara karşı oluşan direnç de normal büyümeyi olumsuz yönde etkilemektedir. Erken çocukluk dönemindeki büyüme, büyüme hormonu (BH) ve tiroid hormonu etkisi altındadır. Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda bu dönemdeki büyümeyi esas olarak böbrek fonksiyon bozukluğunun derecesi belirlemektedir. Kesin bir eşik değer olmamakla birlikte GFH 25 ml/dk/1.73m 2 nin altına düşene kadar büyüme normal seyretmektedir (28). Pubertenin başlaması ile birlikte östrojen ve testosteron artışına bağlı BH/ insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-1) aksı aktif hale gelmektedir. Kronik böbrek hastalığı olan adolesanlarda puberte gecikmesi hipotalamustan pulsatil olarak salınan gonadotropin salgılatıcı hormonun salınımındaki bozukluğa bağlı ortaya çıkmaktadır. KBH olan adolesanlarda pubertenin başlaması gecikmekte ve tepe boy uzama hızı yaklaşık olarak 2.5 yıl sonra oluşmaktadır (27). Ayrıca bu hastalarda pubertal büyüme sıçraması gecikmekte, sıçrama süresi kısalmakta ve büyüme hızında azalma meydana gelmektedir. Sonuç olarak KBH olan çocuklarda pubertal sıçrama ile kazanılan boy, sağlıklı çocuklara göre yaklaşık %65 az olmaktadır. 2.8.1.2. Büyüme hormonu ve insülin benzeri büyüme faktörü aksı Kronik böbrek hastalığı olan çocuklardaki büyüme geriliğinden süt çocukluğu ve erken çocukluk dönemi dışında esas olarak BH ve IGF-1 aksındaki bozukluklar sorumludur. Kronik böbrek hastalığı olan çocuklardaki serum BH düzeyi BH nun böbreklerden atılımındaki azalmaya bağlı olarak normal ya da artmıştır. Büyüme hormonunun serum yarılanma süresi uzamıştır. Serum BH düzeyindeki artışa rağmen karaciğerdeki BH reseptörleri azalmakta ve reseptör sonrası sinyal iletimindeki değişiklikler sonucunda IGF-1 sentezi azalmaktadır. Sonuç olarak KBH olan çocuklardaki büyüme geriliğinden sorumlu olan BH duyarsızlığı veya direnci ortaya çıkmaktadır (27). 13

2.8.1.3. Büyüme geriliği tedavisi 2.8.1.3.1. Genel yaklaşımlar Büyüme geriliği olan KBH lı süt çocukları ve küçük çocuklarda en önemli tedavi yaklaşımı yeterli beslenmenin sağlanmasıdır. Beslenmenin sağlanabilmesi için gerekli durumlarda nazogastrik tüp uygulaması veya gastrostomi açılması gerekebilmektedir. Daha büyük çocuklarda beslenme önemli olmakla birlikte hiçbir zaman sadece beslenme desteği ile normal büyüme yakalanamamaktadır. Enerji alımı KBH olan çocuklarda sağlıklı çocuklar için önerilen günlük kalori ihtiyacının %80-100 ü olmalıdır. Kalori alımı özellikle boyu üç persentilin altında olan çocuklarda kronolojik yaştan ziyade boy yaşına göre ayarlanmalıdır. Protein alımı sağlıklı çocuklar için diyetle önerilen protein alımının %100 ü olmalıdır. Periton diyalizi uygulanan hastalarda diyalizle kaybedilen proteini karşılamak için biraz daha yüksek (+0.2-0.4 g/kg/gün) protein alımı önerilmektedir. Poliüri veya tuz kaybı ile giden hastalıklara bağlı gelişen KBH olan çocuklarda sıvı ve elektrolitlerin yerine konulması büyümenin sağlanması için çok önemlidir. Yeterli büyümenin sağlanabilmesi için metabolik asidozun ağızdan alkali tedavi ile düzeltilmesi gereklidir. Serum bikarbonat düzeyinin 22 mmol/l civarında tutulması hedeflenmelidir (29). 2.8.1.3.2. Diyaliz Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda diyaliz tedavisi üremik bulguları düzeltmesine rağmen büyüme üzerine olumlu bir etki yapmamaktadır. Diyaliz tedavisi ile çocuklarda yıllık ortalama boy kaybının 0.2-0.8 SDS olduğu gösterilmiştir (30). Periton diyalizi yapılan hastalarda boy yakalamasının sağlanamadığı, HD yapılanlarda ise haftada 3 gün yapılan klasik HD yerine yoğun HD yapıldığında boy yakalamasının sağlanabileceği belirtilmiştir (31). 2.8.1.3.3. Böbrek nakli Kronik böbrek hastalığına bağlı gelişen büyüme geriliği sadece başarılı bir böbrek nakli sonrasında düzelebilmektedir. Böbrek nakli sonrası büyümeyi yakalama oranları nakil yaşı, sonrasındaki böbrek fonksiyonları ve kortikosteroid kullanımına bağlı olarak değişiklik göstermektedir (32). 14

2.8.1.3.4. Büyüme hormonu tedavisi Kronik böbrek hastalığında görülen BH direncinin fizyolojik dozlarda BH kullanımı ile önlenebildiğinin gösterilmesinden sonra KBH lı çocuklarda BH tedavisi kullanılmaya başlanmıştır (33,34). Rekombinant insan büyüme hormonu (rhgh) IGF-1 in sistemik ve lokal üretiminde artışa yol açarak etkisini gösterir. Kronik böbrek hastalığı ve böbrek nakli olan çocuklarda uzun süreli BH tedavisinin kullanımının etkinliği ve güvenilirliği kanıtlanmıştır (35). Food and Drug Administration (FDA) KBH olan çocuklarda rhgh tedavisini büyüme geriliği olan (boy SDS <-1.88) ve GFH < 75 ml/dk/1.73m 2 veya diyalizde izlenen hastalara önermektedir. Tedavi için önerilen doz 0.05 mg/kg/gün veya 4 IU/m 2 /gündür. Büyüme hormonu tedavisine yanıt rezidüel renal fonksiyon, hedef boy, başlangıçtaki boy SDS ve BH tedavi süresine bağlı olarak değişmektedir. Ülkemizde KBH na bağlı büyüme geriliği olan çocuklarda BH tedavisi sosyal güvenlik kurumları tarafından ödenmemektedir. 2.8.2. Anemi Anemi KBH nın en sık görülen komplikasyonlarından biridir. Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda anemi; K/DOQI tarafından, National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III verilerine göre yaşa ve cinsiyete göre belirlenmiş olan normal hemoglobin (Hb) değerinin 5. persentilinin altında olması şeklinde tanımlanmıştır (36) (Tablo 2.6). Tablo 2.6. NHANES III yaşa ve cinsiyete göre normal Hb değerleri (36) Yaş (yıl) Erkekler için Hb 5. persentil değeri (mg/dl) Kızlar için Hb 5. persentil değeri (mg/dl) 1-2 10.7 10.8 3-5 11.2 11.1 6-8 11.5 11.5 9-11 12 11.9 12-14 12.4 11.7 15-19 13.5 11.5 Kronik böbrek hastalığının evresi ilerledikçe anemi sıklığı artar (37). NAPRTCS anemi sıklığını KBH Evre III de %73, Evre IV de %87 ve Evre V de %93 ün üzerinde olarak bildirmiştir (38). Böbrek nakli olan çocuk hastalarda anemi 15

sıklığı ise nakil sonrası döneme bağlı olarak değişmekle birlikte % 25,5-82.2 arasında bildirilmektedir (39-41). 2.8.2.1. Kronik böbrek hastalığında anemi nedenleri Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda aneminin en önemli nedeni eritropoetin (EPO) eksikliği olmakla birlikte çok sayıda başka nedeni de bulunmaktadır (Tablo 2.7). Tablo 2.7. Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda anemi nedenleri (42) Eritropoetin eksikliği Demir eksikliği - diyetle demir alımının yetersizliği - gastrointestinal kayıplar - yetersiz demir emilimi - eritropoetin kullanımı sırasında demirin yetersiz kalması - laboratuar testleri için alınan kanlar - hemodiyaliz sırasında gelişen kronik kan kaybı Kronik inflamasyon -diyaliz sırasında ortaya çıkan kompleman aktivasyonu -sistemik inflamatuar hastalıklar (SLE, Wegener Granülomatozisi) -cerrahi girişimler Kemik iliği baskılanması -inhibitör faktörler -hiperparatiroidizm -ilaçlar Kırmızı küre döngüsünün arttığı durumlar -karnitin eksikliği -birincil böbrek hastalığı (hemolitik üremik sendromu) Malnütrisyon -vit B12 ve folat eksikliği -karnitin eksikliği Aliminyum toksisitesi Böbrek nakli hastaları - rejeksiyon atakları - nakil böbrekte fonksiyonun gecikmesi veya bozulması - maligniteler ve lenfoproliferatif hastalık - tekrarlanan nakiller - viral enfeksiyonlar Eritropoetin böbreklerin peritübüler fibroblast benzeri interstisiyel hücrelerinde üretilir. Eritropoetin üretiminin azalması eritroid öncül hücrelerinin 16

programlı hücre ölümünü arttırmakta ve kırmızı kürelerin olgunlaşmasında azalmaya yol açmaktadır. Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda EPO düzeyleri anemileri ile uyumsuz olarak düşüktür. Yapılan çalışmalarda KBH olan çocuklarda EPO eksikliğine bağlı aneminin genellikle GFH nın 20 ml/dk/1.73m 2 nin altına düştüğünde ortaya çıktığı belirtilmektedir (43). Demir eksikliği KBH olan çocuklarda gelişen aneminin önemli nedenlerinden biridir ve pek çok nedene bağlı gelişmektedir. Hepsidin KBH olan çocukların demir dengesinde anahtar rol oynayan bir akut faz proteinidir. Hepsidin karaciğerden sentez edilir ve antibakteriyel özelliğe sahiptir. Demirin barsaklardan geri emilimini ve retiküloendotelyal hücrelerden salınımını baskılayarak demir metabolizmasına negatif yönde etki etmektedir. Glomerüllerden filtre edilerek vücuttan uzaklaştırılan hepsidin GFH nın azalması ile birlikte vücutta birikmekte ve demir eksikliğine katkıda bulunmaktadır (44). Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda interlökin 6 (IL-6) ve tümör nekrozis faktör gibi yangı belirteçlerinin arttığı gösterilmiştir (45). Proinflamatuar sitokinler içinde yer alan IL-6 ve tümör nekrozis faktör demir kullanımını azaltmakta ve eritroid öncü hücrelerinin olgunlaşmasını baskılayarak anemi gelişimine katkıda bulunmaktadırlar. Ayrıca IL-6 karaciğerden hepsidinin üretimini arttırarak da anemiye katkıda bulunmaktadır. Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda karnitin eksikliği ve HD e bağlı eritrosit osmotik frajilitesinde artış sonucunda eritrosit yaşam süresi kısalmıştır (46). Ayrıca bu çocuklarda kullanılan ilaçlar (antihipertansifler, immünsüpresifler) ve hiperparatiroidizme bağlı kemik iliğinde gelişen miyelofibrozis sonucu kemik iliğinde eritropoez baskılanmaktadır (47). Böbrek nakli hastalarında nakil böbreğin reddini önlemek için kullanılan nükleik asit sentezini baskılayan azotiyopürin ve mikofenolat, rapamisin (mtor baskılayıcıları), antiviral tedavide kullanılan ilaçlar (asiklovir, gansiklovir, valgansiklovir) ve viral enfeksiyonlar (parvovirüs) kemik iliğini baskılayarak anemiye yol açmaktadırlar. Kalsinörin inhibitörleri ise hemolitik üremik sendroma yol açarak anemi gelişimine neden olabilmektedir (48, 49). 17

Ayrıca KBH olan çocuklarda vitamin B12, folat ve C vitamini gibi normal eritrosit yaşam döngüsü için gerekli olan pek çok besin maddesinin eksikliği de görülebilmektedir. 2.8.2.2. Aneminin klinik etkileri Anemi halsizlik, iştahsızlık, depresyon, uyku bozuklukları, egzersiz kapasitesinde ve bilişsel fonksiyonlarda azalma gibi çok farklı klinik bulgularla karşımıza çıkabilmektedir. 2.8.2.3. Aneminin değerlendirilmesi Kronik böbrek hastalığı olan tüm çocuklar, altta yatan hastalıktan veya KBH evresinden bağımsız olarak düzenli aralıklarla anemi açısından değerlendirilmelidir. Anemi tanısı konduktan sonra yapılacak temel tetkikler tam kan sayımı, retikülosit sayımı, serum ferritin ve demir düzeyi, total demir bağlama kapasitesi (TDBK) ve transferin saturasyonudur (TS). Eritropoetin eksikliği retikülosit düşüklüğü ile birlikte normokrom normositer anemiye yol açmaktadır. Demir eksikliği veya kronik hastalık anemisinde mikrositer anemi görülmektedir. Ortalama eritrosit hacminin arttığı makrositer anemi tanısında ise vitamin B12 ve folat eksikliği akla gelmelidir. Anemi ile birlikte lökopeni veya trombositopeninin olması kemik iliği baskılanmasına yol açabilecek viral enfeksiyonlar ve ilaç yan etkilerini düşündürmelidir. Böyle bulguları olan böbrek nakli hastalarında maligniteler açısından dikkatli olunmalıdır. Kronik böbrek hastalığı olanlarda demir eksikliğinin değerlendirmesi serum ferritin ve TS na bakılarak yapılır. Serum ferritin düzeyi vücuttaki toplam demir deposunun bir göstergesi olmakla birlikte akut faz reaktanı olarak da kullanılmaktadır. Kronik böbrek hastalığı olanlarda inflamasyon bulguları olmadığında hedef serum ferritin düzeyi > 100 ng/ml dir. Bunun altındaki değerler KBH olan çocuklarda demir eksikliği tanısı koydurur. Transferin satürasyonu Hb sentezi için gerekli olan demiri göstermektedir. Serum demirinin total demir bağlama kapasitesine bölünüp 100 ile çarpılması sonucu elde edilmekte ve yüzde ile ifade edilmektedir. Kronik böbrek hastalığı olanlarda hedef TS değeri > %20 dir (50). Anemi tesbit edilen hastalarda gerekli durumlarda serum karnitin, vitamin B12 ve folat düzeyleri de değerlendirilmelidir. 18

2.8.2.4. Anemi tedavisi Kronik böbrek hastalığı olanlarda anemiye yönelik tedavinin amacı morbidite ve mortaliteyi azaltmaktır. Anemi tedavisine başlanmadan önce altta yatan neden bulunmalı ve buna yönelik tedavi yapılmalıdır. Anemi tedavisi için hedef Hb değeri hala net değildir. Günümüzde kullanılan bazı rehberlerde hedef Hb düzeyi 11 g/dl üzeri olarak verilmekteyken K/DOQI ve Avrupa rehberleri üst sınırı 13 g/dl olarak belirtmektedir. 2.8.2.4.1. Eritropoetin tedavisi Rekombinant insan eritropoetini (rhuepo) KBH ilişkili anemide hem erişkinlerde hem de çocuklarda 15 yıldan fazla süredir, güvenle kullanılmaktadır (51). İlaç intravenöz veya cilt altına uygulanabilmektedir. Epoetin alfa (Eprex) ve beta (Neorecormon) olarak iki formu bulunmaktadır. İlacın başlangıç dozu hastanın ihtiyacına göre belirlenmektedir. Kronik böbrek hastalığının evresi (Evre V en yüksek doz), diyaliz şekli (HD hastalarında daha yüksek doz), hastanın yaşı (küçük hastalarda daha yüksek doz), uygulama şekli (intravenöz uygulamada daha yüksek doz) ve uygulama sıklığı (daha az sıklıktaki uygulamalarda yüksek doz) başlangıç ilaç dozunu etkiler. Evre I-IV KBH olanlar ve Evre V olup PD ile takip edilen hastalarda cilt altına uygulanacak rhuepo nun başlangıç dozu haftada 2 kez, 100 ünite/kg/hafta dır. Beş yaş altındaki çocuklarda veya başlangıçta ağır anemisi olan hastalarda (Hb <8 g/dl) ise başlangıç dozu 150 ünite/kg/hafta dır. Hemodiyalizde takip edilen ve intravenöz demir tedavisi alan hastalardaki başlangıç dozu intravenöz 150 ünite/kg/hafta 3 doza bölünmüş şekildedir (52). Darbopoetin alfa (Aranesp) daha uzun yarılanma ömrüne sahip bir EPO analoğudur. Kronik böbrek hastalığına bağlı anemisi olan ve ilk kez EPO kullanacak hastalarda ilacın başlangıç dozu 0.5 mcg/kg/hafta intravenöz veya cilt altı şeklindedir. Önceden rhuepo kullanan hastalarda darbopoetine geçilmesi halinde 100 ünite/kg/hafta dozundaki rhuepo nun 0.42 mcg/kg/hafta darbopoetine karşılık geldiği göz önüne alınarak ilaç değişimi yapılmalıdır. Eritropoetin kullanımı sırasında ağrı, HT, kaşıntı, tromboz ve EPO e karşı antikor gelişimi gibi komplikasyonlar görülmektedir. Kan basıncı yüksekliği genellikle Hb değerindeki hızlı artış veya rhuepo nun damar duvarları üzerindeki 19

direk etkisine bağlı oluşmaktadır (53). Eritropoetine karşı antikor gelişimi nadir görülen ve EPO ya yanıtsızlıkla sonuçlanan bir komplikasyondur (54). Eritropoetin tedavisi sırasında hedef Hb değerine ulaşana kadar Hb nin aylık 1-2 g/dl artması istenmektedir. İstenen Hb değerine ulaşılamamışsa veya bir önceki kontrole göre Hb de 1 g/dl artış olmamışsa ilacın dozu bir önceki doza göre %25 arttırılarak tedaviye devam edilmelidir. Hedef Hb değerinin üzerine çıkılmışsa ya da ayda Hb de 2 g/dl den fazla artış olmuşsa ilacın dozu %25 azaltılmalıdır (52). Ülkemizde EPO tedavisine TS > %20, ferritin >100 ng/ml ve Hb <10 g/dl olduğu durumlarda başlanabilmekte ve tedavi Hb >12 g/dl olduğunda kesilmektedir. 2.8.2.4.2. Demir tedavisi Kronik böbrek hastalığı olanlarda demir tedavisine TS <%20 veya ferritin <100 ng/ml olduğu durumlarda başlanır. Ağızdan demir tedavisi: Demir tedavisi 3-5 mg/kg/g olarak uygulanmaktadır. Yeterli emilim için ilacın yemeklerden 1 saat önce veya 2 saat sonra alınması önerilmektedir. Kalsiyum asetat veya karbonat gibi fosfor bağlayıcıları ve H 2 reseptör antagonistleri demir emilimini azalttığı için demir desteği bu ilaçlarla aynı zamanda verilmemelidir. Evre I-IV KBH olan veya Evre V olup PD uygulanan hastalarda ağızdan demir desteği etkili olurken Evre V olup HD uygulanan hastalarda ağızdan demir tedavisinin etkisi azalmaktadır. İntravenöz demir tedavisi: Ağızdan demir tedavisinin kullanımındaki zorluklar ve diyaliz hastalarında çok sık demir eksikliği görülmesi nedeniyle HD de izlenen hastalarda intravenöz demir tedavisi uygulanabilmektedir. Demir dekstran, demir glukonat ve demir sükroz olarak intravenöz demir preparatları bulunmaktadır. Önerilen dozu 7 mg/kg (maksimum 200 mg) yüklemenin ardından haftalık 2 mg/kg (maksimum 100 mg) intravenöz olarak uygulanmasıdır (55). Tedavi sırasında kullanılan intravenöz demir preparatına bağlı olarak %0.04-0.7 oranında akut anafilaksi gibi ölümcül olabilen bir komplikasyon gelişebilmektedir (56, 57). İntravenöz demirin hipotansiyon, bulantı, yüzde kızarma gibi geçici yan etkileri de vardır. Ayrıca tedaviye bağlı aşırı demir depolanması veya enfeksiyonlarda artış da bildirilmiştir (58, 59). K/DOQI rehberi EPO tedavisi başlandıktan sonra hastaların 20

Hb ve demir depolarının aylık olarak kontrol edilmesini, sabit bir EPO dozuna ulaşıldıktan sonra ise 3 ayda bir kontrol edilmesini önermektedir (36). 2.8.3. Kemik ve Mineral Metabolizması Bozuklukları Böbrekler serum kalsiyum (Ca), fosfor (P), paratiroid hormon (PTH), kalsitriol ve fibroblast büyüme faktörü-23 (FGF-23) düzeylerini etkileyerek kemik ve mineral metabolizmasında önemli rol oynar. Kronik böbrek hastalığının erken evrelerinden itibaren kemik oluşumu, kemiğin yeniden düzenlenmesi ve büyümesinde ayrıca mineral metabolizmasının düzenlenmesinde sorunlar ortaya çıkar. Kronik böbrek hastalığı olanlarda kemik ve mineral metabolizması bozuklukları Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) tarafından aşağıdaki bozukluklardan birinin varlığı veya birlikteliği olarak tanımlanmaktadır (60). 1. Ca, P, PTH veya D vitamini metabolizması bozuklukları 2. Kemik histolojisinde ve boy uzamasındaki sorunlar 3. Damarlar ya da diğer yumuşak dokularda kalsifikasyonlar Renal osteodistrofi KBH olanlarda komplikasyon olarak ortaya çıkan kemik patolojilerini tanımlamak için kullanılan bir terimdir. Yüksek döngülü kemik hastalığı (ikincil hiperparatiroidizm, osteitis fibrosa sistika) serum PTH fazlalığına bağlı olarak ortaya çıkan, sıklıkla tedavisiz kronik böbrek hastalarında görülen bir tablodur. Düşük döngülü kemik hastalığı (adinamik renal osteodistrofi) ise yoğun ve uzun süreli Ca ve D vitamini desteği alıp serum PTH sı baskılanan kronik böbrek hastalarında görülen bir durumdur. 2.8.3.1. Kemik ve mineral metabolizması bozukluklarının patogenezi Böbrekler 1α-hidroksilaz enzimi ile 25-hidroksi vitamin D 3 ün aktif hali olan kalsitriole dönüşmesini sağlarlar. Kalsitriol, serum Ca düzeyini barsaklardan Ca emilimini arttırarak düzenlemektedir. Kronik böbrek hastalığına bağlı olarak böbrek kitlesindeki azalma ile birlikte kalsitriol sentezi azalır ve hipokalsemi gelişir. Hipokalsemi PTH salınımını arttırır ve PTH kemik matriksinden Ca ve P rezorpsiyonu ile normokalsemiyi sağlamaya çalışır. Kronik böbrek hastalığının erken evrelerinde PTH nun P atılımını sağlaması nedeniyle serum fosforu normal veya 21

hafif düşük düzeyde kalır. Glomerüler filtrasyon hızının düşmesi ile idrarla P atılımı azalır ve serum P düzeyleri giderek artar. Bu nedenle hiperfosfatemi Evre IV veya V KBH na kadar genellikle görülmez (61). Hiperfosfatemi PTH salınımını arttırır ve 1α-hidroksilaz aktivitesini baskılar. Uzun süreli hipokalsemi, hiperfosfatemi ve düşük kalsitriol ikincil hiperparatiroidizme yol açar ve bu durum paratiroid bezinde hiperplaziyle sonuçlanır. FGF-23 son zamanlarda üzerinde çok durulan, ikincil hiperparatiroidizm patogenezinde rol alan ve fosfatürik etkiye sahip bir hormondur. FGF-23 böbreklerden P atılımını arttırır ve kalsitriol sentezini baskılar. Kronik böbrek hastalığı evresi ilerledikçe serum FGF-23 düzeyleri artar, fakat GFH da azalmaya bağlı olarak P atılımı gerçekleşemez. Artan FGF-23 düzeyleri kalsitriol sentezini baskılayarak PTH salınımını arttırır ve ikincil hiperparatiroidizm gelişmesine yardımcı olur (62). Başarılı bir böbrek nakli sonrasında kemik ve mineral metabolizması bozukluklarına ait tüm bulguların düzelmesi beklenir. Ancak böbrek nakli sonrası daha önceden var olan bozukluklara, immünsüpresif ilaçların (glukokortikoid) kullanılmasına ve nakil böbrek fonksiyonlarında azalmaya bağlı kemik ve mineral metabolizma bozuklukları görülebilmektedir. Böbrek nakli olan hastalarda özellikle cerrahi sonrası erken dönemde yüksek PTH ve FGF-23 düzeyleri nedeniyle hipofosfatemi ortaya çıkabilir. 2.8.3.2. Kemik ve mineral metabolizması bozukluğunun klinik bulguları Kemik ve mineral metabolizması bozukluğu gelişen çocuklar başlangıçta aile ve hekim açısından uyarıcı olmayan silik semptom ve bulgulara sahiptirler. Hastalığın ilerlemesi ile birlikte klinik bulgular daha belirgin hale gelir (Tablo 2.8). Tablo 2. 8. Kemik ve mineral metabolizması bozukluklarının klinik bulguları -Büyüme geriliği -Kemik ağrısı -İskelet deformiteleri -Kas güçsüzlüğü -İskelet dışı bölgelerde kalsifikasyon -Epifiz kayması 22

2.8.3.3. Kemik ve mineral metabolizma bozukluklarının değerlendirilmesi Renal osteodistrofi önlenilebilir bir durumdur, bu nedenle KBH olan çocukların serum Ca, P, alkalen fosfataz (ALP) ve PTH düzeylerinin düzenli olarak kontrol edilmesi gerekir. Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda laboratuar testlerinin hangi sıklıkta yapılacağı ve nasıl tedavi edilecekleri K/DOQI rehberinde tanımlanmıştır (61) (Tablo 2.9). Tablo 2.9. KBH evrelerine göre serum Ca, P, ALP ve PTH kontrol sıklığı ve hedef PTH değerleri KBH evresi Ca, P ve CO 2 kontrol sıklığı PTH ve ALP kontrol sıklığı 25(OH) 2 D 3 kontrol sıklığı II Yıllık Yıllık En az yılda bir 35-70 III 6 ayda bir 6 ayda bir En az yılda bir 35-70 IV 3 ayda bir 3 ayda bir En az yılda bir 70-110 Hedef PTH düzeyi (pg/ml) V Ayda bir 3 ayda bir En az yılda bir 200-300 Normal P değerleri süt çocuklarında yüksektir ve yaş büyüdükçe düşer (Tablo 2.10) (63). Hipokalsemi Evre IV-V KBH gelişen hastalarda görülür. Hiperkalsemi KBH olan çocuklarda nadirdir, sıklıkla adinamik renal osteodistrofi, uzun süreli yüksek doz D vitamini kullanımı ve kalsiyum içeren fosfor bağlayıcı kullanımı sonrasında gelişir. Serum P düzeyleri KBH nın erken evrelerinde normaldir. Hiperfosfatemi GFH 30 ml/dk/1.73 m 2 nin altına düştükten sonra ortaya çıkar. Tablo 2.10. Yaşlara göre normal Ca,P ve ALP değerleri Yaş (yıl) Serum P (mg/dl) Serum total Ca (mg/dl) Alkalen fosfataz (IU) 0-0.25 4.8-7.4 8.8-11.3 1-5 4.5-6.5 9.4-10.8 100-350 6-12 3.6-5.8 9.4-10.3 60-450 13-20 2.3-4.5 8.8-10.2 40-180 23

Serum ALP düzeylerinin yükselmesi osteoblastik aktivitenin artışını gösterir. Serum PTH düzeyleri GFH nın azalması ile artar ve KBH evresine göre değişir (Tablo 2.9). Serum 25-OH vitamin D 3 düzeyleri vücuttaki D vitamini depolarını yansıtır. Normal D vitamin düzeyi 30 ng/ml nin üzerindedir. D vitamini düzeyinin 20-30 ng/ml arasında olması yetersizlik, <20 ng/ml olması eksiklik olarak tanımlanır (61). Kronik böbrek hastalığı tanısı ile takip edilen hastalara erken evrelerinde rutin iskelet grafileri çekilmesinin kemik ve mineral metabolizması bozukluklarına tanı koymada herhangi bir yararı yoktur. Evre III ve IV KBH gelişen hastalara klinik ve laboratuar olarak kemik hastalığını düşündüren bulgular varsa el-bilek grafisi çekilmelidir. Evre V KBH olanlarda ise yılda bir kez el-bilek grafisi çekilmesi önerilmektedir. Ağır ikincil hiperparatiroidizm varlığında direk grafilerde subperiosteal rezerpsiyonun görülmesi tipiktir. Kronik böbrek hastalığına bağlı gelişen kemik hastalığının tanısında altın standart tanı yöntemi kemik biyopsisidir. Fakat bu yöntem rutin uygulamada kullanılmamaktadır. 2.8.3.4. Kemik ve mineral metabolizması bozukluğunun tedavisi Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda kemik ve mineral metabolizması bozukluğunun tedavisinin temel amacı normal mineral dengesini sağlamak, yüksek döngülü kemik hastalığının oluşmasını engellemek ve normal büyümeyi yakalamaktır. Kemik ve mineral metabolizması bozukluklarının önlenebilir bir durum olması nedeniyle öncelikle koruyucu tedavi yapılmalıdır. Bu amaçla serum Ca, P ve ALP düzeyleri yaşa, PTH düzeyleri KBH evresine uygun sınırlar içinde tutulmalı, Ca ve P çarpımı 55 in altında olmalı ve serum 25 OH vitamin D 3 düzeyi 30 ng/ml nin üzerinde olmalıdır. Evre II KBH dan itibaren diyette P kısıtlaması yapılmalı ve diyetteki P alımı 600-1200 mg/gün e inilmelidir. Fakat çocukların normal gelişimleri için proteine gereksinim duymaları ve P kısıtlı diyetin tadının kötü olması nedeniyle çocukların buna uyum sağlamaları zordur. Bu amaçla barsaklardan P un emilimini engelleyen P bağlayıcı ilaçlar kullanılır. Kalsiyum tuzları (kalsiyum karbonat veya asetat) hiperfosfatemi tedavisinde en sık kullanılan P bağlayıcılardır. Bu ilaçların fosfor bağlama kapasiteleri sınırlıdır ve ağızdan alınan fosfor yüküne bağlı olarak yüksek dozda kullanımları gerekebilir. Kalsiyum asetat (Phosex) kalsiyum karbonata 24