Sigara İlişkili İntertisyel Akciğer Hastalıkları

402 Derleme Review Sigara İlişkili İntertisyel Akciğer Hastalıkları Smoking-Related Interstitial Lung Diseases Dr. Savaş ÖZSU, Dr. Beyza YURTSEVER Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Trabzon ÖZET Sigara içerisinde 4000 den fazla kimyasal maddeyi barındıran ve hücre fonksiyonları üzerinde toksik etkileri olan bir maddedir. Sigara ilişkili intertisyel akciğer hastalıkları (Si-İAH) ile sigara arasında nedensel bir ilişki söz konusudur. Son 20 yılda yüksek rezolusyonlu BT si-ilişkili hasar ve klinikopatolojik özellikler hakkında önemli ipuçları vermiştir. Sigara ve İAH ilişkisi güncel bakış açısıyla bu derlemede özetlenmiştir. Anahtar Kelimeler: Sigara, intertisyel akciğer hastalıkları, tanı SUMMARY Cigarette smoke is a complex mixture of more than 4000 chemicals, many of which exert toxic effects on cellular function. These diffuse lung diseases are referred to as smoking-related interstitial lung diseases (ILDs), a term that recognizes the suspected causal association with cigarette smoking. Over the past 20 years, high-resolution computed tomography(hrct) has been crucial to understanding the phenotype of smoking-related damage and its clinicopathologic implications. Novel insights regarding the relationship between smoking and ILD are highlighted in this review. Key Words: Smoke, interstitial lung diseases, diagnosis Yazışma Adresi / Address for Correspondence Doç. Dr. Savaş ÖZSU Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Trabzon e-posta: savasozsu@gmail.com DOI: 10.5152/gghs.2014.031

Özsu S, Yurtsever B. 403 Sigara içerisinde 4000 den fazla kimyasal maddeyi barındıran ve hücre fonksiyonları üzerinde toksik etkileri olan bir maddedir. Sigara ile birçok hastalık arasında nedensel bir ilişki söz konusudur. Sigara ilişkili interstisyel akciğer hastalıkları (Si-İAH) farklı klinik, radyolojik ve histopatolojik özellikleri olan bir dizi heterojen hastalık grubunu içermektedir. Si-İAH olarak genel kabul gören hastalıklar; Respiratuvar bronşiyolitis interstisyel akciğer hastalığı (RB-İAH), Deskuamatif interstisyel pnömoni (DİP) ve Pulmoner langerhans hücreli histiyositozistir. Sigara üstelik İPF, romatoid artrit ilişkili İAH, akut eozinofilik pnömoni ve pulmoner hemoraji sendromları için de risk faktörüdür (Tablo 1) (1). RB-İAH ve DİP 2013 yılında yayınlanan ATS/ERS uzlaşı raporunda majör idiyopatik interstisyel pnömoniler içerisinde sınıflandı (2). DESKUAMATİF İNTERSTİSYEL PNÖMONİ Tanım: Deskuamatif interstisyel pnömoni (DİP); idiyopatik interstisyel pnömonilerin nadir görülen nedenlerinden biridir. İnterstisyel inflamasyon ve/veya fibrozis ile ilişkili alveoler boşluklar içinde büyük miktarlarda makrofaj birikimi ile karakterizedir (3). İntraalveoler hücrelerin deskuamöz hücreleri temsil ettiği görüşü doğru olmaması nedeni ile deskuamatif tabiri de yanlıştır. Bazı yazarlar DİP yerine alveoler makrofaj pnömonisi terimini daha doğru terminoloji olarak kabul etmektedir (4). Klinik Özellikler: DİP, erkeklerde 2 kat daha fazla olmak üzere genellikle orta yaşlı hastalarda ( 4 ve 5. dekad ) görülen nadir bir hastalıktır (5). DİP, genellikle ilerleyici nefes darlığı ve öksürük ile kendini göstermektedir (6). Nefes darlığı genellikle yavaş ilerler ve eforla artar. Hastaların bir kısmında yorgunluk ve kilo kaybı da görülür (7). Fizik incelemede siyanoz, bazal krepitasyonlar, %60 hastada inspiratuar ral, yaklaşık %50 olguda çomak parmak saptanabilir (5). Etiyoloji DİP in etiyolojisi bilinmemektedir ancak olguların yaklaşık %90 ı sigara içicisidir (8). DİP, RBILD ile karşılaştırıldığında sigara içmeyenlerde daha sık görülür. Ayrıca çevresel inorganik partikül maruziyeti, kollajen doku hastalığı (Romatoid artrit gibi), ilaçlar Tablo 1. Sigara ile ilişkisi olan İAH (1). Grup 1: Sigara ile güçlü ilişkisi olan İAH Respiratuar bronşiolit ilişkili İAH Deskuamatif interstisyel pnömoni Adult pulmoner Langerhans hücreli histiyositozis Grup 2: Sigaranın presipite ettiği İAH Akut eozinofilik pnömoni Pulmoner hemoraji sendromları Grup 3: Sigara içenlerde daha sık görülen İİAH İPF Romatoid artrit ilişkili İAH Grup 4: Sigara içenlerde daha az görülen İAH Hipersensitivite pnömonitisi Sarkoidozis (sirolimus), enfeksiyonlar ve bol miktarda marihuana kullanımının da DIP ile ilişkisi bildirilmiştir (9, 10). Laboratuvar Solunum fonksiyon testinde restriktif patern, DL- CO da azalma, arteriyel kan gazında hipoksemi görülebilir (8). Radyoloji PA AC: %3-22 hastada akciğer grafisi normaldir. Bunun dışında bilateral alt zonlarda belirgin simetrik buzlu cam opasiteleri, lineer veya retikülonodüler dansiteler izlenebilir. Akciğer volümleri korunur (9). HRCT: Klasik bulgu hastaların hemen tümünde görülen, çoğunlukla da bilateral ve simetrik dağılım gösteren buzlu cam alanlarıdır. Buzlu cam yoğunluk alanları kranyokaudal yönde belirginleşmektedir (11). Bunun yanı sıra periferik ve düzensiz çizgisel opasiteler, sentrilobüler nodüller ve yapısal distorsiyone alanlar, ileri dönemde de bal peteği görünümü ve traksiyon bronşiektazileri görülebilir. Bulgular tipik olarak periferal, subplevral ve alt zonlarda yerleşimlidir. Nadiren küçük boyutlu kistler de izlenebilir (9). Hastaların yaklaşık yarısında retiküler opasiteler görülebilir. DİP de buzlu cam görünümü dışında, mozaik perfüzyon da görülebilmektedir (12). (Resim-1) Hastaların %59 unda tutulum tamamen veya ağırlıklı olarak periferal, %23 ünde yama tarzında dağınık,

404 Sigara İlişkili İntertisyel Akciğer Hastalıkları / Smoking-Related Interstitial Lung Diseases %18 inde ise diffüzdür (5). Sigaranın bırakılması veya tedavi ile buzlu cam alanlarında kısmen veya tamamen düzelme görülür (9). BAL: BAL da total hücre sayısında artış, pigmente alveoler makrofajlar başta olmak üzere nötrofil ve eozinofil sayısında artış izlenir (13). Histopatolojik özellikler: Histolojik ana bulgu; demir boyalarıyla granüler pozitiflik veren ve altınımsı kahverengi pigment (sigara içenlerin pigmenti) içeren intraalveoler makrofajların birikimidir. Makrofaj birikimi respiratuar bronşioller yakınındadır ve tüm akciğer parankimine diffüz olarak yayılır. Diffüz alveoler septal kalınlaşma görülebilir. IPF den farklı olarak fibrozis ve fibroblastik fokus izlenmez. İnterstisyel inflamasyon lenfosit ve birkaç plazma hücresini içerir, genellikle yaygınlık ve ağırlık olarak hafiftir (13). DİP; IPF nin diğer bir formu olan UIP den histopatolojik özellikleri ve benign klinik seyri ile ayırt edilmektedir (3, 6). Histolojik olarak DİP ve RBILD ayırımı zordur. Çünkü tüm sigara içenlerde intraalveoler makrofaj birikimi ve veya bir fokal nonspesifik DİP -benzeri reaksiyon görülmektedir. DİP ve RBILD ayrımı özellikle sigara içenlerin makrofajlarının yaygınlığı ile yapılmaktadır. DİP te lobül daha diffüz olarak tutulur, RBILD de ise sentrilobüler alana sınırlıdır. İnterstisyel fibrozis, lenfoid folliküller, dev hücreler ve eozinofiller DİP te RBILD den daha sık görülür (7, 11). DİP genellikle önemli oranda alveoler makrofaj birikimi ve diğer histopatolojik özelliklerin yokluğu ile UIP, organize pnömoni ve diffüz alveoler hasardan ayrılmaktadır (14). Tanı Tanı genellikle cerrahi olarak akciğer biyopsisi ile konulmaktadır. Bronkoskopinin tanıda sınırlı bir rolü vardır. Tedavi Tedavinin temelini sigaranın bırakılması ve kortikosteroidler oluşturur. DIP kortikosteroid tedaviye çok iyi yanıt vermektedir. Hastaların 2/3 ünün tedavi edilmediğinde kötüleştiği görülmektedir (15). Sitotoksik ve immunsüpresif diğer ajanların rolü net değil ancak bu ajanların başarılı bir şekilde kullanımı bildirilmiştir (16). Steroid tedaviye refrakter DİP olgusunda makrolid antibiyotikler kullanıldığında klinik ve radyografik parametrelerde dramatik yanıt görülmüştür. Son dönem respiratuar yetmezlikte transplantasyon endikedir ancak transplante akciğerde rekürrens görükmektedir. DİP in survivalı %68-94 arasındadır (17). Respiratuvar Bronşiyolitis İnterstisyel Akciğer Hastalığı (RB-İAH) RB-İAH ilk kez 1974 yılında Niewoehner ve arkadaşları (18) tarafından sigara içen 39 genç hastada saptanmıştır ve bu hastaların yarısının asemptomatik olduğu gözlenmiştir. RB-İAH histopatolojik olarak respiratuvar bronşiyolit (RB) paternine eşlik eden interstisyel akciğer hastalığının klinik yansımasıdır. Respiratuvar bronşiyollerin birinci veya ikinci dallanmasında lümen içerisinde pigment içeren alveoler makrofajlar görülür. DİP in daha hafif formudur. RB sigara içenlerde ortaya çıkan fizyolojik yanıta genellikle histolojik bulguların eşlik ettiği ve hastalarda asemptomatik seyreden çok iyi tanımlanmış bir bozukluktur. Aktif sigara içenlerde ya da son 3 yılda sigarayı bırakanlarda görülmektedir (19). Klinik özellikler: Genelde 30 ve 60 yaşlarında tipik olarak subakut öksürük ve dispne ile karakterizedir. 30-40 paket/yılı sigara içen kişilerde görülür. Daha genç yaşta görüldüğünde, hastalarda son 10 yıl içerisinde yoğun sigara içme hikâyesi bulunur. Pnömotoraks, hemoptizi, çomak parmak ve akut solunum yetmezliği daha az görülen klinik manifestasyonlardır (20-22). Solunum fonksiyon testlerinde miks restriksiyon-obstrüksiyon bulguları ve hafif diffüzyon bozukluğu bulunabilir. Oksijenasyon istirahat ya da egzersizde hafif bozulmuş olabilir. Bazen de ciddi bir şekilde azalabilir. BAL: RB-İAH için spesifik bulgular içermez ve daha çok diğer nedenlerin dışlanmasında yararlıdır. Genel olarak sigara içenlerde olduğu gibi makrofaj sayısının artması ve diğer hücre içeriklerinin azalması ile karakterizedir. Nötrofil artışı ve eozionofili nadiren görülür. Cerrahi biyopsi her zaman gerekli değildir. Ancak arada kalınan hastalar için düşünülmelidir. Histopatolojik özellikler: Sigara içen sağlıklılarda RB ile RB-İAH histopatolojik olarak kolay ayırt edilemez. Her iki hastalıkta da respiratuvar bronşiyoller içinde

Özsu S, Yurtsever B. 405 Resim 1. Bilateral alt zonlarda diffüz buzlu cam görünümü ve kistik değişiklikler (KTÜ Tıp Fakültesi, Göğüs hastalıkları Arşivi). Resim 2. Her iki akciğerde fokal buzlu cam görünümü, peribronkovasküler gölgelenme artışı (KTÜ Tıp Fakültesi, Göğüs hastalıkları Arşivi). YRBT: Ana radyolojik patern; sentrilobüler nodüllerle birlikte buzlu cam görünümü ve bronşiyal duvar kalınlaşmasıdır (Resim 2). Sentrilobüller nodüller intralüminal infiltratların peribronşiyal dağılımı sonucu oluşur. DİP aksine buzlucam görünümü diffüz olmayıp yama tarzındadır (Resim 2). Ayrıca sentrilobüler nodüller genellikle DİP de bulunmaz. Sigara ile ilişkili olarak yine paraseptal veya sentrilobüler amfizem görülebilir (5). Remy-Jardin ve arkadaşları 124 sigara içen hasta ile sigara içmeyen 51 hastanın tomografi bulgularını karşılaştırdı. Sigara içen hastaların %27 sinde pulmoner lobul içinde kötü sınırlı mikronodüller tespit edilirken, sigara içmeyenlerde her hangi bir nodüle rastlanmadı. Nodüllerin %71 inde dağılımın üst zon ağrılıklı olduğu gözlendi. Keza sigara içenlerin %20 sinde buzlu cam görünümü de saptandı (25). Daha çok alt zon predominansı gösteren hipoatenue alanlar genellikle obliteratif küçük hava yolu hastalığını gösterse de, hipoatenuasyon RB-İAH da da gösterilmiştir. Ayrıca bronşiyal duvar kalınlaşması olmaksızın RB-İ- AH da görülen bulgular subakut hipersensitivite pnömonisinde görülebilir. Bu durumda sigara öyküsünün olması RB-ILD tanısını destekler. komşu alveollerde makrofaj kümelenmesi, bronşiollerde alveoler duvarında kronik inflamatuvar hücre infiltrasyonu izlenir. Hafif peribronşiyal fibrozis eşlik edebilir (19). Eğer sigara ilişkili amfizem gelişmemişse pulmoner parankim normal olabilir (23). Tedavi: RB-İAH da temel tedavi yaklaşımı sigaranın bırakılmasıdır. Ancak sigara bırakmanın fizyolojik ve klinik etkileri ile ilgili literatür verisi yeterli değildir. Cerrahi biyopsi ile tanısı doğrulanmış 32 hastada hastaların %75 de sağ kalım süresinin 7 yıldan fazla olduğu gözlenmiştir. Sadece 1 hastada progresyona bağlı ölüm gelişirken 2 hasta akciğer kanseri nedeniyle kaybedilmiştir. Çalışmacılar sigara bırakmanın klinik ve fizyolojik etkilerini net olarak ortaya koyamamışlardır (13). Sigara bırakılmasına rağmen progresif seyreden hastalarda kortikosteroid ve immunsüpresif tedavi düşünülmelidir. On iki hastanın 11 nin KS aldığı bir çalışmada uzun dönemde sadece 3 hastada semptomatik düzelme sağlanmışken 8 hastada stabil ve 1 hastada ise progresyon saptanmıştır (26). KS tedavi başlangıçta genellikle 1mg/kg/gün ya da maksimum 60 mg/gün olacak şekilde 1 ay sonra 2 ay süreyle 40 mg/gün ile devam edilip daha sonra doz tedricen azaltılarak toplam tedavi süresi 1 yıla tamamlanmalıdır. İlk 3 ay tedaviye yanıt vermeyen hastalarda KS kesilmelidir (27). PA akciğer grafisi: RB-İAH da akciğer grafisi duyarlı değildir ve genellikle normaldir. En sık görülen radyolojik bulgu peribronşiyal kalınlaşma ve retiküler opasitelerdir (5, 13, 24, 25). Pulmoner Langerhans Hücreli Histiositozis Pulmoner Langerhans Hücreli Histiositozis (PLHH); eozinofilik granülom ya da histiositozis-x olarak bilinen dokuda langerhans hücrelerinin infiltrasyonu

406 Sigara İlişkili İntertisyel Akciğer Hastalıkları / Smoking-Related Interstitial Lung Diseases ile karakterize nadir görülen bir hastalıktır. Denver kayıtlarına göre biyopsi ile tanı konulan tüm intertisyel akciğer hastalarının %2-5 ini oluşturmuştur. Çevresel ve coğrafi dağılım söz konusu değildir ve sigara içimi ile yakın ilişkilidir. Tüm hastaların %90 ında sigara içme öyküsü vardır. Hastaların yaklaşık %15 inde ekstrapulmoner tutulum söz konusudur (28). Hastalık daha çok genç erişkinlerde 3. ve 4. dekadda görülmektedir. Öksürük, dispne ve aralıklı göğüs ağrısı ile prezente olmaktadır. Konstitüsyonel semptomlar %20-30 civarında görülürken,%10-15 hasta ise spontan pnömotoraks ile başvurmaktadırlar (1). Ancak hastaların %16-36 sında semptom olmayabilir (29, 30). Nadiren deri, lenf nodu ve kemik tutulumuna bağlı ekstrapulmoner semptomlarla hastalar başvurabilirler. Langerhans hücreleri(lh); non-malign dendritik hücrelerden farklılaşan antijen sunan hücrelerdir. Bu hücreler dendritik hücrelerden elektron mikroskobunda birbek granüllerinin olması ve immünhistokimyasal boyamada CD1a antijenin gösterilmesiyle ayırt edilebilir. Fakat bu spesifik değildir (31). LH leri immünhistokimyasal boyamada üstelik S100 protein ile pozitif boyanır. PLHH de aşırı aktivite olan LH leri distal havayollarının merkezinde 1-5 mm çapında nodüller oluşturmaktadır. Bu nodüller nadiren 20 mm olabilir. Bu nodüllere değişik ve farklı sıklıkta eozinofiller eşlik eder ki; bu yüzden eskiden eozinofilik granülom olarak ta adlandırılmıştır (32). Solunum fonksiyon testlerinde farklı paternler görülebilir (obstrüktif, restriktif ve mikst) hatta tamamen normal olabilir. Akciğer grafisi birçok hastada anormaldir ancak nonspesifik bilateral, retikulonodüler ve mikronodüler opasiteler izlenir. İleri aşamada kistik değişiklikler ve hiperinflasyon baskın lezyonlardır. Toraks BT de orta ve üst zonlarda farklı büyüklük ve düzensiz duvarlı kistlerle beraber nodüllerin birlikteliği tipiktir. Solid ya da kaviter nodüller erken hastalıkta sık iken ileri aşamada ortaya çıkan anormal görünümlü ve birbirine benzemeyen kistik yapılar amfizemle zor ayırt edilir. Ayrıca kistler takipte büyüyebilir ve nodüller ise şekil değişterebilir. Kistlerin opasifikasyonu ve buzlu cam görünümü hastalığın nadir manifestasyonlarındandır. İlaveten ara sıra lenf nodu ve plevral sıvı izlenebilir. Son dönem hastalarda parankimde ciddi destrüksiyon ve nodüllerin rezolüsyonu akciğer grafisinde amfizemi andırabilir. Bu durumda PLHH in tanısında anahtar nokta hastanın yaşıdır. Sigara ile ilişkili amfizemli hastalara göre bu hastalar çok gençtir. Yine α-1 antitripsin eksikliğine bağlı amfizemde alt lob domininansının olması ayırıcı tanıda önemlidir (32, 33). PLHH da PET (FDG-PET) taramasında artmış uptake saptanabilir. 11 hastayı içeren bir seride 5 hastada anormal FDG tutulumu gözlenmiş. PET pozitifliğinin nodüler paternde görüldüğü ve bu durumun hastalığın erken dönemini gösterdiğini oysaki kistik paternde ise tutulumun olmadığı ve bununda hastalığın ileri aşamada olduğunun göstergesi olduğu öne sürülmüştür(34). Tanının doğrulanması için bronkoskopik biyopsi ya da açık akciğer biyopsisi gerekir. Açık akciğer biyopsisi ile tanı konulamayan hastalarda 3 ay ara ile BT kontrolü önerilmektedir (33). BAL da %5 den fazla langerhans hücre (CD-1a pozitif) pozitifliği PLHH için tanısaldır. 28 hastanın incelendiği bir çalışmada sadece 8 hastada CD1a-pozitifliği saptanmış ve ancak bunlardan sadece 3 hastada %5 CD1a saptanmıştır (35). PLHH genellikle sigaranın bırakılması ile beraber iyi gidişatlı bir hastalıktır. Ortanca sağ kalım süresi 13 yıl olup, 5 ve 10 yıllık sağ kalım süresi sırasıyla %75 ve %64 olarak bildirilmiştir (36). Pnömotoraks(Pnx), pulmoner hipertensiyon (PH) ve solunum yetmezliği gibi komplikasyonlar ortaya çıkmışsa tedavi edilmelidir. Pnx ortaya çıktığında plöredezis düşünülmelidir. Zira sadece göğüs tüpü ile tedavi edilenlerde nüks %60 civarındadır (37). PH gelişimi açısından hastalar takip edilmelidir. Özellikle progresif dispne gelişen hastalarda ekokardiyografi ile tarama yapılmalı ve sağ kalp kateterizasyonu ile tanı doğrulanmalıdır. Bosentan ve sildenafil orta-ağır PH durumunda düşünülebilir (38). KAYNAKLAR 1. Caminati A, Cavazza A, Sverzellati N, Harari S. An integrated approach in the diagnosis of smoking-related interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2012; 21: 207-17. 2. Travis WD, Colby TV, Koss MN et al. Diffuse parenchimal lung diseases. Atlas of nontumour pathology: Non Neoplastic Disorders of the Lower Respiratory Tract, first series, fascicle 2. Washington, DC: American Registry of Pathology; 2002: 59-73. 3. Hartman TE, Primack SL, Swensen SJ, et al. Desquamative interstitial pneumonia: Thin-section CT findings in 22 patients. Radiology 1993; 187: 787-90. 4. Wilson AG, Hansell DM. Immunologic diseases of the lungs. In: Armstrong P (ed). Imaging of Diseases of the Chest. 3rd ed. Spain: Mosby, 2000: 533-636. 5. Heyneman LE, Ward S, Lynch DA, et al. Respiratory bronchiolitis, respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease, and desquamative interstitial pneu-

Özsu S, Yurtsever B. 407 monia: Different entities or part of the spectrum of the same disease process? AJR 1999; 173: 1617-22. 6. Akira M, Yamamoto S, Hara H, et al. Serial computed tomographic evaluation in desquamative interstitial pneumonia. Thorax 1997; 52: 333-7. 7. Okutan O, Çalışkan T. Sigara ile İlişkili İnterstisyel Akciğer Hastalıkları. Solunum 2011; 13: 131-9. 8. Lamblin C, Bergoin C, Saelens T, Wallaert B. Interstitial lung disease in collagen vascular diseases. Eur Respir J 2001; 17: 69-80. 9. Johkoh T, Muller NL, Cartier Y, et al. Idiopathic interstitial pneumonias: Diagnostic accuracy of thin-section CT in 129 patients. Radiology 1999; 211: 555-60. 10. Craig JP, Wells AU, Doffman S, et al. Desquamative interstitial pneumonia, respiratory bronchiolitis and their relationship to smoking. Histopathol 2004; 45: 275-82. 11. Tazelaar HD, Wright JL, Churg A. Desquamative interstitial pneumonia. Histopathology 2011; 58: 509-16. 12. Weiss W. Cigarette smoking and diffuse pulmonary fibrosis: a preliminary report. Arch Envrion Health 1967; 14: 564 8. 13. Ryu JH, Colby TV, Hartman TE, Vassallo R. Smoking related interstitial lung diseases: a concise review. Eur Respir J 2001; 17: 122-32. 14. Ishii H, Iwata A, Sakamoto N, et al. Desquamative interstitial pneumonia (DIP) in a patient with rheumatoid arthritis: is DIP associated with auto-immune disorders? Intern Med 2009; 48: 827-30. 15. Vassallo R, Ryu JH. Smoking-related interstitial lung diseases. Clin Chest Med 2012; 33: 165-78. 16. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 733-48. 17. Godbert B, Wissler MP, Vignaud JM. Desquamative interstitial pneumonia: an analytic review with an emphasis on aetiology. Eur Respir Rev 2013; 22: 117-23. 18. Niewoehner DE, Kleinerman J, Rice DB. Pathologic changes in the peripheral airways of young cigarette smokers. N Engl J Med 1974; 291: 755-8. 19. Fraig M, Shreesha U, Savici D, et al. Respiratory bronchiolitis: a clinicopathologic study in current smokers, ex-smokers, and never-smokers. Am J Surg Pathol 2002; 26: 647-53. 20. Mavridou D, Laws D. Ryu JH, Colby TV, Hartman TE, Vassallo R. Smoking-related interstitial lung diseases: a concise review. Eur Respir J 2001; 17: 122 32 21. Sadikot RT, Johnson J, Loyd JE, Christman JW. Respiratory bronchiolitis associated with severe dyspnea, exertional hypoxemia, and clubbing Chest 2000; 117: 282-5. 22. McWilliams AM, Lake FR. Respiratory bronchiolitis associated interstitial lung disease (RB-ILD) presenting with haemoptysis. Respirology 2000; 5: 385-7. 23. King TE Jr. Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease. Clin Chest Med 1993; 14: 693 8. 24. American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277-304. 25. Remy-Jardin M, Remy J, Boulenguez C, et al. Morphologic effects of cigarette smoking on airways and pulmonary parenchyma in healthy adult volunteers: CT evaluation and correlation with pulmonary function tests. Radiology 1993; 186: 107-15. 26. Portnoy J, Veraldi KL, Schwarz MI, et al. Respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease: long-term outcome. Chest 2007; 131: 664-71. 27. http://www.uptodate.com/contents/respiratory-bronchiolitis-associated-interstitial-lung-disease?source=search_result&search=respiratory+bronchiolitis&selectedtitle=1%7e20#h92410121-erişim Mayıs 2014 28. http://www.uptodate.com/contents/pulmonary-langerhans-cell histiocytosis?source=search_result&search=pulmoner+langerhans+h%c3%bccreli+histiositozis&selectedtitle=1%7e143-erişim Mayıs 2014 29. Friedman PJ, Liebow AA, Sokoloff J. Eosinophilic granuloma of lung. Clinical aspects of primary histiocytosis in the adult. Medicine (Balti-more) 1981; 60: 385-96. 30. Schonfeld N, Frank W, Wenig S, et al: Clinical and radiologic features, lung function and therapeutic results in pulmonary histiocytosis X. Respiration 1993; 60: 38-44. 31. Favara BE, Feller AC, Pauli M, et al. Contemporaryclassificationof histiocyticdisorders. Med Pediatr Oncol 1997; 29: 157-66. 32. Nair A, Hansell DM. High-resolution computed tomography features of smoking-related interstitial lung disease. Semin Ultrasound CT MR 2014; 35: 59-71. 33. Trotman-Dickenson B. Cystic lung disease: achieving a radiologic diagnosis. Eur J Radiol 2014; 83: 39-46. 34. Krajicek BJ, Ryu JH, Hartman TE, Lowe VJ, Vassallo R. Abnormal fluorodeoxyglucose PET in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Chest 2009; 135: 1542-9.. 35. Baqir M, Vassallo R, Maldonado F, Yi ES, Ryu JH. Utility of bronchoscopy in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. J Bronchology Interv Pulmonol 2013; 20: 309-12. 36. Chaowalit N, Pellikka PA, Decker PA, et al. Echocardiographic and clinical characteristics of pulmonary hyper-

408 Sigara İlişkili İntertisyel Akciğer Hastalıkları / Smoking-Related Interstitial Lung Diseases tension complicating pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Mayo Clin Proc 2004; 79: 1269 75. 37. Mendez JL, Nadrous HF, Vassallo R, et al. Pneumothorax in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Chest 2004; 125: 1028 32. 38. Kiakouama L, Cottin V, Etienne-Mastroianni B, et al. Severe pulmonary hypertension in histiocytosis X: longterm improvement with bosentan. Eur Respir J 2010; 36: 202 4.