Diabetes Mellitus ve Dislipidemi

19 Diabetes Mellitus ve Dislipidemi Uzm. Dr. Fatma Ela KESKİN, Prof. Dr. Volkan YUMUK Giriş Dislipidemi lipoproteinlerin fazla üretimi veya eksikliğinden kaynaklanan bir lipoprotein metabolizması bozukluğudur. Diyabetik dislipideminin karakteristik özelliği plazma trigliserid düzeyinin yüksek, HDL konsantrasyonunun düşük ve küçük-yoğun LDL partikülleri seviyesinin artmış olmasından oluşmaktadır. Diyabetlilerde daha yüksek oranda bulunan küçük- yoğun LDL partikülleri koroner arter hastalığı (KAH) gelişimi açısından daha yüksek riske sahiptir. Dislipidemi, diabetes mellitus lu (DM) kişilerdeki kardiyovasküler hastalıkların ortaya çıkmasında rol oynayan majör nedenlerden biridir. Son yıllarda yapılan pek çok çalışmada DM koroner arter hastalığı eşdeğeri olarak tanımlanmıştır. National Cholesterol Education Program (NCEP) ve American Diabetes Association (ADA) bu önemli derecede kardiyovasküler mortalite ve morbidite riski yaratan sağlık tehditinin erken tanı ve tedavisi için yeni kılavuzlar yayınlamıştır. Epidemiyoloji Epidemiyolojik çalışmalar diyabeti kardiyovasküler hastalık gelişimi açısından bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlamaktadır. Diyabet aynı zamanda sigara, hiperkolesterolemi gibi diğer bağımsız risk faktörlerinin etkisini de arttırmaktadır. Diyabetli olmayan popülasyona oranla koroner olaya bağlı gelişen mortalite diyabetli popülasyonda belirgin derecede yüksektir. Hiçbir koroner olay geçirmemiş bir diyabetli ile yeni miyokard enfarktüsü geçiren ve diyabeti bulunmayan bir kişinin mortalite riskleri birbirine benzerdir. Bütün bu gözlemler diyabetin bir KAH eşdeğeri olarak tanımlanmasına neden olmuştur. Framingham Heart Study isimli çalışmada diyabeti olmayan bireylere oranla diyabetli erkek ve kadın hastalarda plazma trigliserid düzeyleri yüksek ve HDL kolesterol düzeyleri düşük saptanırken, plazma total kolesterol ve LDL kolesterol (LDL-K) düzeyleri açısından fark tespit edilmemiştir. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) adlı çalışmada da plazma lipid düzeylerinde benzer değişimler saptanmıştır. Bu çalışmada plazma total kolesterol düzeyleri açısından 152

Diabetes Mellitus ve Dislipidemi 153 diyabeti olan grup ile olmayan grup arasında fark tespit edilmezken tip 2 DM olan kadın hastalarda plazma LDL-K düzeyleri diyabeti olmayan kadın hastalara oranla belirgin olarak yüksek tespit edilmiştir. Plazma trigliserid düzeyleri diyabetli grupta belirgin derecede yüksek iken plazma HDL düzeyleri diyabeti olmayan grupla karşılaştırıldığında hem erkek hem kadın diyabetli grubunda çok düşük saptanmıştır. Patagonez Diyabette artan ateroskleroz riski pek çok faktöre bağlı bulunmuştur. Bütün bu faktörlerin arasında diyabete bağlı gelişen plazma lipid düzeyi değişiklikleri en müdahale edilebilir olan faktördür. Diyabette görülen dislipidemi spektrumu çok değişik varyasyonlardan oluşabilir ancak insülin rezistansı ve insülin eksikliğine bağlı ortaya çıkan bir fenotipe sıklıkla rastlanır. Bu karekteristik fenotip yüksek plazma trigliserid düzeyi, düşük HDL-kolesterol konsantrasyonu ve küçük-yoğun LDL partiküllerinin artmış konsantrasyonundan oluşmaktadır. Bu üç ayrı lipid değişikliğinin ana nedeni yağ hücrelerinde oluşan insülin rezistansının neden olduğu artmış serbest yağ asitleridir. Artan serbest yağ asitlerinin karaciğere girişi karaciğerde yeterli düzeyde bulunan glikojen depoları varlığında trigliserid üretimini stimüle eder ve dolayısıyla apolipoprotein A ve VLDL-kolesterol (VLDL-K) düzeylerinde yükselişe neden olur. İnsülinin serbest yağ asidi salınımını inhibe etme yeteneğindeki bozulma VLDL üretiminde artışa sebep olur. Artan VLDL partikülleri ve trigliserid düzeyleri çeşitli işlemler sonucu HDL seviyelerinde düşüşe, küçük-yoğun LDL düzeylerinde ise yükselişe neden olmaktadır. Kolesterol ester transfer protein (CETP) aracılığıyla VLDL-trigliserid transportu HDL kolesterol esterleri transportu ile değişirtirilir. Bu değişim aterojenik potansiyeli daha yüksek olan VLDL ve trigliseridten zengin HDL oluşumuna neden olur. Sonrasında trigliseridten zengin HDL karaciğerdeki hepatik lipaz ve lipoprotein lipaz tarafından hidrolize edilir. HDL proteini olan ApoA-1 renal degradasyona uğrar. Küçük-yoğun LDL artışı da buna benzer bir lipid değiştokuşu sonucu olmaktadır. Artan VLDL- trigliserid transportu trigliseridlerin LDL içine artan geçişini CETP ile sağlamakta ve bu da LDL kolesterol ester transport değişimi ile olmaktadır. Trigliseridten zengin LDL karaciğerde lipoprotein lipaz ve hepatik lipaz ile hidrolize olup, lipidten fakir küçük-yoğun LDL partiküllerine dönüşür. Hipertriglisedimisi olmayan ve yüksek VLDL düzeyleri bulunmayan ama düşük HDL düzeylerine sahip bireylerde bu değişim yolağının göreceli önemi bilinmiyor. İnsülin rezistansına bağlı olarak insülinin ApoA-1 üretiminin up regülasyonunu sağlayamaması düşük HDL düzeyi oluşumuna katkıda bulunmaktadır. Bütün bunlara ek olarak Tümör Nekroz Faktörü (TNFα) gibi bir mediyatör düşük HDL düzeyleri ve insülin rezistansının ortak nedeni olabilir. TNF obezitedeki insülin rezistansında rol almaktadır ve obezite ile tip 2 diyabetin de serum HDL konsantrasyon düşüşüne neden olduğu bilinmektedir. Ek olarak insülin rezistansı olan hastalarda HDL metabolizmasında rol alan pek çok kilit enzim değişikliğe uğramaktadır. Bazı bireylerde insülin rezistansı, HDL düşüşüne katkıda bulunan lipoprotein lipazın hepatik lipaza dönüşümünde azalmaya neden olmaktadır. İnsülin rezistansı kolesterol açil transferaz tarafından sağlanan kolesterol esterifikasyonunda artışa ve ya hiçbir değişime neden olmazken CETP aktivitesinde ise artışa neden olur. CETP HDL kolesterol esterlerinde azalmaya neden olmaktadır. Dolayısıyla CETP in artan aktivitesi HDL kolesterol (HDL-K) seviyelerinde düşüşe neden olmaktadır. Plazma CETP düzeyi kolesterol ester transferinde belirleyicidir ve yüksek trigliserid düzeyleri olanlarda yüksek etkinliği bulunmaktadır. Ek olarak adiponektinin HDL katabo-

154 Lipid Bozuklukları ve Ateroskleroz lizmasında direk bir etkisi olduğu düşünülmektedir. Kinetik çalışmalar HDL düzeyi ile adiponektin arasındaki pozitif korelasyonu açıklayabilecek şekilde adiponektin düzeyi ile ApoA-I fraksiyonel klirens oranları arasında negatif bir ilişki olduğunu ortaya çıkarmıştır. Bu pozitif korelasyonun insülin rezistansı, obezite, HDL partiküllerindeki trigliserid düzeylerinden bağımsız olduğu bilinmektedir. Aterosklerozda etkili bir diğer faktör fosfolipaz transfer protein aktivitesidir. Bu proteinin obezite ve diyabet gelişiminde rol aldığı ve ileride terapötik bir hedef olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca yüksek trigliserid ve düşük HDL kolesterol düzeyleri ailesel ve sporadik sendromlar sonucu meydana gelmiş olabilir (Familyal Kombine Hiperlipidemi ve Familyal Hipertrigliseridemi gibi). Bunların arasında sadece kombine hiperlipidemide artmış kardiyovasküler risk bulunmaktadır. ApoB-100 ve ya ApoB-100:ApoA-I oranları gibi spesifik lipid testleri bu fenotipik olarak benzer sendromları birbirinden ayırmak için kullanılabilir. Böylece kardiyovasküler açıdan risk altındaki bireyler belirlenmiş olur. Bütün bunlar eşliğinde direk veya indirek olarak insülin rezistansı diyabetik hastalarda yüksek plazma trigliserid düzeyi, düşük HDL konsantrasyonu, küçük-yoğun LDL partiküllerinde yükseklik gibi üçlü lipid anormalliklerine katkıda bulunduğu görülmektedir. Diyabetik Dislipidemi Özellikleri Tip 2 diyabette en sık rastlanan dislipidemi paterni trigliserid yüksekliği ve HDL-kolesterol düşüklüğüdür. LDL-K düzeyleri diyabeti olan ve olmayan hastalar arasında belirgin farklılık göstermemektedir. Tip 2 DM ta modifiye LDL aterogenezde artışa neden olmaktadır. Örneğin enzimatik olmayan glikolizasyona uğrayan LDL-K makrofajlar tarafından daha çabuk fagosite edilmekte ve bu da aterogenez organizasyonunu arttırmaktadır. Yüksek glikoz düzeyleri aynı zamanda aterogenezin ilk basamağında rol oynayan okside LDL-K oluşumunu arttırmaktadır. Bu hastalarda tipik olarak LDL-K düzeyi belirgin olarak yüksek olmasa bile aterogenez riskini daha çok arttıran küçük-yoğun LDL partikülü daha yüksek konsantrasyonda bulunmaktadır. Hiperlipidemi Tarama Protokolü Erişkinlerde dislipideminin erken teşhis ve tedavisi hiperlipideminin yüksek mortalite ve morbidite etkisine engel olduğu için oldukça önemlidir. Yirmi yaş ve üzerindeki bütün erişkinler beş yılda bir açlık plazma lipoprotein ölçümlerini yaptırmalıdır. Bütün diyabetli hastaların yıllık olarak lipid profilleri istenmeli ve eğer normal ise her iki yılda bir ölçümler tekrar edilmelidir. Koroner kalp hastalığı risk faktörleri (LDL-K dışında): Yaş (E 45, K 55), ailede KKH, <55 yaş 1.derece erkek, <65yaş 1.derece kadın akrabada prematür KKH öyküsü, HDL-K <40 mg/dl sigara, hipertansiyon ( 140/90mmHg veya antihipertansif ilaç kullanımı), ve diabetes mellitus. Tedavi Hedefleri LDL-kolesterol yüksekliği için uygulanan tedavi önerileri genellikle NCEP ve ADA konsensus toplantıları sonucunda alınan kararlara uygun olarak ortaya çıkmaktadır. 2001 yılında NCEP, The Adult Treatment Panel III (ATP III) de kolesterol tedavisiyle ilgili kanıta dayalı bir kılavuz geliştirmiştir. ATP III ün yayınlanması ile beraber statin tedavisi ve klinik sonlanım noktaları ile ilgili beş majör klinik çalışma yayınlanmıştır. ADA a göre arzu edilen kolesterol düzeylerini sırasıyla: LDL-K <100 mg/dl, HDL-K >40 mg/dl erkekte, >50 mg/dl kadında ve trigliserid <150 mg/dl. NCEP kılavuzundaki primer tedavi hedefi LDL-K düzeyinin <100 mg/dl olmasıdır. Koroner kalp hastalığı olanlarda farmakolojik tedavi

Diabetes Mellitus ve Dislipidemi 155 başlamak için belirlenen LDL-K düzeyi >100 mg/dl iken KKH olmayanlarda ise >130 mg/dl. Ancak 2005 önerileri statin tedavisini LDL-K düzeyini bazal LDL-K kolesterol düzeylerinin %30 u olacak şekilde ayarlanması şeklinde uygun görüldü. ATP III algoritimine göre, üç risk kategorisi belirlendi (Tablo 1 ve 2): KAH ve KAH eşdeğeri İki ve ya daha fazla risk faktörü 0-1 risk faktörü KAH eşdeğerleri: aterosklerotik hastalıkların koroner olmayan formları, diyabet ve ikiden fazla risk faktörü olup 10 yıllık KAH riski >%20 olanlardır. Koroner arter hastalığı olanlar KAH risk eşdeğerleri yüksek riskli olarak adlandırılır. Yüksek riskli grupta LDL-K tedavi hedefi LDL-K düzeyini <100 mg/dl altında tutmaktır. LDL-K düzeyleri 100 mg/dl üzerinde olan bütün yüksek riskli hastalarda başlangıç tedavisinde olarak diyet tedavisi planlanmalıdır. Eğer LDL-K 130 mg/dl ise o zaman LDL-K düşürücü ilaç tedavisi diyet tedavisiyle beraber başlanmalıdır. LDL-K düzeyleri 100 ile 129 mg/dl arasında ise ilaç tedavisi başlanması gerekmemektedir. Güncel NCEP ATP III önerileri (NCEP, 2002): 1. Yüksek riskli hastalarda önerilen hedef LDL-K düzeyi <100 mg/dl, fakat hasta çok yüksek riskli grupta ise LDL-K düzeyi <70 mg/dl düzeyleri kanıta dayalı klinik çalışmaların önerileriyle terapötik hedef olarak tercih edilebilir. Tablo 1. Diyabetik Hastalarda ADA LDL Hedefleri Diyet tedavisi İlaç Tedavisi Hasta profili Başlangıç Düzeyleri (mg/ Başlangıç Düzeyleri (mg/ LDL-C düzeyi (mg/dl) dl) dl) KAH olan >100 >100 <100 KAH olmayan >100 >130 <100 Tablo 2: LDL Kolesterol Hedefleri ve Terapötik Yaşam Tarzı Değişikliği (YTD) ve Değişik Risk Kategorilerinde İlaç Tedavileri (ATP III) Risk kategori KAH ve ya KAH risk eşdeğeri (10-yıllık risk >20%) 2+Risk faktörü(10-yıllık risk 20%) LDL hedef (mg/dl) Başlangıç YTD (mg/dl) İlaç Tedavisi Başlama (mg/dl) <100 100 130 (100-129:ilaç tedavisi opsiyonel) <130 130 0-1 Risk faktörü <160 160 10-yıllık risk 10-20%: 130; 10-yıllık risk <10%: 160 190 (160-189: LDL-düşürücü tedavi opsiyonel)

156 Lipid Bozuklukları ve Ateroskleroz 2. ATP III trigliserid düzeyleri yüksek olan hastalarda (>200 mg/dl) non-hdl kolesterol (VLDL, LDL) adı altında yeni bir hedef belirlemiştir. Non-HDL-K düzeyi hedefi 30 mg/dl dir. 3. HDL-K yükselmesinin potansiyel yararları tedavide hayli ilgi uyandırmış ise de kontrollü çalışmalar HDL-K ne kadar yükseltileceği hakkında yeterli hedefler saptayamamıştır. En son yapılan lipid düşürücü ilaç çalışmaları da bu konuda yeni kanıtlar temin edememiştir. Tedavi Yaklaşımları Klinik yaklaşımda tedavi edici yaşam tarzı değişiklikleri en temel modalitedir. Bu tedavi üç temel yaklaşım üzerine odaklanır: diyet, egzersiz ve kilo kaybı. Diyet modifikasyonu ile elde edilecek lipid düzeyi değişiklikleri hastanın genetik kökeni ve lipid profiline göre değişmektedir. Diyet Diyet önerileri NCEP ikinci basamak diyeti olarak da bilinen tedavi; sature yağ alımını total kalorinin <%7 si kadar, çoklu doymamış yağ tüketimi total kalorinin %10 u kadar, tekli doymamış yağ tüketimi %20 kadar ve protein alımı total kalorinin %20 si kadar olmasına dayanır. Kolesterol alımı <200 mg/gün olacak şekilde azaltılmalıdır. ADA ayrıca doymuş yağ alımı azaltılırken kompanse etmek amaçlı karbonhidrat alımının artırılması ve ya tekli doymamış yağ alımının artırılmasını öneriyor. Doymuş yağ alımının karbonhidrat ile yer değiştirilmesi ile hastaların trigliserid düzeyleri yükselirken hem LDL hem de HDL kolesterol düzeyleri düşmektedir. Doymuş yağlar yerine tekli ve ya çoklu doymamış yağ alımının artırılması ise HDL kolesterol düzeyleri üzerine daha olumlu katkıda bulunmaktadır. Ciddi hipertrigliseridemi mevcut ise tam yağsız diyete geçilmelidir. Sonrasında idame tedavide yağ tüketimi total kalorinin % 10 u olacak şekilde ayarlanmalıdır. Trigliserid düzeylerini düşürmek için omega 3 yağları kullanımı iyi bir şekilde yerleşmiştir. Ancak klinik çalışmalarda purifiye omega 3 yağ asidi kullanımı ile çok anlamlı değişimler saptanamamıştır. Sadece HDL kolesterolde hafif yükselmeler tespit edilmiştir. Diyette protein alımının lipid profiline etkileri çalışmalarda üzerine pek odaklanılan bir konu olmamıştır. Soya proteini gibi bazı proteinlerin HDL kolesterol düzeyleri üzerine spesifik etkileri bulunmaktadır. Optimal Macronutrient Intake Heart Trial to Prevent Heart Disease (OMNI-Heart) çalışmasında karbonhidrat ve protein yer değiştirme tedavisi ile HDL konsantrasyonunda belirgin yükselme, trigliserid konsantrasyonunda ise düşüş tespit edildi. Bu değişikliklerin muhtemelen protein yükselmesine değil glisemik yükün azalmasına bağlı olarak meydana geldiği düşünülmektedir. Sıkça kullanılan nutrisyonel destek ürünleri de HDL ve trigliserid metabolizmasını etkilemektedir. Simvastatin ve nikotinik asid tedavisi ile kombine edilen antioksidanlar HDL indüksiyonunu süprese etmektedir. Yüksek konsantrasyonlarda alınan antioksidan moleküllerden vitamin C ve E hepatositlerde ApoA-1 üretiminin azalmasına neden olmaktadır. Ilımlı düzeyde alkol kullanımı (1-2 içki ve ya 15-30 gr alkol/24 saat) kardivaskuler hastalık riskinde azalmaya neden olmaktadır. Bu etkinin plazma lipid profilinde HDL kolesterol düzeylerinde artışa neden olması ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Alkolün az miktarda kullanımının glukoz, insülin, trigliserid ve HDL kolesterol düzeylerine etkisi olmamakla beraber fazla tüketimi halinde hiperglisemi ve hipertrigliseridemiye neden olmaktadır.

Diabetes Mellitus ve Dislipidemi 157 Egzersiz Kalori kısıtlaması ile elde edilen kilo kaybının idame ettirilmesinde artmış fizik aktivite yarar sağlamaktadır. Ilımlı fizik aktivite kardiyovasküler yapıyı geliştirmeye katkı sağlamak, koroner kan akımını artırmak, VLDL yi düşürmek, HDL kolesterolü artırmak, kan basıncını düşürmek, insülin rezistansını azaltmak, LDL-K yi azalmak gibi etkileri nedeniyle önerilmektedir. Tip 2 diyabetik postmenapozal kadınlar arasında yapılan bir çalışmada tek başına diyet ve diyet- egzersiz beraber uygulanan iki grupta ılımlı kilo kaybı sağlanmış ve total abdominal yağ miktarı ile glisemik kontrol arasında iki grupta anlamlı fark tespit edilememiştir. Fakat diyete egzersiz eklenen grupta viseral yağ dokusu kaybı tespit edilmiş. Aerobik egzersiz programı eklenen Tip 2 diyabetlerde VLDL ApoB birlikteliğinde azalma tespit edilmiş. Bunun ApoB sekresyonundaki düşüşle ilişkili olduğu düşünülmüştür. Sonuç olarak egzersizin glisemik ve lipid kontrolü üzerinde artan potansiyel yararları bulunmaktadır. ADA haftada en az 3 gün 20-45 dakika süren aerobik egzersiz önermektedir (American Diabetes Association, 2001). ADA lipid düşürücü tedavide bir takım öncelikler belirlemiştir. Birinci öncelik LDL kolesterolün, ikinci öncelik ise trigliserid düzeylerinin düşürülmesidir. En son öncelik ise HDL kolesterol düzeylerinin yükseltilmesidir. 4S ve CARE çalışmalarına göre LDL kolesterol düzeylerinin statinlerle düşürülmesi birinci hedef olarak belirlendi çünkü Helsinki çalışmasında kullanılan gemfibrozile oranla statinlerin diyabetik hastalarda KAH gelişimini önlemede daha etkin olduğu ve güvenilirliğinin daha yüksek olduğu tespit edildi. Diyabette Lipid Düşürücü İlaç Tedavisi Planlama Başlangıç olarak uygulanan diyet tedavisinden sonra lipid düşürücü tedavide istenen hedeflere ulaşmak için diğer önemli araç ilaç tedavisidir. HMG CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler) Bu ajanlar LDL-C de %18-55 ve TG de %7-30 düşüşe ve HDL-C de %5-15 artışa neden olmaktadırlar ve bu etkileri nedeniyle hiperlipidemi tedavisinde oldukça etkilidirler. Miyopati ve hepatik transaminaz yüksekliği dışında gastrik intoleransa da neden olurlar. Karaciğer bozukluklarında ve diğer ilaçlarla birlikte kullanırken ilaç etkileşimlerine dikkat edilmelidir. Koroner olaylarda azalma, kardiyovasküler mortalitede, serebral strokda, PTCA/CABG gibi prosedürlerde azalma üzerine olan etkileri belirgin olarak gösterilmiştir. Bu sınıf ilaçlarda elde edilen deneyimler statinlerin diyabetik dislipidemi tedavisinde başlıca dayanak olduğunu ortaya çıkarmıştır. Safra Asidi Sekestranları Temel etkinlikleri LDL-K de %15-30 düşüş, HDL-K de ise %3-5 artışa neden olmaktır. Bazen trigliseridde yükselmeye neden olabilirler. Gastrointestinal rahatsızlıklara ve ilaç etkileşimine neden olabilirler. Disbetalipoproteinemide ve trigliserid düzeyleri 400 ml/dl nin üzerinde olduğu durumlarda kullanımlarından sakınılmalıdır. Nikotinik Asid(Niasin) LDL-K de %5-25, trigliseridde %20-50 azalma ve HDL kolesterolde %15-35 artışa neden olmaktadır. HDL-K düzeyini artıran en güçlü araçlardan birisidir. Fakat flushing, hiperglisemi, hiperürisemi

158 Lipid Bozuklukları ve Ateroskleroz gibi bir takım kuvvetli yan etkileri bulunmaktadır. Ayrıca üst gastrointestinal sistem yakınmalarına ve hepatotoksisiteye neden olabilmektedir. Peptik ülserde, ciddi gutta ve karaciğer hastalıklarında kontraendikedir. Fibrik Asidler Trigliserid değerleri normal ise LDL kolesterol düzeylerini %5-20 arasında düşürmektedirler. Fakat aksine trigliserid düzeyleri yüksek olduğunda artmış VLDL metabolizması nedeniyle LDL-K düzeyleri yükselebilir. Trigliserid düzeylerinde %20-50 düşüşe neden olurken, HDL-K de %10-20 oranında artışa neden olabilirler. Dispepsi, safra taşı oluşumu ve miyopatiye neden olabilirler. Ciddi karaciğer ve renal bozukluklarda bu ajanların kullanımı kontraendikedir. Ezetimib Ezetimib selektif bir kolesterol absorbsiyon inhibitörü. Diyette alınan kolesterolün emiliminde rol alan ve intestinal villuslardan salınan bir kilit proteinin sentezini engeller. Tek başına serum LDL-K de düşüşe neden olduğu gösterilmiş bununla beraber bir statin ile beraber kullanıldığında ise sinerjistik etki oluşturmaktadır. Ezetimib 10 mg ile 10 mg statinin beraber kullanımı tek başına 40 mg atorvastatin ve ya 80 mg simvastatin ile eşit etkinliktedir. Total kolesterol ve LDL-K de 10 mg ile yeterli düşüşü sağlamaktadır. Statin tedavisi ile kombine edildiğinde karaciğer ve kas dokusunda neden olduğu yan etkiler değişmemektedir. Omega 3 Yağ Asidleri Sadece diğer tedavilerle düşürülemeyen ciddi hipertrigliseridemide ve/veya şilomikronemide kullanımları önerilen omega-3 yağ asidlerini içeren balık yağı preparatları diyabetli hastalarda trigliserid düzeylerini düşürmekte faydalı bulunmuştur. Kolesterol Ester Transfer Proteini İnhibitörleri (CETP) Dislipidemiye yaklaşımda Tip 2 diyabetik hastalarda artmış ateroskleroz ile ilişkili olduğu düşünülen CETP düzeylerinin yüksekliğinin CETP inhibisyonu ile azaltılması yeni gelişen bir tedavidir. İki CETP inhibitörü olan JTT-705 ve Torcetrapib henüz gelişim aşamasında olup monoterapi ve kombinasyon tedavisi için çelişen sonuçlar mevcuttur. Antidiyabetik Ajanların Lipid Düşürücü Etkileri İnsulin tedavisi kendi başına adipozitler ve karaciğerdeki direkt etkisiyle trigliserid düzeylerinde düşüşe neden olurken HDL-K üzerine minimal etkisi mevcuttur. Glukagon like peptid 1 analoğu olan Exenatid muhtemel kilo kaybı oluşturan etkisi ile indirekt olarak HDL-C düzeylerinde yükselme ve LDL-K düzeylerinde artışa neden olmaktadır. Tip 2 diyabet hastalarında metformin kullanan hastaların lipid profillerine etkisi üzerine en son yapılan 41 randomize kontrollü klinik çalışmada elde edilen sonuçlara göre metforminin trigliserid ve LDL-K üzerine gerçek bir etkisi olmadığı ve LDL-K düzeylerinde düşüşe neden olmadığı gösterildi. Plasebo ile karşılaştırıldığında Pioglitazonların trigliserid düzeylerinde düşüş, HDL-C düzeylerinde yükselmeye neden olduğu tespit edilmiştir.

Diabetes Mellitus ve Dislipidemi 159 Kombinasyon Tedavisi Monoterapi lipid profilini normale getirmek için her zaman yeterli olmamaktadır. Halihazırda kombinasyon tedavisinin kardiyovaskuler hastalığı monoterapiden daha yüksek oranda engellediğine dair randomize kontrollü klinik çalışmalar bulunmamaktadır. Kombinasyon tedavisi özellikle tekli ilaç tedavisi ile hedef düzeylere ulaşamayan hastalarda tercih edilmelidir. Tek başına statin dozu artırılarak LDL-K düzeylerinde %5-10 arasında ek düşüş sağlanırken kombinasyon tedavisine farklı bir metabolizma ile etki eden bir ajan eklendiğinde LDL-K de %20-25 düşüş elde edilebilir. Diyabetik dislipidemide genellikle hastalarda yüksek LDL-K, düşük HDL-K ve yüksek trigliserid gibi kombine lipid profil bozuklukları eşlik eder. Böyle hastalarda daha çok LDL-K düşmeye neden olan statin tedavisi yanına yüksek trigliserid düzeylerine sahip olanlarda bir fibrat ve düşük HDL-K düzeyleri olanlarda niasin eklenmesi uygun bir kombinasyon olabilir. Kombinasyon tedavisinin bir başka yararı ise ilaç dozu artırılarak oluşacak yan etki oluşumunu farklı ilaçların minimum dozlarını beraber kullanarak önleyebilmektir. Kombinasyon tedavisi oluşturulurken statin tedavisine fibrat ya da niasin eklenmesinin miyozit riskini artıracağı akılda tutulmalıdır. Kombinasyon tedavisinde fibratlardan gemfibrozil kullanıldığında bu risk daha da yüksektir. Fenofibrat-statin kombinasyonu ile 10 kat arttığı bildirilen rabdomyoliz riski gemfibrozil-statin kombinasyonu ile 100 kat artmaktadır. Kombinasyon tedavisinde fenofibrat bu nedenle gemfibrozilden daha çok önerilmektedir. Sadece fenofibratlar kreatinin düzeylerinde gemfibrozile oranla daha fazla yükselmeye neden oldukları için renal yetersizliği olan hastalarda kullanımından sakınılınmalıdır. Renal yetersizlikli hastalarda statin-niasin kombinasyonu statin-fibrat kombinasyonundan daha güvenlidir. Kombinasyon tedavilerinin etkinliği ve yan etki potansiyelleri pek çok çalışmanın konusu olmuştur. The Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen (DIACOR) çalışmasında simvastatin-fenofibrat kombinasyonu monoterapi ile karşılaştırıldığında LDL-K ve VLDL-K düzeylerinde daha fazla düşüşe ve kardiyovasküler risk faktörlerinde daha fazla azalmaya neden olduğu gösterilmiştir. The HDL-Atherosclerosis Treatment çalışmasında simvastatin-nikotinik asid kombinasyonunun HDL-C düzeyleri düşük KAH mevcut bireylerde majör kardiyovaskuler olay riskinde belirgin azalma ve ya mevcut ilerlemenin durduğu gösterilmiştir. KAH için yüksek riskli ve mikst hiperlipidemisi olan 319 hasta arasında 24 hafta süren çalışmada simvastatin (20 mg/gün) ve yavaş salınımlı nikotinik asid (1 gr/gün ve 2 gr/gün) kombinasyonu ile simvastatin monoterapisi karşılaştırılmış ve kombinasyon tedavisinin sonuçlarının total kolesterol, LDL-K, HDL-K, trigliserid, lipoprotein-a, ApoB düzeyleri açısından çok daha iyi olduğu tespit edilmiştir. Benzer sonuçlar OCEANS çalışmasından da (Open-Label Evaluation of the Safety and Efficacy of a Combination of Niacin ER and Simvastatin in Patients with Dyslipidemia) elde edilmiştir. Nikotinik asid tedavisi 2 gr/gün ün altında tutulduğunda insülin direncine ılımlı bir etkisi olmakla beraber bazı bozulmuş glukoz toleransı olan hastalarda kullanıldığında diyabete gidişi hızlandırdığı tespit edilmiştir. Yavaş salınımlı nikotinik asid preparatları kullanımının hızlı etkiliye göre tolerasyonu daha iyi olmaktadır. Statin tedavisine safra asid sekestranı ve ya ezetimib eklendiğinde advers olay riski de artırılmadan LDL-K düzeyinde % 50 düşüş sağlanabilmektedir. Ezetimib statin kombinasyonu ile yapılan çalışmalar devam etmektedir. Statin tedavisine fibrat, niasin ve ya omega-3 yağ asidleri eklendiğinde trigliseridlerde ve non HDL-K de daha çok düşüş ve HDL-K de daha çok artış olmaktadır. Diyabetik hastalarda ADA nın lipid düşürücü tedavide bazı önerileri bulunmaktadır. Diyabetik hastalarda yüksek trigliserid, düşük HDL-K düzeylerine normal LDL-K düzeyleri eşlik etse bile kar-

160 Lipid Bozuklukları ve Ateroskleroz diyovasküler mortalite üzerine LDL-K düzeyi düşüklüğünün etkili olduğunu gösteren pek çok çalışmaya dayanarak tedavi planları LDL-K düşürülmesine yönelik olmasını önermektedir. Diyabetik hastalarda aynı anda hem trigliserid hem LDL-K yüksekliği mevcut olabilir. Bu durumda önce LDL-K düzeyini düşürmeye yönelik tedavi başlanmalıdır. LDL-K hedefe ulaşınca HDL-K ve trigliserid düzeylerini düzenlemeye yönelik tedavi planlanmalıdır. Bu durumun tek istisnası pankreatit riski nedeniyle trigliserid düzeyleri 500 mg/dl üstünde olan hastalardır. Onlarda önce trigliserid düzeyleri düşürülmelidir. Tedavi Monitörizasyonu Yüksek riskli olmadığı sürece tedavi öncesinde kreatin kinaz (CK) ölçümleri önerilmemektedir. Hastalara ilacın myopati yan etkileri anlatılmalı kas ağrısı gibi semptomları olduğunda hekime başvurmaları önerilmelidir. Semptomatik hastalarda CK düzeyleri ölçülmeli; eğer CK düzeyleri normalin 10 katından daha az artmışsa ilaç dozu azaltılarak semptomlar yakın takip edilmelidir. CK düzeyleri >10,000 IU/L ise ve ya 10 katından daha fazla artmış ise rabdomyoliz gibi tedavi edilmeli. İlaç kesilerek, intravenöz hidrasyon tedavisi ile renal fonksiyonlar yakından izlenmelidir. Semptomlar tekrar ederse kullanılan ajan değiştirilmelidir. Hepatik yan etkiler açısından karaciğer enzimleri tedavi başlangıcında ölçülmeli ve 12 hafta sonra tekrarlanmalı ve belli aralıklarla kontrol edilmelidir. Hepatotoksisite belirtileri mevcutsa hastanın hepatik fonksiyonları yakın takip edilmelidir. Eğer karaciğer enzimleri normalin 3 katı kadar artarsa sekonder bir neden dışlanana kadar ya doz azaltılmalı veya kesilmelidir. Eğer karaciğer toksisitesi ispatlanırsa başka bir ajanla tedavi edilmelidir. Statin tedavisi alan hastalarda rutin olarak serum kreatinin veya proteinüri kontrolü gerekmemektedir. Tedavi sırasında kreatinin düzeyleri yükselen hastalarda doz ayarlaması gerekir. Renal yetersizliği olan hastalarda kullanırken doz ayarı yapılmalı ve hasta yakın takip edilmelidir. Kaynaklar 1. American Diabetes Association (2004). Dyslipidemia management in adults with diabetes. Diabetes Care 27(suppl. 1):68-71. 2. American Diabetes Association (2001). Diabetes mellitus and exercise (Position statement). Diabetes Care 24:51-55. 3. American Diabetes Association (2008). Standards of medical care in diabetes (Position Statement). Diabetes Care 31(Suppl. 1):12-54. 4. Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML (2006). Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N. Engl. J. Med. 350:1505-1515 5. Mooradian AD (2003) Cardiovascular disease in type 2diabetes mellitus: current management guidelines. Arch Intern Med 163: 33 40

Diabetes Mellitus ve Dislipidemi 161 6. Expert panel on Detection, Evaluation, and Treatmentof High Blood Cholesterol in Adults (2001) Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panelon Detection, Evaluation, and Treatment of High BloodCholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285: 2486 2497 7. Taskinen MR (2003) Diabetic dyslipidaemia: from basic research to clinical practice. Diabetologia 46: 733 749 8. Krauss RM and Siri PW (2004) Dyslipidemia in type 2 diabetes. Med Clin North Am 88: 897 909 9. Del Pilar Solano M and Goldberg RB (2005) Management of diabetic dyslipidemia. Endocrinol Metab Clin North Am 34: 1 25 10. U.K. Prospective Diabetes Study 27. Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM by age and sex. Diabetes Care 20: 1683 1687 11. Mooradian AD et al. (2007) Low serum high-density lipoprotein cholesterol in obese subjects with normal serum triglycerides: the role of insulin resistance and inflammatory cytokines. Diabetes Obes Metab 9: 441 443 12. Beers A et al. (2006) Inhibition of apolipoprotein AI gene expression by tumor necrosis factor α: Roles for MEK/ERK and JNK signaling. Biochemistry 45: 2408 2413 13. Dullaart RP et al. (2004) Type 2 diabetes mellitus is associated with differential effects on plasma cholesteryl ester transfer protein and phospholipid transfer protein activities and concentrations. Scand J Clin Lab Invest 64: 205 215 14. de Vries R et al. (2005) Plasma cholesteryl ester transfer is a determinant of intima media thickness in type 2 diabetic and nondiabetic subjects: role of CETP and triglycerides. Diabetes 54: 3554 3559 15. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators (2008) Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomized trials of statins: a meta-analysis. Lancet 371: 117 125 16. Rubins HB et al. (1999) Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 341:410 418 17. Frick MH et al. (1987) Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 317: 1237 1245 18. Bantle JP et al. (2008) Nutrition recommendations and interventions for diabetes: a position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care 31 (Suppl 1): S61 S78 19. Mensink RP et al. (2003) Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr 77: 1146 1155 20. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R (2003). Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 361:2005-2016. 21. Davidson MH (2002). Rosuvastastin: A highly efficacious statin for the treatment of dyslipidemia. Expert Opin. Investig. Drugs 11:125-141. 22. Frick MH, Heinonen OP, Huttunen JK, Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V (1993). Efficacy of gemfibrozil in dyslipidemic subjects with suspected heart disease. An ancillary study in the Helsinki Heart Study frame population. Ann. Med. 23. Ginsberg HN (1996). Diabetic dyslipidemia: basic mechanisms underlying the common hypertriglyceridemia and low HDL cholesterol levels. Diabetes 45(suppl 3):27-30.

162 Lipid Bozuklukları ve Ateroskleroz 24. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN (2004b). Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 110:227-239. 25. Haffner SM (1998). Management of dyslipidemia in adults with diabetes (Technical Review). Diabetes Care 21:160 178. 26. Heart Protection study Collaborative Group (2002). MCR/BHF Heart Protection study of Cholesterol Lowering with Simvastatin in 20,536 High risk Individuals: A randomized placebo-controlled trial. Lancet 360:7-22. 27. Jones PH (2005). Davidson MH Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate + statin versus gemfibrozil + any statin. Am. J. Cardiol. 95:120-122. 28. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL (2008). Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr. Med. Res. Opin. 24:275-286. 29. Mooradian AD et al. (2006) The effect of select nutrients on serum high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A-I levels. Endocr Rev 27: 2 16 30. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ (2002). Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease: AHA scientific statement. Circulation 106:2747-2757. 31. Lichtenstein AH (2006) Thematic review series: patientoriented research. Dietary fat, carbohydrate, and protein: effects on plasma lipoprotein patterns. J Lipid Res 47: 1661 1667 32. Wilund KR et al. (2002) Changes in high-density lipoprotein-cholesterol subfractions with exercise training may be dependent on cholesteryl ester transfer protein (CETP) genotype. Metabolism 51: 774 778 33. Pedersen TR, Wilhelmsen L, Faergeman O (2000). Follow-up study of patients randomized in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) of cholesterol lowering. Am. J. Cardiol. 86:257-262. 34. Prisant LM (2004). Clinical trials and lipid guidelines for type 2 diabetes. J. Clin. Pharmacol. 44:423-430. 35. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collin R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, Mclnnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O Brien E, Ostergren J (2003). For the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial 1 Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): A multicentre randomised controlled trial. Lancet 361:1149-1156. 36. Tavintharan S, Kashyap ML (2001). The benefits of niacin in atherosclerosis. Curr. Atheroscler. Rep. 3:74-82. 37. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (1994). Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 344:1383-1389. 38. Tsimihodimos V, Miltiadous G, Daskalopoulou SS, Mikhailidis DP, Elisaf MS (2005) Fenofibrate: metabolic and pleiotropic effects. Curr. Vasc. Pharmacol. 3:87-98. 39. Winkler K, Freedrich I, Baumstark MW, Wieland H, Marz W (2002). Pioglitazone reduces atherogenic dense low density lipoprotein (LDL) particles in patients with type 2 diabetes mellitus. Br. J. Diabetes Vasc. Dis. 2:143-148. 40. Wulffele MG, Kooy A, de Zeeuw D, Stehouwer CDA, Gansewoort RT (2004). The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review. J. Intern. Med. 256:1-14. 41. Vergeer M and Kastelein JJ (2008) Anacetrapib:new hope for cholesteryl ester transfer protein inhibitors in the treatment of dyslipidemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 5: 302 303 42. Cannon CP et al. Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) Rationale and design of IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin

Diabetes Mellitus ve Dislipidemi 163 versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J, in press 43. May HT et al. (2008) Comparison of effects of simvastatin alone versus fenofibrate alone versus simvastatin plus fenofibrate on lipoprotein subparticle profiles in diabetic patients with mixed dyslipidemia (from the Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen study). Am J Cardiol 101: 486 489 44. Ballantyne CM et al. (2008) Comparison of the safety and efficacy of a combination tablet of niacin extended release and simvastatin vs simvastatin monotherapy in patients with increased non-hdl cholesterol (from the SEACOAST I study). Am J Cardiol 101: 1428 1436 45. Karas RH et al. (2008) Long-term safety and efficacy of a combination of niacin extended release and simvastatin in patients with dyslipidemia: the OCEANS study. Am J Cardiovasc Drugs 8: 69 81 46. Howard BV et al. (2008) Effect of lower targets for blood pressure and LDL cholesterol on atherosclerosis in diabetes: the SANDS randomized trial. JAMA 299:1678 1689 47. Davidson MH et al. (2005) Results of the National Cholesterol Education (NCEP) Program Evaluation Project Utilizing Novel E-Technology (NEPTUNE) II survey and implications for treatment under the recent NCEP Writing Group recommendations. Am J Cardiol 96: 556 563 48. Vergeer M and Kastelein JJ (2008) Anacetrapib:new hope for cholesteryl ester transfer protein inhibitors in the treatment of dyslipidemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 5: 302 303 49. Kannel WB (1985) Lipids, diabetes, and coronary heart disease: insights from the Framingham Study. Am Heart J 110: 1100 1107 50. Appel LJ et al. (2005) Effects of protein,monounsaturated fat, and carbohydrate intake on blood pressure and serum lipids: results of the OmniHeart randomized trial. JAMA 294: 2455 2464 51. Vijan S, Hayward RA (2004). For the American College of Physicians. Pharmacologic lipid-lowering therapy in type 2 diabetes mellitus: Background paper for the American College of Physicians. Ann. Intern. Med. 140:650-658. 52. Zhao XQ et al. (2004) Safety and tolerability of simvastatin plus niacin in patients with coronary artery disease and low high-density lipoprotein cholesterol (The HDL Atherosclerosis Treatment Study). Am J Cardiol 93: 307 312.