AKROMEGALİYE YAKLAŞIM Prof. Dr. Sevim Güllü Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Vaka 48 yaşında erkek 5 yıldır Tip 2 DM ve HT tanıları ile izleniyor Başvurduğu doktor makroglossi, prognatizm ve alt dişlerde aralanmayı fark ediyor Görünüm akromegalik 2
GH Bazal, OGTT IGF-1 IGF-1 IGF-1 3
Akromegali Milyon kişide 40-70 vaka prevalans Milyon kişide 3 ila 4 vaka insidans Holdaway IM & Rajasoorya C. Pituitary 1999; 2: 29 41. Belçika çalışması milyonda 100-130 vaka Almanya milyonda 1043 vaka Daly AF et al. JCEM 2006; 91: 4769 4775. Schneider HJ et al. Clinical Endocrinology 2008; 69: 432 435. 3 4
Akromegali Sebepleri Neden Prevalans (%) Aşırı BH salgısı Hipofizer >95 GH hücre adenomu 60 GH- PRL salgılayan adenom 25 Mammosomatotrof hücre adenomu 10 Hipofiz dışı tümörler Pankreas adacık hücre tümörleri, lenfoma <1 Aşırı GHRH salgısı Santral (gangliositom, hamartom, gliom vb.) <1 Periferal (pankreatik veya bronşial karsinoid tm.) <1 Aşırı büyüme faktörü aktivitesi <1 Akromegaloidizm Melmed S: NEJM 322: 966-977, 1990 5
Akromegalinin eşlik ettiği genetik sendromlar % 5 kadar vakada genetik sendrom vardır McCune Albright sendromu: multipl fibröz kemik displazileri, erken puberte, cafe-aut-lait lekeleri MEN1: hiperparatiroidizm, nöroendokrin tümörler (örn gastrinoma, insülinoma veya pankreas-fonksiyonsuz tümörleri), adrenal ve diğer endokrin ve endokrin dışı tümörler Carney Kompleksi: Bilateral pigmente mikronodüler adrenal hiperplazi (Cushing sendromu), kutanöz lezyonlar veya kardiyak miksomalar AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein) germline mutasyonu sonucu ailesel akromegali 6
Akromegali-Klinik Yüz değişiklikleri, Akral büyüme ve yumuşak doku şişliği Prognatizm Aşırı terleme Yorgunluk ve letarji Baş ağrısı Oligo-veya amenore, infertilite Erektil disfonksiyon ve/veya azalmış libido Kulak burun, boğaz ve dental problemler Görme alanı defektleri 7
Akromegali: Komplikasyonlar Uyku apnesi Bozulmuş glukoz toleransı/diabetes mellitus Hipertansiyon Sol ventrikül hipertrofisi, KKY/aritmiler Dejeneratif artropati, osteoartrit Akroparestezi/karpal tünel sendromu Tiroid nodülleri, tiroid kanseri? Kolon polipleri, kolon Ca Artmış mortalite (hem GH hem de IGF-1 ilişkili) 8
Tanı gecikmesi Eski serilerde başlangıçtan itibaren tanı gecikmesi 6-10 yıl Son yıllarda bu süre 2-3 yıla düşmüş gibi görünüyor Tanı gecikmesinin nedeni hastalığın yavaş ilerlemesi ve semptomların spesifik olmayabilişi.. Farkındalık.. Nabarro JD. Clinical Endocrinology 1987; 26: 481 512. Ezzat S et al Medicine (Baltimore) 1994; 73: 233 240. Nachtigall L et al. JCEM 2008; 93: 2035 2041. 9
Tanı Akromegali tanı, tedavi ve takibinde kullanılan en önemli testler GH ve IGF-1 ölçümleridir Serbest IGF-1 ve/veya bağlayıcı proteinlerin ölçümünün tanı ve takipte yeri yoktur 10
Büyüme Hormonu Ölçümü GH yöntemlerinin yorumlanmasını geliştirmek için yapılması gerekli işlemler: WHO IS 98/574 standartının kullanılması Sonuçların mikrogram/litre olarak verilmesi GH nun 22-kDa izoformunu ölçen yöntem En azından GH multipl izoformlarını ölçmek üzere standardize olmalıdır Trainer PJ, Barth J, Sturgeon C, Wieringaon G 2006 Consensus statement on the standardisation of GH assays. Eur J Endocrinol 155:1 2 11
IGF-1 Ölçümü IGF-1 ölçümünü geliştirmek için: WHO IS 02/254 standartı kullanılmalı Yüksek spesifitede antikorların kullanılması Bağlayıcı proteinlerin şaşırtıcı etkisinin ortadan kaldırılması Dekadlara ayrılmış ve en az 1000 kişiyi kapsayan kontrol grubundan normal aralıklar ve SD elde edilmelidir Yaş ve cins Growth Horm IGF Res 200919:457 462 Growth Horm IGF Res 2001 11:384 391 Horm Res 2003 60:53 60 12
Akromegali şüphesi varsa: Tanı Yüksek IGF-1 düzeyi OGTT sırasında GH un baskılanmaması ile tanı konur Bazı vakalarda IGF-1 ve bazal GH seviyeleri belirgin yüksekse OGTT yapılmasına gerek olmayabilir Rasgele GH seviyesi < 0,4 μg/l Yaş ve cinse göre normal IGF-1 seviyesi bulunursa akromegali tanısı dışlanır J Clin Endocrinol 2009 Metab 94:523 527 Clin Endocrinol (Oxf) 2004 61:138 144 13
Akromegali Tanısı Biokimyasal testler Rasgele GH > 0.4 µg/l Yüksek IGF-1 düzeyi ve 75 gr OGTT sırasında en düşük GH değeri >1 µg/l Yüksek duyarlı kit > 0.4 µg/l (>0,3?) 14
OGTT: Hafif artmış GH salgısı olan hastalarda dikkat!! % 30 hastada < 0,3 µg/l Ariel Barkan; European Journal of Endocrinology 2011 164 17 22 15
Tanı: Tümör lokalizasyonu Hipofiz MR Vakaların % 99 unda görüntü pozitif Adenomların çoğu > 1 cm 16
Akromegali tanısı sonrası komplikasyonları için testler Diğer hipofiz hormonları: yetersizlikler ve eşzamanlı salgılanmalar Görme alanı EKO kardiyografi Polisomnografi (klinik endikasyon varsa) Tiroid USG: nodüller, tiroid Ca? Malignite taraması?: AC, meme, prostat?? 17
Akromegali: Kolonoskopi Kolon polipleri, kolon Ca Polip olanlar 3 yılda, olmayanlar 5 yılda bir (J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009 94:1509-1517) Yeni öneri; polip olanlar ve yüksek riskliler 5 yılda, düşük riskliler 10 yılda bir (European Journal of Endocrinology (2010) 163 21 28) 18
Tedavi hedefleri Hipofizdeki tümör etkilerinin ortadan kaldırılması GH ve IGF-1 düzeylerinin normale getirilmesi Eşlik eden komorbiditelerin düzeltilmesi Mortalite riskindeki artışın geriletilmesi Hipofiz fonksiyonlarını korunması 19
Tedavi seçenekleri Trans sfenoidal cerrahi Somatostatin Reseptör Ligandları (SSAlar) Dopamin Agonistleri GH-Reseptör İnhibisyonu (GHRA) Radyoterapi konvansiyonel, -knife, cyberknife Tedavi kombinasyonları 20
Akromegali Tedavi Algoritmi J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):1509 1517 21
Hipofiz cerrahisi Halen ilk tercih edilen yöntem Tecrübeli cerrah gerekli.. Makroadenomlarda % 45-50 Mikroadenomlarda % 70-90 GH güvenli sınırlara döner Gerçek hayatta bu rakamları yakalamak zor!! Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 677 692 22
Akromegali tedavisinde sonuçlar Sonuç Kriter Aktif hastalık *Rasgele GH >1 µg/litre ve OGTT sonrası en düşük GH >0.4 µg/litre *Yüksek IGF-I *Klinik aktif Kontrol altında hastalık *Rasgele GH <1 µg/litre veya OGTT sonrası en düşük GH <0.4 µg/litre *Yaş-cins normalize IGF-I J Clin Endocrinol Metab, July 2010, 95(7):3141 3148 23
Cerrahi sonrası persistan hastalık Cerrahiyi tekrarla Kütle etkisi Kür şansı Persistan Medikal tedavi Tek ajan- Dozu artır Kombinasyon Biyokimyasal kontrol 6 ayda bir izle Radyoterapi Biyokimyasal kontrol yetersiz Tümör küçültücü cerrahi İzle-medikal tedavi Biyokimyasal kontrol Pituiter yetmezlik Diğer sorunlar İzle-medikal tedavi Biyokimyasal kontrol 24
Tümör Küçültücü Cerrahi Tümör tam çıkarılamasa bile, büyük çoğunluğunun çıkarılması medikal tedavinin etkisini artırır Özellikle büyük tümörü olan ve belirgin GH fazlalığı olanlarda işe yarayabilmektedir İyi bir cerrah diğer hipofiz hormonlarına zarar vermeden küçültücü cerrahiyi başarı ile uygulayabilir J Clin Endocrinol Metab 91:85 92, 2006, Endocrinology 149:3294 3305, 2008Eur J Endocrinol 159:525 532, 2008, Eur J Endocrinol 152:693 694, 2005 25
Medikal Tedavi Somatostatin Reseptör Ligandları (SSAlar) Octreotid Lanreotid Dopamin Agonistleri Cabergolin GH-Reseptör İnhibisyonu (GH analoğu) Pegvisomant 26
Akromegali tedavisinde somatostatin analogları Siklik octa-peptidler; Octreotid ve Lanreotid Reseptör afinitesi: SSTR2 > SSTR5 > SSTR3 Colao et al JCEM -01, Bevan et al JCEM -02, Cozzi et al JCEM -06, Ben-Shlomo & Melmed 2008 27
Somatostatin analogları Klasik olarak: İnkomplet tümör rezeksiyonu sonrası ve/veya Pituiter RT etkili hale gelinceye kadar GH hipersekresyonunu kontrol altına almak için OCT LAR: 10, 20, 30 mg; 4 haftada bir İM Lanreotide Autogel: 60, 90, 120 mg; 4 haftada bir derin subkütan olarak uygulanır Hem OCT LAR hem de lanreotid autogel 6-8 haftalık aralıklarla başarı ile kullanılmışlardır Clin Endocrinol (Oxf) 67:512 519, 2007; Clin Endocrinol (Oxf) 61:224 231, 2004; J Clin Endocrinol Metab 80:3267 3272, 1995; Pituitary 1:105 114, 1999 ; J Clin Endocrinol Metab 88:3090 3098, 2003 ;Pituitary 13:18 28, 2010 28
Somatostatin analogları GH baskılanması ilk dozdan hemen sonra olur Maksimal baskılanma 3 dozdan sonra Verilen dozu değerlendirmek için bu durum unutulmamalı Maksimal etki yıllar içerisinde görülebilir J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):1509 1517 J Clin Endocrinol Metab 80:3267 3272, 1995 29
Somatostatin analogları Octreotid ve lanreotid eşit etkinliktedirler Semptom kontrolünü sağlarlar Biyokimyasal etkinlik vakaların % 50-75 inde Tümör küçültücü etkileri var Güvenlidirler ve iyi tolore edilirler Yan etkileri: genellikle zamanla düzelen GIS yakınmaları, glukoz intoleransı ve safra çamuru ve taşlarıdır Eur J Endocrinol 151:317 324, 2004; N Engl J Med 342:1171 1177, 2000 Pituitary 13:18 28, 2010; J Clin Endocrinol Metab 93:2957 2968, 2008 30
Primer tedavi olarak SSA Primer tedavi son yıllarda gündemde Daha az ciddi hastalıkta etkinlik iyi % 50-60 hastada GH seviyeleri kontrol altına girmekte ve yaklaşık % 50 tümör küçülmesi bildirilmekte Tedavi başarısı mikroadenomlarda fazladır Cerrahi başarısının tecrübeli ellerde % 90 olduğu unutulmamalıdır J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:2779 2786; Clin Endocrinol 2002; 56:65 71.,J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2112 2118. ;J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:3746 3756 J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:1856 1863.;J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4554 4563. Clin Endocrinol 2009; 70:757 768; Clin Endocrinol 1999; 50:557 559. 31
Cerrahi öncesi SSAlar Cerrahi öncesi SSA kullanımının cerrahi riskleri azaltabileceği ve cerrahi sonuçlarını düzeltebileceği öne sürülmüştür Cerrahiyi kolaylaştırdığı da bazı çalışmalarda öne sürülmüştür Ancak SSAların cerrahi sonuçlara etkisi halen tam net değildir J Clin Endocrinol Metab 86:5194 5200, 2001, J Clin Endocrinol Metab 82:3308 3314, 1997,Clin Endocrinol (Oxf) 58:288 295, 2003, J Clin Endocrinol Metab 93:2984 2990, 2008,J Clin Endocrinol Metab 67:1040 1048,1988, Eur J Endocrinol 159:525 532, 2008,Acta Neurochir (Wien) 147:485 493, 2005, Metabolism 45 (8 Suppl 1):72 74, 1996,J Clin Endocrinol Metab 93:2957 2968, 2008, J Clin Endocrinol Metab 90: 4465 4473, 2005,Endocrinologist 16:100 108, 2006 32
Dopamin agonistleri: Cabergolin Başarı oranı düşük.. Eş zamanlı prolaktin salgılayan tümörlerde ve SSA monoterapisinin maksimum dozlarına dirençli olgularda prolaktin normal olsa bile kombinasyon olarak Ancak bu kombinasyonla ilgili randomize çalışma yoktur Ayrıca son yıllardaki ergo türevi dopamin agonistlerivalvulopati ilişkisi ile ilgili endişeler bu hastalar için de geçerlidir Eur J Endocrinol 2007; 156 (Suppl 1):S57 63. ; Eur J Endocrinol 2005; 152:569 574.; N Engl J Med 2007; 356:39 46. N Engl J Med 2007; 356:29 38. Clin Endocrinol (Oxf) 61:209 215, 2004 33
Pegvisomant Pegvisomant bir GH analoğudur GH reseptörüne yüksek afinitede bağlanır GH un reseptöre bağlanmasını bloke eder Polietilen glikol eklenmesi renal klerensi azaltarak yarı ömrünü 2 güne çıkarır Endocrine Rev 2002; 23:623 646. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:552 558. J Endocrinol Investig 2009; 32:924 933. 34
Pegvisomant Yüksek etkinlikte ve pahalı bir tedavi Günlük SC olarak maksimum 30 mg a kadar verilebilmektedir Yan etki: Karaciğer enzim yüksekliği (% 25) Çoğu doz azaltmayı-kesmeyi gerektirmeyen yükselmeler Tek başına kullanım tümör büyümesi (<%2) Klinik olarak önemsiz, minor büyümelerdir SSA kesilmesinin rebound etkisi? Tümör zaten büyüyecekti? J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:552 558. J Endocrinol Investig 2009; 32:924 933.. Eur J Endocrinol Soc 2009; 161:21 25. 35
Pegvisomant SSAlar ile kombinasyon yapılabilir Bu durumda haftada bir veya 2 kez ortalama 60 mg (mak. 120 mg/hf) kullanım Sadece IGF-1 ölçümleri ile takip.. Eur J Endocrinol 2009; 160:529 533. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5627 5631. Clin Endocrinol 2009; 71:549 557. 36
Radyoterapi Üçüncü basamak tedavi Cerrahi ve medikal tedavi ile kontrol altına alınamayan hastalarda kullanım söz konusu Konvansiyonel RT çok nadir uygulanıyor İkincil maligniteler, SVO lar, görme defektleri Gamma-knife en fazla deneyim olan Cyber-knife ve proton beam tedavisi Bu üç yöntem etkili ve daha güvenli gibi Medikal tedavi ile yarış olabilir mi? Uzun dönem sonuçlar? Hipopituitarizm riski mevcut Neurosurg Focus 29 (4):E12, 2010 37
Yeni Ajanlar Octreotide C2L 30 mg: 6 haftada bir intramusküler uygulanan uzun-salınımlı preparat Octreotide implant: ilacın 6 aydan daha uzun salındığı bir preparat Kontrolsüz akromegalide diğer bir seçenek SSA dozunun artırılması: OCT LAR, 60 mg/28 gün e kadar dozlarda yanıt alınabiliyor Pasireotide (SOM 230) BIM-23A760 ( dopastatin ) Clin Endocrinol 2004; 61:224 231; 21 Mar, 2010. http://www.drugs.com/clinical_trials/indevus-pharmaceuticals-reports-positive-results-phase-ii-octreotideimplant-trial-2804.html. Eur J Endocrinol/Eur Fed Endocrine Soc 2009; 161:331 338. 38
Parametre Cerrahi SSA GHRA DA Radyoterapi GH <2.5 ng/l (%) 50 80 ~65 0 <15 ~60 Tümör kütlesi Küçültme veya rezeksiyon Büyüme yok, sıklıkla küçülme Bilinmiyor, olası büyüme Değişmez Zamanla küçülme Maliyet 1 kez sürekli sürekli sürekli 1 kez Hipopituitarizm (%) Diğer dezavantajlar Özgü özellik <10 yok düşük IGF-I yok >50 diabetes insipidus, SSS kaçağı Deneyimli hipofiz cerrahı gerekir Safra taşı, bulantı, diare preop kullanım cerrahi sonuçları iyileştirebilir Karaciğer enzim yükselmesi Glukoz kontrolü için en iyi Yüksek doz gerekir Kabergolinde kalp kapak hastalığı için EKO takibi SV hastalığı hızlandırır Yeni tümör gelişiminde hafif artış 39
Takip Hem IGF-1 ölçümü hem de OGTT-GH testi ile izle Yaşa ve cinse göre normal IGF-1 OGTT de GH < 1,0 µg/l, <0,4 µg/l Pegvisomant alıyorsa yalnız IGF-1 ölç SSA altında ise OGTT yerine aralıklı GH ölçümü (2 saatte 3-5 kez) Uyumsuz sonuçlar varsa klinik olarak karar ver.. 40
Uyumsuz-çelişkili biyokimyasal sonuçlar Tedavi sonrasında akromegali hastalarının % 30 unda GH ve IGF-1 seviyeleri arasında uyumsuzluk görülmektedir J Clin Endocrinol Metab 2009 94:523 527; J Clin Endocrinol Metab 2008 93:1324 1330 Clin Endocrinol 2009 (Oxf) 71:166 170;Clin Endocrinol (Oxf) 1994 41:75 83 J Clin Endocrinol Metab 1996 81:1591 1597 41
Genetik farklılıklar Radyoterapi Yetersiz sayıda GH örneklemesi normal GH ve yüksek IGF-1 Hormon yarı ömrü Yaş Pulsalite Cins Yöntem standardizasyonunun olmaması J Clin Endocrinol Metab 2008 93:1254 1262; Clin Endocrinol (Oxf) 2009 71:166 170; Clin Endocrinol (Oxf) 2006 65:250 256; Clin Endocrinol (Oxf) 2005 63:342 349; Clin Endocrinol (Oxf) 2006 65:413 422; J Clin Invest 2004 114:349 356; Clin Endocrinol (Oxf) 2002 57:59 64; Metabolism 2003 52:181 185; Clin Endocrinol (Oxf) 200766:489 498; Eur J Endocrinol 2007 157:399 409; J Clin Endocrinol Metab 2005 90:1972 1978 42
GIS hastalıkları; Kronik inflamatuvar barsak hastalığı Nutrisyonel hastalıklar; Anoreksia nervoza Oral östrojenler Hepatik yetmezlik Renal yetmezlik GH seviyelerine oranla daha düşük IGF-1 seviyesi Hipotiroidizm Kötü kontrollü Tip 1 DM J Clin Endocrinol Metab 2008 93:1254 1262; Clin Endocrinol (Oxf) 2009 71:166 170; Clin Endocrinol (Oxf) 2006 65:250 256; Clin Endocrinol (Oxf) 2005 63:342 349; Clin Endocrinol (Oxf) 2006 65:413 422; J Clin Invest 2004 114:349 356; Clin Endocrinol (Oxf) 2002 57:59 64; Metabolism 2003 52:181 185; Clin Endocrinol (Oxf) 200766:489 498; Eur J Endocrinol 2007 157:399 409; J Clin Endocrinol Metab 2005 90:1972 1978 43
Takip MRI: Cerrahiden 3-4 ay sonra ve medikal tedaviye başladıktan 3-6 ay sonra Hasta remisyonda ise MR gereksiz SSA altında biyokimyasal kontrol sağlandıysa 1. yıldan sonra MR takibini klinik duruma göre yap Hastalık kontrol altında değilse yıllık MR Pegvisomant tedavisinin altıncı ayında ve sonra da yıllık olarak 44
Takip Hipofiz fonksiyonları: Cerrahiden 3 ay sonra diğer hipofiz hormonlarına bak Normalse tekrarına klinik olarak karar ver. Radyoterapi alan hastada takibi bırakma Komorbiditeleri takip ve tedavi et.. 45
Akromegali Tanısı Cerrahi Cerrahi kontrendike veya hasta istemiyor veya normal MRI Başarılı cerrahi Başarısız cerrahi Hastayı izle (IGF-1) Tümör Küçültücü Cerrahi Medikal tedavi (SSA, Dopamin agonisti, Pegvisomant) IGF-1 kontrolü sağlandı Yan etkiler veya yüksek IGF-1 Tedaviye ve takibe devam et Alternatif medikal tedavi, tümör küçültücü cerrahi ya da radyoterapi 46