İL-17 hedefli tedaviler

İL-17 hedefli tedaviler Dr. Şenol KOBAK Şifa Üniversitesi Romatoloji BD ROMATOLOJİDE SON 2 YIL 10-13 Nisan 2014 İzmir

İL-17-son iki yıl - klasik bilgiler -Th17/İL-17-fizyolojisi - İL-17 ve romatolojik hastalıklar - İL-17 hedefli tedaviler- son iki yıl - RA te İL-17 hedefli tedaviler - AS te İL-17 hedefli tedaviler - PsA te İL-17 hedefli tedaviler - İL-17 hedefli devam eden çalışmalar - özet

Mosmann TR, Coffman RL. Th1 and Th2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annu Rev Immunol.

Harrington LE et al. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nat Immunol. 2005;6:1123 1132

İL-17-ailesi -1993 yılında keşfedildi-proinflamatuvar sitokin -6 farklı üye ;IL17-A/IL-17F -IL-17R kompleks(5r) Pappu et al. 2010 -Farklı transkripsiyon f/r; ROR-c -IL-17A/IL-17F-en iyi bilinen-%50homoloji Iwakura et al. 2011 -Kaynak-Th17, mast h., nötröfil, makrofaj, dendr.h.

İL-17 - fizyolojik fonksiyonları 1.Ekstraselüler bakterilere karşı savunma mekanizmaları - Staph.aureus, Klebsiela pn., Citrobacter 2.İntrasellüler bakterilere karşı -Toxoplasma gondii 3.Fungal enfeksiyona karşı savunma mekanizmaları - Candida albicans -IL-17 yoksun fare - kronik mukokutanöz kandidiasis 4.Mukokutanöz bariyerlerin onarımı 5.Antimikrobiyel peptidlerlipokalin, defensin, calprotectin Sarah L. Gaffen. Recent advances in the IL-17 cytokine family Curr Opin Immunol. 2012 October ; 23(5): 613 619

İL-17-hedef hücreler

İL-17 ve otoimmun hastalıklar 1. IBH (Crohn ve UK) -eksperimental kolit model ve insanlarda 2. Multipl skleroz -eksperimental otoimmun ensefalit m. 3. Non-bakterial üveit 4. Astım ve AC hastalıkları 5. IL-17 ve romatolojik hastalıklar-sle, SjS, DM, JKA Mohan S. et al. Th17 Cells:Biology, Pathogenesis of Autoimmune and Inflammatory Diseases, and Therapeutic Strategies. American Journal of Pathology, Vol. 181, No. 1, July 2012

İL-17 ve inflamatuvar artrit Eksperimental artrit modellerinde; Kolajen-induklediği artrit modeli - İL-17A yoksun fare - artrit gelişmiyor - gen transfer ile İL-17A kemik erozyon ve kolajen destruksiyonu, artrit alevlenmesi - anti-il-17 antikor ile inflamasyon, kıkırdak destruksiyon ve kemik erozyonda azalma Lubberts E. Treatment with a neutralizing anti-murine interleukin-17 antibody after the onset of collagen-induced arthritis reduces joint inflammation, cartilage destruction, and bone erosion. Arthritis Rheum 2004; 50:650 9.

İL-17 ve RA

Ann Rheum Dis 2013;72:863 869. - Çok merkezli (54merkez,11ülke) - 237 aktif RA (6şiş,6hassas eklem), 18 yaş ve üzeri - Dışlama kriterleri - RA fonksiyonel klas 4 - Aktif enfeksiyon - Malignite

Çalışmanın dizaynı

Etkinlik Değerlendirmesi 1.Primer sonlanım noktası (16. hafta) - ACR20 2.Sekonder sonlanım noktası (16. hafta) - DAS28, ACR50/70, hscrp and ESH, HAQ DI Güvenirlik Değerlendirmesi 1.Yan etki 2.Ciddi yan etki 3.Laboratuvar parametreler 4.İmmunojenisite Genovese M et al. Efficacy and safety of secukinumab in patients with rheumatoid arthritis: a phase II, dose-finding,double-blind, randomised, placebo controlled study. Ann Rheum Dis 2013;72:863 869

Genovese M et al.efficacy and safety of secukinumab in patients with rheumatoid arthritis: a phase II, dose-finding,double-blind, randomised, placebo controlled study. Ann Rheum Dis 2013;72:863 869

ÇALIŞMANIN SONUÇLARI

SONUÇLAR

Figure 3. Change from baseline in disease activity score in 28 joints (DAS28) Creactive protein (A) and DAS28 erythrocyte sedimentation rate (B) over time in overall population groups (*=vs placebo p<0.05).

Genovese M et al.efficacy and safety of secukinumab in patients with rheumatoid arthritis: a phase II, dose-finding,double-blind, randomised, placebo controlled study. Ann Rheum Dis 2013;72:863 869

Ciddi yan etki (5): MI, DVT, Kolesistit, Pyelonefrit, Vertebra kırığı Enjeksiyon yeri ağrı/eritem: 4/1 hasta İmmunojenisite: Yok

The Journal of Rheumatology ; February 2014; 41:3

SONUÇLAR- 52.hafta Etkinlik Değerlendirmesi - Çalışmayı tamamlayan hasta sayısı-174 (%73.4) - 16.haftada yanıt alan hastalar-52.hafta yanıt devamı - 150mg Secukinumab ile; - ACR50/70- %55 ve %40 - DAS28-CRP yanıtı devam ediyor. - CRP/ESH yanıtları devam - HAQ-Dİ yanıtları devam - Biyolojik yanıtsız hastalarda da etkinlik var.

SONUÇLAR Güvenirlik Değerlendirmesi - Yan etki- %55.1 (20.hafta) - %64.8 (60.hafta) -enfeksiyonlar- 69 (%31.9) -nazofarenjit-%13, üriner enfeksiyon-%4.6 - Ciddi yan etki-29tane -enfeksiyon- 6hasta (AC abse,bronşit, Herpes Z. Klebsiela p.bakteriemi,e.coli üriner enf, kronik kolesistit) -malignite (3hasta)-over, AC, bazal h.

Lancet 2013; 382: 1705 13-28 haftalık, çok merkezli (8 merkez) - Modifiye NY kriterleri, 30 AS hasta - BASDAİ > 4cm - Total bel ağrı -VAS (0-100) >40mm - NSAIDs yanıtsız Dışlama kriterleri - Total spinal ankiloz - Ağır akut/subakut anterior üveit - Aktif tuberculosis, hepatitis B or C, HIV, veya actif sistemik enfeksiyon - Kardiac, renal, neurologic, psychiatric, endocrinolojik, metabolik, hepatik h. - Anti-TNF-alfa için washout -3ay - Stabil doz (en az 4 hafta) SLZ, MTX, KS, NSAİİ

Tedavi protokolü - Secukinumab 10 mg/kg i.v. 3hafta ara ile 2 doz Primer sonlanım nokta-asas20-6.hafta Sekonder sonlanım noktaları - ASAS40, ASAS5/6, BASDAI, ASQoL Biyolojik markerlar - ESH,CRP, S100-protein A8, A9, A12 Radyolojik değerlendirme - Torakal MRI Genetik biomarker - ERAP1,İL-23R gen polimorfizm Baeten D. Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 382: 1705 13

Sonuçlar - ASAS20-6.hafta - Secukinumab (%61) vs. Placebo (% 17) Bayesian analiz; tedaviye cevap oran olasılığı %99.8 - ASQoL-%52 vs. 33 - Ortalama CRP: 14.4mg/dl-6.1mg/dl - Ortalama ESH: 35.5mm/h-22.4mm/h - Protein S100 belirgin düşüş - ERAP1 gen rs30187 ile ASAS40 anlamlı ilişki - İL-23R rs11209032 ile BASDAİ ilişkili - MRI skor: 9.2-6.6 vs. 20.6-21.0 Baeten D. Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 382: 1705 13

Baeten D. Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 382: 1705 13

Baeten D. Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 382: 1705 13

Güvenirlik Ciddi Yan etki: Staph aureus abse (ayak) Baeten D. Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 382: 1705 13

Ann Rheum Dis 2014;73:349 356

-Çok merkezli(11), 42PsA hasta (18-65yaş) -Randomizasyon 2/1 -Secukinumab 10mg/kg /2doz i.v.-3 hafta ara ile Çalışma dahil k. -Orta/ağır PsA(CASPAR kriterleri) - 1 DMARDs yanıtsız(max.doz ve süre) -En az 3 şiş ve hassas periferik eklem -Global değerlendirme skor 40mm(VAS 0-100mm) -İnflamatuvar ağrı skor 40mm(VAS 0 100 mm) -RF/anti-CCP negatif Çalışma dışı k. -Aktif enfeksiyon,kronik enfeksiyon(hbv,hcv,hiv) -Ciddi sistemik hastalık(bb,kalp) -Malignite -AS/RA kriterlerine sahip olmak McInnes IB, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:349 356

Primer sonlanım nokta; ACR20-6.hafta - 20% iyileşme şiş ve hassas eklem sayısında - 20% iyileşme(5parametrenin en az 3 de) - Patient s Global Değerlendirme - Physician s Global Değerlendirme - Ağrı - Sakatlılık(HAQ) - Akut faz reaktan(crp) Sekonder sonlanım noktalar; - ACR50, ACR70, PsARC, DAS28, MASES, LDI, - PASİ, beta-defensin-2 McInnes IB, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:349 356

SONUÇLAR - ACR20: %39 vs.%23 (p=0.27) - ACR50: %17 vs. %8 (p=0.39) - ACR70: %9 vs. %0 (p=0.40) - PsARC: %43 vs. %38 (p=0.53) - DAS28: %21.7 vs. %9.1 - PASİ skor: azalma var - MASES/LDI: değişiklik yok - HAQ-Dİ: anlamlı iyileşme var - QoL: iyileşme - CRP (p=0.039); ESH (p=0.038), - Serum hbd-2 düzeyi: belirgin düşüş

Ciddi yan etki: sellülit (Staph.aureus), tendon rüptür, morbid obesite, meme Ca - 8 hasta lökopeni - 1 hasta KCFT yüksekliği (24.haftada) İmmunojenisite: antikor yok

İxekizumab -humanized IgG4 anti-il-17a monoklonal antikor -Faz 2, plasebo-kontrollü çalışma -260RA (biyolojik naive) +188RA (TNF yanıtsız) -3, 10, 30, 80, 180 mg s.c. -- 0, 1., 2., 4., 6., 8., ve 10. haftada Sonuçlar: 12. hafta Primer sonlanım noktası ACR20 yanıtları -biyolojik-naive hastalarda daha fazla -30 mg İXM vs. placebo (70% vs 35%; p = 0.001) -80 mg/180mg İXM vs. Placebo - 40% /39% vs. 23% Sekonder sonlanım noktası -DAS28-CRP iyileşme Genovese, M.et al. (2011) Arthritis Rheum 63(10 Suppl.): S1017

Brodalumab - fully human IgG2 anti-il-17ra monoklonal antikor (Papp et al. 2012) - 40 RA, çift-kör çalışma (Churchill et al. 2012) - Brodalumab 50, 140, 210 mg s.c. 2 hafta / 6 doz - ACR20; BRM vs. placebo (%37 vs. %22) - ACR50; BRM vs. placebo (%15 vs. %7) Yan etki: %77 vs. %70 (baş ağrısı, öksürük,üsye) Ciddi yan etki: Migren,GER,Non-kardiak göğüs ağrısı

Brodalumab - 252RA, Faz 2, randomize, çift-kör, PK (Pavelka et al. 2012) - BRM 70, 140, 210 mg s.c. vs. placebo- 0, 1., 2., 4., 6., 8., ve 10. hafta - ACR50; BRM vs. Placebo (%16 vs. %13)

İL-17 HEDEFLİ DEVAM EDEN FAZ 3 ÇALIŞMALAR REASSURE:TNF-yanıtsız aktif RA da SCM 75/150 mg s.c. NURTURE: TNF-yanıtsız RA da SCM vs.abatacept FUTURE: SCM in PsA MEASURE: SCM in AS SPIRIT: 80mg IXM vs. 40mg ADALIMUMAB in PsA BRODALUMAB: PSORİASİS Janice M. Reichert. Antibodies to watch in 2014. mabs 6:1, 1 10; February 2014

ÖZET - İL-17 konakçının savunma mekanizmalarında rolü+ - İL-17- Otoimmun hastalıkların (RA, PsA, AS) patogenezinde önemli rolü mevcut - OİH tedavisinde hedef bir molekül olması doğal Secukinumab; Faz 2 çalışmalar - anti-il-17a mac - RA te etkin(kısmi) ve tolere edilebilir - AS de etkin ve tolere edilebilir - AS te anti-tnf-alfa yanıtsız hastalarda umut verici bir biyolojik ajan - PsA te etkin(kısmi) ve tolere edilebilir - Faz 3 çalışmalar devam ediyor.

ÖZET İxekizumab -anti-il-17a mac (humanized) -RA te plasebo ya göre üstün -RA te biyolojik-naive hastalarda daha etkin -Faz 3 çalışmalar devam ediyor (PS, PsA) Brodalumab -anti-il17-ra mac (fully human) -RA te plasebo ya göre üstünlüğü gösterilemedi -Faz 3 çalışma-sadece Psoriasis