757 Bölüm 21 METABOL K SENDROM Doç. Dr. brahim DEM R Metabolik sendrom (MS) obezite s kl n n art fl yla paralel oldukça s k rastlanan yayg n bir metabolik bozukluk olarak karfl m za ç kmaktad r (1). Metabolik Sendrom, kardiyovasküler hastal klar, diabet ve böbrek hastal gelifliminde önemli risk faktörleri olarak bilinen baz bozukluklar n bir araya gelmesiyle oluflan klinik durumu yans t r ve günümüzde hemen hemen t bb n her alan nda karfl m za ç kan bir sorun olarak durmaktad r. Yaln zca Amerikan toplumunda 55 milyon kiflinin bu sendromdan etkilendi i bildirilmektedir (2). Son y llarda da bu sendromla tan land r lan olgu say s tüm Dünya da h zla artmaktad r. Özellikle 60-70 yafl aras nüfusta s kl k %40 olarak verilmektedir. Her ne kadar metabolik sendrom tan ve s n fland rmas nda farkl l klar olsada temel olarak bu olgularda, abdominal obezite, bozulmufl glikoz metabolizmas, aterojenik dislipidemi ve artm fl kan bas nc kriterlerinden birkaç veya tamam saptanmaktad r. Bu bölümün amac metabolik sendromu oluflturan esas faktörler nelerdir, metabolik sendromun farkl tan mlamalar, epidemiyolojisi, klinik komplikasyonlar ve bu komplikasyonlar n nas l önlenebilece i konusunda literatürü gözden geçirerek özlü bilgiler sunmakt r. TAR HSEL BAKIfi Semptom olmaks z n baz biyokimyasal ve fiziksel durumlar n bir araya gelmesiyle ortaya ç kan ve aterojenik hastal klar için önemli predispozan olan metabolik sendrom benzeri durumlardan ilk olarak 1857 y l nda Jean- Martin Charcot söz etmifltir. 3 Sendrom birden fazla sistemde hastal k yaratabilmektedir. Bunlar, Aterojenik kardiyovasküler hastal klar, kronik böbrek hastal, hiperürisemi, gut, nefrolitiasis, karaci er ya lanmas, kolelitiasis, kognitiv bozukluklar gibi. 4 Ayn biyokimyasal ve fiziksel durum bozukluklar ndan oluflan bu klinik tablo literatürde karfl m za çok farkl isimlerle ç kmaktad r. Bu MS eflde- eri isimlendirmeler Tablo 21-1 de verilmifltir. 3 Austin Flint 1859 da ya dokusu ve kalp hastal aras ndaki iliflkiden söz etmifltir. 1940 l y llara kadar birçok araflt rmac bu konuda farkl hipotezler gelifltirmifllerdir. 5 Kylin 1920 de kardiovasküler risk faktörleri olarak baz metabolik bozukluklardan (hipertansiyon, hiperglisemi, gut) söz etmifltir. 6 William Sheldon 1940 l y llarda ilk olarak bölgesel ya lanma farkl l klar ve ateroskleroz aras ndaki iliflkiden söz etmifltir. Sonras nda Samuel Levine, Jean Vague, android ve gynoid
758 Temel Kardiyoloji TABLO 21-1. Metabolik Sendrom sinonimleri (eflde er isimlendirmeleri) Androyid obezite nsülin Direnci Sendromu Affluence sendromu (zenginlik sendromu) nsülin Direnci/Hiperinsülinemi Sendromu Plurimetabolik Sendrom Aterotrombojenik Sendrom Metabolik Sendrom Metabolik Kardiyovasküler Sendrom GHO Sendromu Deadly Quartet (Öldürücü dörtlü) Sendrom X Cardiyovasküler ve Metabolik Sendrom Metabolik Sendrom X Dismetabolik Sendrom X Reaven Sendromu Sendrom X plus *(GHO: Glikoz intolarans, Hipertansiyon, obezite) obezite tan mlamalar n yapm fllard r. Android obezite grubunda glikoz intolarans, diabet, hipertansiyon, aterosklerotik koroner kalb hastal (ASKH), gut, safra tafllar, ürik asit, ürolitiyazisin daha s k oldu unu öne sürmüfllerdir (7). Günümüze kadar ya dokusu ve ya lanma bölgeleri ile ateroskleroz aras ndaki iliflkiyi araflt ran binlerce araflt rma yap lm fl ve yay nlanm flt r. Adipositlerden salg lanan hormon olan leptinin viseral ya lanmada önemli role sahip oldu u ve abdominal obezitesi olanlarda bu hormonun yüksek oldu u vurgulanm flt r. Ya lanman n ateroskleroz ve tromboz gelifliminde önemli bir role sahip oldu u bu ifllevide inflamatuar sitokinler, tümör nekrozis faktör (TNF-α) ve prokoagülan faktörler, plazminojen aktivatör inhibitör (PAI-1) gibi mediatörlerin düzeyini artt rarak yapt bilinmektedir. 8 Sir Harold Himswort 1940 l y llarda diabetin 2 farkl formundan söz etmifltir. nsülin ba ml ve insülin ba ml olmayan olarak iki gruba ay rm flt r. nsülin ba ml olmayan grubun daha yafll ve obez oldu unu bunlarda hastal n daha hafif ve sinsi olarak bafllad n ve s kl kla bu olgularda hipertansiyon ve aterosklerozun erken geliflti ini ifade etmifltir. 9 Radioimmunoassay tekni inin geliflmesi ve araflt rmalarda kullan lmas ile Rosalyn Yalow ve Solomon Berson asl nda insülin duyarl l düflük olgular n hiperinsülinemik oldu unu göstererek bu çal flmalar yla 1977 de Nobel ödülü alm fllard r. 10 Sonras nda sadece diabetiklerde de il esansiyel hipertansiyon olgular nda da hiperinsülineminin oldu u ve bundan sonrada insülin direncinden söz edilmeye baflland anlafl lmaktad r. Açl k glikoz ve insülin düzeyi bak larak insülin direnci olup olmad kolayl kla anlafl labilmektedir. Hem açl k glikozu yüksek hem insülin düzeyi yüksek ise insülin direncinden söz edilirken açl k glikozu normal ancak insülin düzeyi yüksek ise kompanse hiperinsülinemiden söz edilmektedir. Özetle metabolik sendromun önemli kriterlerinden olan hiperinsülinemi, insülin direnci, açl k glikoz tolerans bozuklu u 1980 li y llar n bafl nda literatüre yerleflmifltir. 11 Hanefield ve Leonhardt 1981 y l nda ilk olarak metabolik sendrom tan mlamas n yapm fllard r (12). Bu tan mlamaya göre metabolik sendrom: obezite, hiperlipoproteinemi, diabet, gut, hipertansiyon kriterlerinin artm fl iskemik kardiyovasküler hastal k, karaci er ya lanmas veya kolelitiyazis ile birlikte görülmesidir. Modan ve arkadafllar 1985 de tan mlad klar sendrom, insulin direnci ve/veya hiperinsülinemi: obezite, glikoz intolarans, hi-
Metabolik Sendrom 759 pertansiyon ile karakterizedir. 11 American Diabetes Association in (ADA) 1988 deki bilimsel toplant s nda, ilk olarak Gerald Reaven ad ndaki araflt rmac koroner arter hastal n n patogenezinde önemli role sahip oldu unu bildirdi i patolojileri Syndrome X ad alt nda sunmufltur. 13 Sendrom X Reaven taraf ndan flu flekilde tan mlanm flt r: hiperinsülinemi, glikoz intolarans, hiperglisemi, artm fl plazma VLDL düzeyi, azalm fl plazma HDL düzeyi ve hipertansiyon. Reaven n kulland Sendrom X daha önceden t kay c koroner arter hastal saptanamayan ancak EKG de miyokardiyal iskemiyi gösteren de iflikliklerin efllik etti i angina pektoris için tan mlanm fl olan Sendrom X ile isimsel kar - fl kl a neden olmufltur. Bunun ayr m n yapmak içinde metabolik sendrom X ve kardiyak sendrom X terminolojisi kullan lm flt r. 14 Metabolik sendrom X Reaven sendromu olarak ta isimlendirilmifltir. Kardiyak sendrom X olgular nda da hiperinsülinemi saptanmas nedeniyle her iki sendrom aras nda patofizyolojik bir ba nt oldu u da sonradan bilim çevrelerince tart fl lm flt r. En dramatik bafll k ise Norman Kaplan taraf ndan Deadly Quarted (öldürücü dörtlü) olarak tan mlanan: gövdesel fliflmanl k, glikoz intolarans, hipertrigliseridemi, ve hipertansiyon dur. 15 DeFronzo ve Ferrannini insülin direnci sendromu nu kullanm fllard r. 16 Bu sendrom da: NIDDM, obezite, hipertansiyon, dislipidemi, aterosklerotik kardiyovasküler hastal k olarak tan mlanm flt r. Zimmet ise sendrom X plus olarak bir tan mlama yapm flt r. 17 Zimmet tan mlamas nda Reaven taraf ndan yap lan sendrom X tan mlamas na kardiyo vasküler risk faktörlerinden, gövdesel obezite, hiperürisemi, sedanter yaflam ve yafllanmay ilave etmifltir. Hjerrman bu parametrelere ailesel ateromatöz ve trombotik vasküler hastal k olmas n, hiperkolesterolemi olmamas na ra men aterojenik artm fl küçük LDL partikülleri, düflük HDL, yüksek TG) dislipidemiyi eklemifltir. Hjerrman, fibrinojen ve Faktör VIIc art fl yla tromboz e ilimin artt n, PAI-1 art fl yla fibrinolitik aktivitenin bozuldu unu vurgulam flt r. Sendrom X in komponentleri olan bu bozukluklar n tamam n da metabolik kardiyovasküler sendrom veya aterotrombojenik sendrom olarak tan mlam flt r. 18 Metabolik sendromun etyolojisi, patogenezi ve tedavi yaklafl mlar üzerine yay nlanm fl ve halende yay nlanmaya devam eden bir çok çal flma olmakla birlikte henüz üzerinde tam bir anlaflma sa lanm fl tan mlama maalesef yoktur. 19 Bu konuda önemli oranda benzerlikler tafl makla birlikte farkl l klar nda oldu u tan mlamalar: World Health Organization (WHO), National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCE- PATP III), American College of Endocrinology (ACE), National Heart, Lung, and Blood Institute and the American Heart Association (NHLBAHA), American Diabetes Association (ADA) gibi önemli bilim çevrelerince yap lm fl olup yap lmaya da devam edecektir. 20-23 Tan sal kriterlerin tam kesinlefltirilmemifl olmas etyolojik ve patofizyolojik tan mlaman n da tam yap lamam fl olmas na ba l d r. MS ve kardiyovasküler hastal k geliflimi aras ndaki güçlü etkileflim nedeniyle MS konusu, yat - r mc ilaç sanayinin de ifltah n bir hayli kabartmakta olup metabolik sendromun gelecekte en büyük ilaç pazarlar ndan biri olaca- da düflünülmektedir. TANISAL KR TERLER Kardiyovasküler hastal klar ve diabet geliflim riskini artt ran metabolik bozukluklar n bir araya gelmesiyle oluflan MS yukarda da bahsetti imiz gibi birden fazla isimle an lm fl-
760 Temel Kardiyoloji t r. Bu bölümde metabolik sendromun en son tan mlamalar olan WHO, NCEP-ATP, ACE, International Diabetes Federation (IDF) tan mlar tart fl lacakt r. 21-25 WHO 1998 de metabolik sendromun tan kriterlerini ilk olarak yay nlam flt r (Tablo 21-2). Bir y l sonra 1999 da WHO tan kriterlerinde küçük bir modifikasyon yaparak kriterler aras na uluslar aras hipertansiyon cemiyetinin tan kriterlerine göre hipertansiyonu dahil etmifltir. 26 Böylece metabolik sendromun kesin tan s : diabet, bozulmufl açl k glikozu, veya bozulmufl glikoz tolerans, veya insulin direnci, TG 150 mg/dl; HDL kolesterol erkeklerde <35, kad nlarda <39 mg/ dl; abdominal obezite erkeklerde bel kalça oran >0.9 kad nlarda >0.85 ve VKI>30; mikroalbüminüri >20 µgr/dak. veya albümin kreatinin oran >30 mg/g ve hipertansiyon >140/90 mmhg gibi kriterlerin iki veya daha fazlas - n n olmas ile koyulur. Dünya Sa l k Örgütü metabolik sendrom komponentleri aras nda say lmakla birlikte hiperürisemi, koagülasyon bozukluklar ve artm fl PAI-1 düzeyi tan kriterleri aras na almam flt r. Tablo 21-2 de WHO ve ACE nin metabolik sendrom tan kriterleri karfl laflt rmal olarak verilmifltir. Tablo 21-3 de ise NCEP ATP III ve IDF tan kriterleri karfl laflt rmal olarak verilmifltir. Tablo 21-4 de ise tüm bu tan mlamalar n sonucunda kullan labilecek en basit ve do rusal tan y sa layacak metabolik sendrom tan kriterleri verilmifltir. NCEP ATP III raporunda kardiyovasküler hastal k gelifliminde majör risk faktörleri aras nda say lan LDL kolesterol metabolik sendrom tan kriterleri aras na al nmam flt r. NCEP ATP III raporuna göre metabolik sendrom tan s flu kriterlerden 3 veya daha fazlas n n varl na göre koyulmaktad r. NCEP ATP III TABLO 21-2. Dünya Sa l k Örgütü ve Amerikan Endokrinoloji Cemiyeti metabolik sendrom tan kriterlerinin karfl laflt rmas 26 World Health Organization (WHO) (1998-1999) (ACE) (2003) American College of Endocrinology Kesin tan için Diyabet veya bozulmufl açl k Açl k serum glikozu 110-125 mg/dl glikozu veya bozulmufl glikoz veya glikoz yükleme (75 gr) 2 saat tolarans veya insülin direnci ve sonunda serum glikozu 140-200 bunlara ilave 2 veya daha fazla mg/dl olmas di er risk faktörlerinin olmas Vucut kitle indeksi (VKI) >30 Obezite insülin direnci geliflimini etkileyen kriterlerin içindedir Bel / Kalça >0.85 kad n >0.90 erkek Trigliserit 150 150 HDL Kolesterol (mg/dl) <39 kad n <50 kad n <35 erkek <40 erkek Kan bas nc (mmhg) 140/90 130/85 Mikroalbüminüri (µg/dk) 20 veya 30 mg/gr albümin/kreatinin
Metabolik Sendrom 761 TABLO 21-3. Ulusal Kolesterol E itim Program Eriflkin Tedavi Paneli III (NCEP ATP III) ve Uluslar aras Diyabet Federasyonu (IDF) Metabolik Sendrom Tan Kriterleri NCEP ATP III (2001) IDF (2005) Kesin Tan için Afla daki kriterlerden 3 veya *Abdominal obezite ve ilave olarak daha fazlas olacak afla daki kriterlerden 2 veya daha fazlas olacak Abdomina obezite (bel çevresi cm) >88 kad n >102 erkek Trigliserit mg/dl 150 150 veya spesifik tedavi HDL Kolesterol mg/dl <50 kad n <50 kad n veya spesifik tedavi <40 erkek <40 erkek veya spesifik tedavi Kan bas nc mmhg 130/85 130/85 veya spesifik tedavi Açl k Serum Glikozu mg/dl 110 100 veya daha önceden tan konmufl diabet *Abdominal obezite tan mlamas nda bel çevresi etnik köken ve co rafi yerleflime göre yeniden tan mlanm flt r. TABLO 21-4. Her dört tan mlamada dikkate al narak üzerinde anlaflma sa lanabilecek basit ve kabul edilebilir metabolik sendrom tan kriterleri Kriterler Kasin Tan Trigliserit mg/dl HDL Kolesterol mg/dl Kan bas nc mmhg Açl k Serum Glikozu mg/dl Albüminüri mg/g (albümin kreatinin oran ) Tan sal de erleri Etnik referans de erlere göre kesinlefltirilmifl abdominal obezite ve ilave olarak afla daki kriterlerin 2 veya daha fazlas 150 veya spesifik tedavi al yor olmas <50 kad n veya spesifik tedavi al yor olmas <40 erkek veya spesifik tedavi al yor olmas 130/85 veya spesifik tedavi al yor olmas 100 veya daha önceden tan konmufl diabet 30 metabolik sendrom tan kriterleri: Abdominal obezite, bel çevresi erkekte >102 cm kad nda >88 cm; TG 150 mg/dl; HDL kolesterol, erkekte< 40 mg/dl kad nda <50 mg/dl; Kan bas nc 130/85 mmhg; açl k glikoz düzeyi 110 mg/dl olarak verilmektedir. Oldukça basit ve ak lda kalmas kolay oldu u için genel kabul görmüfltür. NCEP ATP III tan mlamas bat toplumu için uygun bir tan mlama olmakla birlikte özellikle bel çevresi de erlerinin Asya toplumu için uygun olmad Asya toplumu için bu de erlerin erkekte 90 cm, kad nda 80 cm olarak modifiye edilmesi önerilmifltir. 27,28 Modifiye k lavuzlar Asya top-
762 Temel Kardiyoloji lumlar nda uyguland zaman MS tan s alan olgu say s %35 oran nda artmaktad r. NCEP ATP III ve Asya modifikasyonu kardiyovasküler yaflam beklentisi aç s ndan k yasland - nda NCEP ATP III kriterlerine göre tan alanlarda yaflam beklentisinin Asya modifikasyonu uygulanan gruba göre daha düflük oldu u görülmüfltür (fiekil 21.3). 27 Bu da gösteriyor ki abdominal obezitenin yaflam beklentisi üzerine ne kadar etkili oldu unu kan tlamaktad r. American College of Endocrinology (ACE) 2003 de insülin direnci sendromu ile ilgili bir k lavuz yay nlad. Bu k lavuzda NCEP ATP III metabolik sendrom tan kriterlerinde baz de- ifliklikler önerildi. ACE, NCEP ATP III tan kriterlerinden kan bas nc ve dislipidemi konusunda ayn görüflü benimserken metabolik sendrom yerine insülin direnci sendromu, dismetabolik sendrom olarak isimlendirmifllerdir. ACE tan koyarken glikoz tolerans bozuklu u veya insülin direnci saptanmas n esas al p ilave olarak di er risk faktörlerinden 2 veya daha fazlas n n olmas n benimsemifltir. ACE tan kriterleri: Açl k glikozu 110-125 mg/dl veya 75 gr glikoz yüklemesi sonras ikinci saat sonu kan glikozu 140-200 mg/dl; serum trigliserit düzeyi 150 mg/dl; HDL kolesterol erkeklerde <40 mg/dl, kad nlarda <50 mg/dl; kan bas nc 130/85 mmhg. nsülin direnci sendromu geliflme olas l n artt ran risk faktörleri: afl r kilo, VK >25 kg/m 2 veya bel çevresi erkeklerde >102 cm kad nlarda >88 cm; sedanter yaflam; yafl 40 olmas ; ailede tip 2 diabet, hipertansiyon, veya kardiyovasküler hastal k hikayesi olmas ; anamnezinde polikistik over sendromu, gestasyonel diabet, akantozis nigrikans, veya nonalkolik steatohepatit olmas olarak verilmifltir. Son olarak International Diabetes Federation (IDF) taraf ndan 2005 y l nda bir tan mlama yap lm flt r (25). Bu tan mlamada abdominal obezite esas faktör al nd ve ilave olarak 2 veya daha fazla di er kriterleri tafl mas TABLO 21-5. IDF taraf ndan yeniden tan mlanan bel çevresi de erleri 24 Etnik yap ve Co rafi yerleflim Bel çevresi BATI TOPLUMU (Amerika da halen ATP III kriterleri Erkek 94 erkek>102, kad n >88 de erleri kullan l yor) Kad n 80 GÜNEY ASYALILAR (Çinliler, Malezyal lar, Hintliler) Erkek 90 Kad n 80 Ç NL LER Erkek 90 Kad n 80 JAPONLAR Erkek 85 Kad n 90 Etnik Güney ve Orta Amerikal lar Sahra alt Afrikal lar Do u Akdeniz ve Orta Do u (Araplar) Daha spesifik veriler elde edilinceye kadar Güney asya de erleri kullan lmal d r Daha spesifik veriler elde edilinceye kadar Avrupa de erleri kullan lmal d r Daha spesifik veriler elde edilinceye kadar Avrupa de erleri kullan lmal d r
Metabolik Sendrom 763 benimsendi. lk olarak IDF obezite tan mlamas nda referans de erler, etnik köken ve co rafi bölgeye göre yeniden tan mland ve obezite bu yeni tan mlama kriterleri esas al - narak de erlendirildi. Toplumlara ve co rafi yerleflime göre yeni obezite kriterleri Tablo 21-5 de verilmifltir. 25 IDF tan kriterleri Tablo 21-3 de özetlenmekle birlikte TG, HDL, kan bas nc de erlerinde eskisinin ayn kabul edilirken açl k glikoz düzeyi afla çekilerek 100 mg/dl veya daha önceden diabet tan s alm fl olmas esas al nd. IDF bu tan mlamalar n yan s ra özellikle araflt rmalara esas teflkil etmesi bak m ndan yeni metabolik kriterler de tan mlam flt r. Bu metabolik kriterler Tablo 21-6 da özetlenmifltir. 25 Bütün bu tan mlamalar n fl nda fiekil 21-1 de metabolik sendrom gelifliminde ve klini e yans mas nda etkili faktörler ve klinik sonuçlar flematize edilmifltir. EP DEM YOLOJ Diabet, kardiyovasküler hastal k ve böbrek hastal gelifliminde önemli rolü olan bir grup risk faktörünün bir araya gelmesiyle tan mlanan sendrom, metabolik sendrom veya sendrom X veya insülin direnci sendromu olarak bilinir. Bu risk faktörlerinin neler oldu unu daha önce belirtmifltik. Dünyan n en geliflmifl ülkesi Amerika dahil olmak üzere geliflmifl ve geliflmekte olan ülkelerin en önemli halk sa l sorunu olarak metabolik sendrom kabul edilmektedir. ABD de 1988-1994 ve 1999-2000 de yap lan istatistiki çal flmalarda metabolik sendrom s kl n n gide- TABLO 21-6. IDF taraf ndan tan mlanan araflt rmalara esas al nmas gereken yeni metabolik kriterler 25 Anormal vucut ya da l m Aterojenik dislipidemi Disglisemi nsülin direnci (artm fl açl k glikozu d fl ndakiler) Vasküler regülasyon bozuklu u Proinflamatuar durum Protrombotik durum Hormonal faktörler Genel vucut ya da l m (DXA) Central vucut ya da l m (CT/MRI) Ya dokusu biomarkerlar (leptin, adiponektin) Karaci er ya içeri i (MRS) ApoB (veya non-hdl-kolesterol) Küçük LDL partiküllleri OGTT Açl k insülin / Proinsülin düzeyleri HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment) Bergman Minimal Model ile insülin direnci Artm fl serbest ya asitleri Endotel disfonksiyonunun ölçümü Mikroalbüminüri Artm fl hs-crp Artm fl inflamatuar sitokinler (TNF-_, IL-6) Azalm fl plazma adiponektin düzeyleri Fibrinolitik faktörler (PAI-1 vb.) Koagülasyon faktörleri (fibrinojen vb.) Hipofizer Adrenal aks
764 Temel Kardiyoloji Genetik faktörler Edinilmifl faktörler Abdominal obezite Ektopik lipitler Çevresel faktörler Diyet Egzersiz nflamasyon Oksidatif Stres nsülin Direnci Hiperglisemi Dislipidemi Hiperinslinemi RAAS nflamasyon Oksidatif stres Vasküler disfonksiyon VDKH proliferasyonu ARteryel sertleflme Vasküler tonus Vazodilatasyon Sadyum retansiyonu H PERTANS YON fiek L 21-1. Metabolik sendrom kriteri birbiri aras ndaki etkileflimi. rek artt ve daha ciddi bir sorun haline geldi i toplam nüfus içindeki oran n %23.5 den %27 ye yükseldi i bununda 55 milyon Amerikal n n bu sendrom tan s n ald n vurgulam fllard r. Bu rakam n 2005 y l nda 58 milyon oldu u ve hatta IDF kriterleri esas al nacak olursa da 73 milyona ç kabilece i söylenmektedir. Bat toplumu ve geliflmekte olan toplumlarda 2020 y l nda nüfusun %40 n n metabolik sendromdan etkilenece i öngörülmektedir. Rakamlara bak nca sorunun halk sa l aç s ndan ne kadar önemli oldu u görülmektedir. 29 Metabolik sendrom s kl ndaki bu dramatik art fl n nedeninin tip 2 diabet ve obezite art fl oldu u biliniyor. Tahmini hesaplamalara görede 2025 y l nda tüm dünyada 300 milyon diabet hastas n n olaca öngörülüyor. Kardiyovasküler hastal klar ve kardiyovasküler hastal k eflde eri olarak kabul edilen diabet bugün dünyada mortalite ve morbidite aç s ndan ilk s rada yer almaktad r. Böyle olunca da halk sa l ve bunun getirdi i ekonomik yükte o derece önem arz etmektedir. Ülkelere göre MS s kl çal flmalar daha çok WHO ve NCEP ATP III kriterlerine göre yap l rken bundan sonra çal flmalarda NCEP ATP III ve IDF kriterleri esas al nacak gibi görünmektedir. IDF kriterleri esas al nd zamanda MS olgu say s n n san landan daha yüksek ç kaca öngörülmektedir. Kanada da yap lan bir çal flmada NCEP ATP III kriterlerine göre MS s kl %25.8 30, Finlandiya da erkekler aras nda yap lan di-
Metabolik Sendrom 765 abet ve KVS hastal olanlar ç kar ld ktan sonra 42-60 yafl grubunda MS s kl erkelerde NCEP ATP III kriterlerine göre %8.8 WHO kriterlerine göre %14.2 bulunmufltur. 31 Çin toplumunda 35-74 yafl grubu esas al narak yap lan bir çal flmada MS s kl %13.7 verilmifltir (fiekil 21-2). 32 Metabolik sendrom s kl baz populasyonlarda kad nlarda daha fazla iken baz populasyonlarda ise erkeklerde daha fazlad r. Genel olarak tüm etnik yap lar ele al nd zaman ise her iki cinsiyette de metabolik sendrom s kl n n yaflla birlikte artt n söylemek mümkündür. 33 Örne in yafla göre s kl a bak ld zaman 20-39 yafl grubu erkeklerde %10.7 kad nlarda %18 iken 60 yafl üzeri grup al nd zaman bu oranlar s ras yla %39.7 ve %46.1 olmaktad r (fiekil 21-2). Genel olarak bak ld zaman metabolik sendrom s kl toplumlar aras nda belirgin farkl l klar göstermektedir (fiekil 21-3). Bu grafikte de görüldü ü gibi ülkemizde NCEP ATP III kriterleri esas al narak yap lan çal flmalarda da MS s kl erkeklerde 23.7 kad nlarda 39.1 olarak verilmifltir. 34 Yine ülkemizde WHO kriterleri esas al narak obez çocuk ve gençler üzerinde yap lan bir baflka çal flmada ise MS s kl %27.2 bulunmufltur. Yafl gruplar na göre bak ld nda 7-11 yafl grubunda %20; 12-18 yafl grubunda ise %37,6 bulunmufltur. Çocuklarda cinsiyet fark etkili saptanmam flt r. 35 Avrupa dan yap lan çal flmalar da yafl standardizasyonu uygulanarak de erlendirildi i zaman MS s kl diabetik olmayan erkeklerde %15.7 kad nlarda ise %14.2 olarak verilmektedir. Yine ayn çal flmalarda MS s kl - n n 30 yafl ndan sonra belirgin olarak artmaya bafllad erkeklerde 50-70 yafl kad nlarda ise 60-80 yafl grubunda zirve yapt vurgulanm flt r. 36 MOD F YE ED LEB L R R SK FAKTÖRLER Metabolik sendrom gelifliminde önemli rolü oldu u gösterilen sedanter yaflamla birlikte afl r kiloluluk ve obezite ve aterojenik diyet MS un modifiye edilebilir risk faktörleri olarak görülmektedir. Epidemiyolojik çal flmalar göstermifltir ki artm fl karbonhidrat al - m ve azalm fl fiber al m n n metabolik sendrom gelifliminde önemli bir rolü vard r. 37 Fiziksel aktivitenin de metabolik sendrom gelifliminde önemli bir rolü oldu u kabul edilmektedir. Haftada 10 dakikadan az egzersiz yapanlarla 1 saatten fazla egzersiz yapanlar karfl laflt r ld zaman egzersizi fazla olan grupta MS geliflme olas l %64 daha düflük bulunmufltur. 38 Art k flunu kesin olarak biliyoruz ki afl r kilo ve obezite MS s kl n artt rmaktad r. Vucut kitle indeksi (VK ) ne göre bak ld nda: normal (VK <25), kilolu (25<VK <29.9), obez (VK >30) MS s kl s - ras yla erkeklerde %4.6, %22.4 ve %59.6, kad nlarda %6.2, %28.1 ve %50 bulunmufltur. Bu nedenledir ki özellikle son IDF tan mlamas nda obezite MS tan kriterleri aras nda olmazsa olmaz olarak yerini alm flt r. 39 Artm fl VK, yüksek karbonhidratl beslenme ve düflük fiziksel aktivite üçü bir arada olunca MS geliflme olas l çok daha yüksek olmaktad r. METABOL K SENDROM VE KARD YOVASKÜLER HASTALIK R SK Birçok epidemiyolojik çal flmalar göstermektedir ki, gerek WHO, gerek NCEPATP III kriterlerine göre MS varl böbrek hastal, diabet ve kardiyovasküler hastal k morbidite ve mortalitesini ve tüm nedenlere ba l mortaliteyi artt rmaktad r. 40 NCEP ATP III kriter-
766 Temel Kardiyoloji fiek L 21-2. Yafl ve cinsiyet ve co rafi bölgeye ba l metabolik sendrom s kl. (NHANES 1999-2000 ABD ve InterASIA Çin) çal flmas. Ford E et al. Diabetes Care. 2004;27:2444 9 and Gu D et al. Lancet 2005;365:1398 1405.) Çin 35-74 Hindistan>20 ran>20 Oman>20 Finlandiya 42-60 rlanda 50-69 ngiltere 45-64 Türkiye >31 Avusturya >24 Fransa 30-64 ABD>20 Kore 30-80 fiek L 21-3. ATP III kriterlerine göre farkl ülkelerde metabolik sendrom s kl (Gu D et al. Lancet 2005;365:1398 1405; Eckel et al. Lancet. 2005;365: 1415 28; ve Ford E et al. Diabetes Care. 2004;27:2444 9.)
Metabolik Sendrom 767 lerine göre MS olgular nda 10 y ll k koroner olay geliflme riski %10-20 aras ndad r. Metabolik sendrom d fl ve metabolik sendrom olgular kardiyovasküler hastal k geliflme riski bak m ndan karfl laflt r ld nda %30 ile %40 oran nda metabolik sendrom olgular n n daha fazla kardiyovasküler hastal k geliflme riskine sahip olduklar saptanm flt r. 41 Mortalite oranlar nda ise %30 ile %100 aras nda de iflen art fllar verilmifltir. Çal flmalar aras ndaki bu kadar farkl sonuçlar n nedenini ise çal flma populasyonlar n n, çal flma sürelerinin ve MS tan kriterlerinin (WHO veya ATP III) farkl al nmas na ba l olarak aç klanmaktad r. Geliflmifl ülkelerde kardiyovasküler hastal k s kl ile MS aras nda s k bir korelasyon vard r. Metabolik sendrom olgular nda koroner kalp hastal ndan ölüm 3 kat, kardiyovasküler hastal klardan ölüm ise 1.8 kat daha s k görülmektedir. 42 Son y llarda MS epidemisi diye bir tan mlamadan da söz edilmeye bafllanm flt r. Özellikle Amerikal lar n bu konuda genifl toplumsal çal flmalar var olup 64.4 milyon vatandafllar n n kardiyovasküler hastal oldu unu ve bunlar nda nerdeyse tamam na yak n nda MS oldu unu bildirmektedirler. Amerika da 2000 y l istatistiklerine göre tüm ölümler aras nda kardiyovasküler ölümler %38.5 ile birinci s rada yer al rken 2004 y l fiyatlar ile kardiyovasküler hastal klar n y ll k maliyetini 368.4 milyar dolar olarak verilmektedir. 43 Görüldü ü üzere kardiyovasküler hastal klar gerek s kl gerekse maliyeti bak m ndan çok ciddi bir sorun olarak karfl m zda durmaktad r. Kardiyovasküler hastal klar yafll nüfusun hastal gibi görülmekle birlikte asl nda rakamlar bunun tersini söylemektedir. Hasta populasyonunun %50 si 65 yafl alt ndayken mortalite grubunun ise %15 i 65 yafl alt ndad r. Görülen o dur ki kardiyovasküler hastal k yafll lar de il gençlerin hastal olma yönünde h zla erken yafllara do ru kaymaktad r. flte bu noktada karfl m - za ç kan en önemli faktörün toplumlarda fliflmanlama e iliminin h zla art yor olmas d r. Obezite son yap lan IDF MS tan mlamas nda olmazsa olmaz olarak kabul edilmektedir. Bu durumda obezite ve MS kardiyovasküler hastal k gelifliminde önemli bir faktör olarak karfl m zda durmaktad r. Bu da bize MS ile mücadelenin ne derece ciddiyetle yap lmas gerekti ini göstermektedir. Metabolik sendromla ilgili daha fazla ve güvenilir halk sa l verileri elde edilmeli ve bu veriler fl nda daha s k önleyici tedbirler al nmal d r. Özellikle obezite genç nüfus aras nda epidemi halini ald na göre obeziteyle mücadele daha etkin yap lmal d r. METABOL K SENDROM VE KRON K BÖBREK HASTALI I Hiper hemodinamik durum, bozulmufl natriürez, artm fl glomeruler filtrat yükü, insülin direnci, endotel disfonksiyonu, kronik inflamasyon, ve protrombotik durumlar do rudan veya birbirleriyle etkileflerek metabolik sendrom olgular nda böbrek hasarlanmas na yol açmaktad rlar. NHANES III çal flmas nda glomeruler filtrasyon h z 60ml/dakika alt nda olan 6217 hasta incelendi inde metabolik sendrom komponent say s ile böbrek hastal geliflme olas l aras nda güçlü bir korelasyon bulunmufltur (44). Metabolik sendrom olgular nda olmayanlara göre kronik böbrek yetmezli i geliflme ihtimalinin 2.2 kat daha fazla oldu u saptanm flt r. Birçok çal flmada kronik böbrek hastal mikroalbüminüri ve metabolik sendrom aras ndaki ba nt gösterilmifltir. Metabolik sendrom komponentleri say s ile kronik böbrek yetmezli i geliflme s kl aras ndaki güçlü korelasyon unutulmamal d r. Diabetik olmayan eriflkinlerde insü-
768 Temel Kardiyoloji lin direnci ve hiperinsülinemi kronik böbrek yetmezli i gelifliminde önemli prediktörler olarak verilmektedir. Obezite, proteinüri, nefrotik sendrom ve metabolik sendrom birlikteli i klinik prati imizde s kl kla karfl m za ç kmaktad r. Obez kiflilerde yap lan otopsi çal flmalar nda glomerulomegali ve fokal segmental glomeruloskleroz saptanm flt r. Yak n zamanda sonuçlar verilen renal biyopsi çal flmas nda 10 y ll k takipte obezite ba ml glomerulopati s kl n n 10 kat daha fazla oldu u gösterilmifltir. 45 Metabolik sendromda böbrek hasar n n mekanizmas ise flu flekilde aç klanmaktad r. Yap lan araflt rmalarda renal vasküler direncin azald ve renal kan ak m n n, glomeruler filtrasyon h z n n artt, sodyum at l m n bozuldu u, ve kan bas nc n n yükseldi i gösterilmifltir. 46 Obezite olgular nda, sempatik sinir sistemi ve RAAS aktivasyonu ve natriüretik peptitlerin blokaj, leptin ve insülin direnci hepsi birlikte renal sodyum retansiyonuna ve sonuç olarak hiperdinamik duruma neden olmaktad r. 46 Artm fl arteriyel bas nc n intraglomerular kapillere anormal etkisi ile afferent arteriollerde dilatasyon ile transkapiller bas nç fark n artt r r ki bu da filtrasyon fraksiyonunun artmas na neden olur. Artm fl filtrasyon fraksiyonu peritubuler arteriollerde post glomeruler onkotik bas nc artt r r ki buda NaCl reabsorbsiyonunu artt rarak makula densada NaCl sekresyonunu azalt r. Böylelikle feed-back etki ile volum ekspansiyonuna ra men renal vasküler dilatasyon, GFR art fl, ve RAAS stimülasyonu olur. Bu kompansasyon mekanizmas n n amac tubuler reabsorsiyon ile sodyum dengesini sabit tutmakt r. Ancak süreklilik arz eden glomeruler hiperfiltrasyon ve metabolik sendromun di er komponentlerinin de etkisiyle proteinüri ve progresiv renal hasar oluflur. 46 nsülin direkt ve indirekt yollardan vazodilatatör etkiye sahiptir. nsülin direnci geliflti i zaman bu vazodilatatör etkisinin bozulmas sonucu vazokonstriksiyona yol açarak kan bas nc n n yükselmesine neden olur. Metformin, rosiglitazon gibi insülin direncini düzelten ilaçlar n kullan lmas nda kan bas nc düflüflünün nedeni budur. Hiperinsülinemi preglomeruler vazodilatasyon ve glomeruler hipertansiyona yol açar. Ayr ca glomeruler kapiller permeabiliteyi artt r r, glomeruler hipertrofiye yol açar ve mezengial hücrelerden matriks glikoprotein sentezini de artt r r. 47 nsülin direnci ve hiperinsülinemi olgular nda diabet ve diabetik nefropatinin klinik olarak ortaya ç kmas için 10-20 y l gibi bir süreye ihtiyaç vard r. Görüldü ü gibi uzun y llar etkisi sinsi olabilmektedir. Metabolik sendrom olgular nda düflük derecede kronik inflamatuar bir durum oldu u bilinmektedir. Metabolik sendrom olgular nda hs-crp, PAI-1, fibrinojen düzeyinin yüksek olmas bu kronik inflamasyon prosesini do rulamaktad r. Kronik inflamasyonunda endotel hasar, renal hasar ve ateroskleroza yol açt bilinmektedir. Adipositler ve makrofajlardan pek çok hormon ve sitokinlerin salg land, kronik inflamasyon sürecinin de bu mediatörler (TNF alfa, IL-6, vs) arac l ile iflledi i vurgulanmaktad r. Bu mediatörler renal hasar ve ateroskleroz gelifliminde önemli role sahiptirler. Obezite olgular nda renal hasar gösteren ilk klinik kan t mikroalbüminüridir. Obez kifliler zay flat ld zaman bu mikroalbüminürinin kaybolmas da obezitenin renal hasarlanma üzerine olan etkisini göstermektedir. Mikroalbüminüri ayn zamanda sistemik endotelial disfonksiyonu gösteren bir parametre olarakta kabul edilmektedir. Mikroalbüminüri, kardiyovasküler hastal k morbidite ve mortalitesini ba ms z olarak etkileyen modifiye edilebilir bir risk faktörü olarak kabul
Metabolik Sendrom 769 görmektedir. WHO nun MS tan kriterleri aras nda da yerini korumaktad r. Mikroalbüminürinin kontrol alt na al nmas ile kardiyovasküler hastal k ve kronik böbrek hastal riski de düflürülmektedir. Klinik çal flmalar mikroalbüminüri ile obezite, insülin direnci, glikoz intolarans, dislipidemi, hipertansiyon ve sol ventrikül hipertrofisi aras nda iliflki oldu- unu göstermektedir. Dolay s yla bu klinik durumlar n kontrol alt na al nmas yla mikroalbüminürinin düzeldi i gösterilmifltir (48). Metabolik sendromda renal hastal k geliflim mekanizmalar fiekil 21-4 de flematize edilmifltir. 45 METABOL K SENDROM VE H PERTANS YON Metabolik sendrom tan kriterleri aras nda yer alan hipertansiyon ayn zamanda s kl MS olgular nda olmayanlara göre daha s kl kla oluflmaktad r. Metabolik sendromda hipertansiyon geliflim mekanizmas fiekil 21-4 de görüldü ü gibi renal parametreler ve sempatik aktivite üzerinden oluflmaktad r. Obezite ba ml hipertansiyonda anahtar rolü renal sodyum reabsorbsiyonu ve ekstrasellüler volüm art fl oynar. Obez olgularda renal sodyum at m ve al m aras ndaki denge al m lehine bozulunca tuz retansiyonu oluflur. Tuz retansiyonu ise sempatik sinir sistemi (SSS) ve RAAS aktivasyonunda önemli bir role sahiptir. SSS ve RAAS aktivasyonu ise insülin Abdominal obezite/ nsülin direnci nsülin Glikoz FFA ve TG HDL SSS ve RAAS aktivitesi ANP aktivitesi nflamasyon ntrarenal Hidrostatik bas nç RVR, RBF GFR Filtrasyon NaCI reabsorbsiyonu HTN Tubuluglomeruler RVR Bozulmufl natriürez Glomeruler Permeabilite Lipotoksisite Hiperfiltrasyon Proteinüri KBY/SDBY Endotel hasar Mesangial matriks Tubulointertisyel fiek L 21-4. Metabolik sendromda böbrek yetmezli i geliflim mekanizmas. FFA: serbest ya asiti, TG: trigliserit, HDL: yüksek dansiteli lipoprotein, SSS: sempatik sinir sistemi, RAAS: renin anj otensin aldosteron sistemi, ANP: atrialnatriüretik peptit, RVR: renal vasküler rezistans, RBF: renal kan ak m, GFR: glomeruler filtrasyon h z, HTN: hipertansiyon, KBY: kronik Böbrek yetmezli i, SDBY: son devre böbrek yetmezli i 45
770 Temel Kardiyoloji direnci ve hiperinsülinemi gelifliminde önemlidir. Bu ve benzer mekanizmalar ile hipertansiyon olgular nda neden insülin direnci ile karfl lafl ld aç klanmaktad r. Nöral refleks arteriel bas nç regülasyonunda önemli bir role sahip olup ayn zamanda böbreklerde sodyum at l m nda da önemli rolü vard r. Obez olgularda artm fl sempatik aktivite artm fl hipertansiyon, aritmi ve angina pektoris demektir. Leptin 167 amino asitten oluflan adipoz doku menfleili bir hormondur. Leptin asl nda sempatik aktivasyonla enerji üretimini artt rarak ya dokusu azalmas ve kilo kayb na neden olur. Serum leptin düzeyi ve ya kitlesi aras ndaki iliflki obezlerde bozulmufl olup burada leptin direncinden söz edilir. Leptinin sempatik aktivite yan s ra renal hemodinami, vasküler tonus, vasküler volüm ve arteriel bas nç üzerinde de önemli etkileri vard r. Leptin kan bas nc üzerine sempatik tonusu uyarmas yla artt r c rolünü gösterirken bir baflka mekanizma ile, ki bunlar, nitrik oksit üretimi ve natriürezi artt rmas yla da kan bas nc n düflürücü etki gösterir. 49 Nitrik oksit sentezinin bozulmas leptinin hipertansif etkisini artt r r. Metabolik sendrom olgular nda endotel disfonksiyonu geliflme olas l n n yüksek olmas ve dolay s yla nitrik oksit sentezinin bu flekilde de azalmas yla leptinin kan bas nc artt r c etkisi belirgin hale gelmektedir. Bu mekanizmada obezlerde hipertansiyon geliflme s kl n n neden yüksek oldu unun farkl bir aç klamas d r. Sistemik kan bas nc regülasyonunda RA- AS önemli bir faktördür. RAAS sadece volüm art fl ve tuz retansiyonu ile de il obez olgularda özellikle ya dokusu kaynakl sitokinler ve hormonlarla da aktive olmaktad r. Obez olgularda plazma aldosteron düzeyinin normal kiflilere göre çok yüksek oldu u bilinmektedir. Ayr ca VK ile leptin, plazma anjiotensin, renin ve anjiotensin dönüfltürücü enzim aktivitesi aras nda güçlü bir korelasyon oldu u da söylenmektedir. 50 Bu hormon ve enzimlerin otokrin ve parakrin etkileri obezite ve hipertansiyon gelifliminde önemli rolleri oldu u düflünülmektedir. Metabolik sendromda hipertansiyon gelifliminde hiperinsülinemi ve insülin direncinin, dislipideminin, kronik inflamasyon ve inflamatuar sitokinlerin, oksidatif stresin ve mikroalbüminürinin de farkl ve karmafl k mekanizmalarla etkili olduklar söylenmektedir. 51 Sonuç olarak metabolik sendromda hipertansiyon geliflimi karmafl k ve kompleks mekanizmalarla olmaktad r. Metabolik sendrom kriterleri aras nda yer alan hipertansiyon metabolik sendrom gelifliminde önemli role sahip di er parametrelerin etkisiyle bir sonuç olarak ta karfl m za ç kabilmektedir. METABOL K SENDROM VE YA DOKUSU Ya dokusu da l m obezite ba ml mortalite ve morbiditenin önemli bir prediktörüdür. Ya dokusu da l m n genetik, çevresel faktörler ve hormonal denge belirlemektedir. Bu nedenle kad n ve erkekte ya dokusu da- l m farkl l k gösterir ki bölgesel ya dokusunun fonksiyonlar da farkl l k gösterir. Kad nda gluteofemoral ya dokusu fazla iken erkekte intraabdominal ya dokusu daha fazlad r. Abdominal obezite de kardiyovasküler hastal klar n önemli bir risk faktörüdür. Obezitenin insülin direnci, tip 2 diabet, hipertansiyon ve kardiyovasküler hastal k gelifliminde önemli etkisi vard r. 52 Ya dokular aras nda beyaz ya dokusu kompleks ve aktif bir endokrin doku olarak kabul edilmektedir. Bu dokudan birçok immunomodülatör medi-
Metabolik Sendrom 771 atörler salg lanmaktad r ki bu mediatörler insan metabolizmas ve vasküler biyolojinin regülasyonunda önemli roller oynamaktad r. Bu bioaktif moleküllerin tamam adipokinler olarak bilinir. Ya dokusundan salg lanan adipokinler: leptin, adiponektin, TNF-α, resistin, angiotensinojen, IL-6, PAI-1, CRP. Bunlar n bir k sm otokrin ve parakrin etkili iken bir k sm da dolafl ma kat larak baz dokularda (karaci er, kas, endotel) önemli etkiler yaparlar. Bu adipokinlerin üretimindeki regülasyonun bozulmas obezite ba ml MS, insülin direnci, tip 2 diabet, hiperlipidemi ve vasküler hastal k gelifliminde önemli rol oynar. Kardiyovasküler hastal k ve insülin direnci gelifliminde bu adipokinlerin rolü büyüktür. Adiponektin, adipositlerden salg lanan glikoz ve lipit metabolizmas nda önemli role sahip bir mediatördür. Serum adiponektin düzeyi ve kardiyovasküler hastal k ve vasküler inflamatuar markerlar (CRP,PAI-1, fibrinojen), endotel fonksiyonu, hipertansiyon ve metabolik sendrom aras nda ters bir korelasyon vard r. 53 Adiponektin düzeyi düflükse kardiyovasküler hastal k insidans yüksektir. Sigara adiponektin düzeyini düflürüp oksidatif stresi artt r rken seks steroidleri adiponektin düzeyini artt r r. Özellikle menopoz sonras metabolik sendrom geliflen kad nlarda adiponektin düzeyi düflük saptanmaktad r. Leptin organizmada ya asidi ve glikoz metabolizmas üzerinde önemli modülatör rolü olan bir mediatördür. Leptin düzeyi yüksek olan olgularda kardiyovasküler hastal k ve MS oran düflük iken leptin düzeyi düflük olan olgularda ise hastal k oran yüksektir. Visfatin yeni tan mlanm fl ve viseral ya dokusu fazla olanlarda plazma düzeyide yüksek olan adiposit kaynakl bir adipokindir. Karaci er, kas ve ya dokusunda insülin benzeri etki gösterir. Obezite, insülin direnci ve MS gelifliminde rolü oldu u düflünülmektedir. 54 Ya metabolizmas, da l m ve depolanmas konusunda esas rolü glikokortikoidler oynar. Metabolik sendrom ve Cushing sendromu aras nda birçok benzerlik olmas na ra men Cushing sendromunda adrenal kaynakl plazma glikokortikoid düzeyi çok yüksek iken metabolik sendroma ba l obezitelerde yüksek de ildir. 55 Ancak metabolik sendrom olgular nda viseral ya dokusundan 11-betahidroksisteroid dehidrogenaz sekresyonu artmaktad r. Bu enzimde aktif olmayan kortizolü aktif kortizol haline dönüfltürerek hücre içi glikokortikoid düzeyini artt rmaktad r. 11-betahidroksisteroid dehidrogenaz enziminin viseral ya dokusunda yüksek oldu u ve MS un metabolik komponentlerinin gelifliminde esasl rolü oldu u bu nedenle de bu enzimin blokaj n n MS geliflimini önleyebilece i yönünde tedavi edici çal flmalarda yap lmaktad r. Obez kiflilerde serbest ya asitleri düzeyi de çok yüksektir. Bu ya asitlerinin kayna olarakta viseral ya dokusu gösterilmektedir. Serbest ya asitlerinin plazma konsantrasyonu katekolaminler, insülin ve adipokinler taraf ndan kontrol edilir. 56 Ya asitlerinin afl r yükselmesi insülin sekresyonunu artt r r ve pankreasta lipotoksisite ve beta hücre apoptozisine yol açar. Di er yandan artm fl insülin sekresyonu ile insülin direnci oluflur. Ayr ca diabetik kardiyomiyopati gelifliminde serbest ya asitlerinin rolü oldu u ileri sürülmektedir. 57 Serbest ya asitlerinin oksidatif stres ve proinflamatuar sitokinlerin üretimindeki rolü ile de vasküler fonksiyonlar n bozulmas ve ani kardiyak ölümde de rolü oldu u vurgulanmaktad r. Serbest ya asidi metabolizmas bozukluklar n n düzeltilmesiyle metabolik sendromun baz komponentlerinin önlenebilece i vurgulanmaktad r. 56
772 Temel Kardiyoloji Viseral obezite olgular nda düflük derecede kronik inflamasyondan söz edilmektedir. Bu düflüncenin nedeni ise bu olgularda CRP, IL-6, TNF-α ve fibrinojen düzeyinin yüksek saptanmas d r. Bu düflük inflamatuar durum MS içinde önemli olup diabet geliflimi ve vaskülopatilerden (strok, periferik arter hastal, koroner kalp hastal ) sorumlu tutulmaktad r (58). Viseral obezite olgular nda adipositlerden inflamasyonda rolü olan adipokinler (TNF-α, IL-6, PAI-1, angiotensinojen) sekrete edilmektedir. Ya dokusu kaynakl mediatörler üzerine yo un araflt rmalar son y llarda bir hayli artm flt r. Bu araflt rmalar n neticesinde tan mlanan mediatör say s ve etkiledikleri patolojik durumlarda artmaktad r. Özellikle günümüzde ya dokusu kaynakl adipokinlerin viseral obezite, kardiyovasküler olaylar, vaskülopatiler, sistemik inflamasyon, dislipidemi ve tip 2 diabet geliflimindeki rolleri ispatlanm flt r. Bu adipokinlerin sekresyon ve y k l m aras ndaki denge MS olgular nda belirgin olarak bozulmufltur. Adiposit biyolojisi ve adipositlerden salg lanan adipokinler üzerine yap - lan araflt rmalar MS tedavi seçeneklerinde yeni bir alan olarak görülmektedir. Farmakoloji sanayinin bu saha üzerinde yo un çal flmalar var olup belki de ilerki y llarda MS tedavisinde adipokinler üzeriden etkisini gösteren yeni tedavi alternatifleri klini e sunulacakt r. METABOL K SENDROM VE NSÜL N D RENC nsülin direnci, hiperinsülinemi ile karakterize olup glikoz tolerans bozuklu una yol açarak MS geliflimde anahtar rol oynayan önemli bir patolojik durumdur. nsülin direncini hedef organlar n insüline bozulmufl biyolojik yan t olarak tan mlayabiliriz. nsülin direnci gelifliminde rolü olan etkenleri s ralayacak olursak; yaflam sitili (sigara, sedanter yaflam), lipoproteinler (artm fl apob, azalm fl apoa-1, artm fl küçük LDL partikülleri, azalm fl HDL, artm fl apoc), protrombotik durum (artm fl fibrinojen, artm fl PAI-1, artm fl viskozite), inflamatuar markerlar (artm fl IL-6, TNFα, lökosit, CRP, resistin, azalm fl adiponektin), vasküler bozulma (mikroalbüminüri), di er nedenler (artm fl ürik asit ve homosistein düzeyi, nonalkolik steatohepatit, polikistik over, obstriktif uyku apne) olarak s ralayabiliriz (1). MS un vazgeçilmez tan kriterlerinden viseral obezitenin varl nda baz kardiyovasküler risk faktörlerinin s kl kla efllik etti i bilinmektedir. Bu risk faktörleri Tablo 21-7 de özetlenmifl olup insülin direnci bu risk faktörleri aras nda ilk s rada yer almaktad r. 59 Obezite de insülin direnci prereseptör, reseptör ve postresptör olmak üzere fakl aflamalarda birden fazla mekanizmayla oluflmaktad r. Bu mekanizmalar Tablo 21-8 de TABLO 21-7. Viseral obeziteye efllik eden kardiyovasküler risk faktörleri nsülin direnci / Hiperinsülinemi Serum HDL kolesterolü düflük olmas Serum TG düzeyi yüksek olmas sldl partikülleri Artm fl serum fibrinojen düzeyi Artm fl PAI-1 düzeyi Artm fl CRP Artm fl TNF-α Artm fl IL-6 Mikroalbüminüri Hiperviskozite Prematüre ateroskleroz Artm fl sistolik ve diyastolik kan bas nc
Metabolik Sendrom 773 TABLO 21-8. nsülin direnci mekanizmalar Pre-reseptör defektler nsülin etkisiyle glikozun iskelet kas na geçflinin azalmas Artm fl reaktif oksijen metabolitlerinin translolaksyonu Azalm fl nitrikoksit sal n m Vasküler bozulma Vasküler hipertrofi Artm flvazokonstriksiyon Post-reseptör defektler Azalm fl PI3K-Akt arac l uyar Azalm fl Plasma membran GLUT-4 ve Azalm fl glikojen sentaz aktivitesi Artm fl oksidatif stres Artm fl intramiyocellüler lipit skelet kas fiberlerinin de iflimi skelet kas insülin duyarl l n n azalmas Azalm fl mitekondriyal içerik özetlenmifltir. 60 Serbest ya asitleri de ya dokusu d fl ndaki dokularda y larak insülin direnci ve dolay s yla glikoz tolerans bozuklu u geliflmesinde önemli katk da bulunurlar. Ya asitlerinin hücre içi y l m toksik metabolitlerin afl r üretimine yol açar ki buda insülin etki mekanizmas n n bozulmas na katk da bulunur. Adipositlerden salg lanan adipositokinlerden bir k sm (Adiponektin, resistin, leptin, TNF-α, ve IL-6) özellikle periferal dokularda lipotoksisiteye yol açarak insülin direnci geliflmesine neden olurlar. Adiponektin asl nda insülin duyarl l n artt ran anti inflamatuar ve anti aterojenik özelli i olan adiposit kaynakl bir plazma proteinidir. Obez kiflilerde adiponektin düzeyinin düflük oldu u kiflinin kilo vermesiyle ise normal de- erlere yükseldi i saptanm flt r. 61 Dolafl mdaki adiponektin düzeyi ile hiperinsülinemi ve insülin direnci aras nda bir korelasyon oldu- u da görülmüfltür. nsülin direnci gelifliminde genetik ve çevresel faktörlerinde önemli bir rolü vard r. Özellikle geneti in rolünün %30-40 oldu u söylenmektedir. 62 Metabolik sendrom olgular nda karaci er ve ya metabolizmas yla ilgili genetik çal flmalar yap lmaktad r. Özellikle PC-1, IRSs, PPAR- gibi moleküller üzerinde çal flmalar yo undur. fiekil 21-5 de diyet, serbest oksijen radikalleri, adipokinler ve sitokinlerin insülin sekresyonu ve insülin direnci geliflimindeki etkileri flematize edilmifltir. 52 fiekilde görüldü ü gibi normal yemek al m ndan sonra IL-6, TNF-α üretiminde ve plazma CRP düzeyinde bir art fl olurken antiinflamatuar sitokinlerin (IL-4 ve IL-10) üretiminde azalma olur. TNF-α ve IL-6 oksidatif strese yol açarak serbest oksijen radikallerinin düzeyini artt r rlar. Artm fl oksidatif stres NO, PGI2 ve adiponektin sal n m n bask lar. Bu da insülin direncine neden olur ki sonuç olarak insülin sekresyonu artar. nsülin yaln zca plazma glikoz, lipit ve amino asit düzeyini ayarlamakla kalmaz ayn zamanda da anti inflamatuar etki göstererek TNF-α ve IL- 6 sekresyonunu bask larken IL- 4 ve IL-10 düzeyini artt r r. Adiponektin insülin sekresyonu ve duyarl l n artt r rken pro- ve antiinflamatuar sitokinler aras ndaki dengeyi düzenler. nsülin, Long-chain polyunsaturated fatty acids (LCPUFAs) oluflumunu ve bu ya asitlerinin desatürasyonunu da artt r r. Ye-
774 Temel Kardiyoloji fiek L 21-5. Diyet, sitokinler, adipokinler, insülin aras ndaki etkileflim 52 mekten sonra artan TNF-α ve IL-6 sekresyonu fosfolipas A2 yi aktive ederek hücre membran lipit havuzundan LCPUAs sal n m artt r rlar. LCPUFAs, TNF-α ve IL-6 sentezini bask layarak insülin direncini azalt r. Böylelikle LCPUAs ters etki ile TNF-α ve IL-6 sekresyonunu da inhibe eder. nsülin ve LCPU- As, eno ve PGI2 sekresyonunu da uyararak oksidatif stresi bask larlar. METABOL K SENDROM VE D SL P DEM NCEP ATP III tan kriterlerine göre metabolik sendromun iki önemli kriteri serum TG düzeyi yüksekli i ve HDL kolesterol düflüklü- üdür. epidemiyolojik çal flmalar ve lipit çal flmalar göstermifltir ki koroner kalp hastal ile en iyi korelasyonu HDL kolesterol düzeyi göstermektedir. HDL kolesterol düzeyi ile TG düzeyi aras nda ters iliflki vard r, TG yüksek
Metabolik Sendrom 775 olanlarda HDL düflük saptanmaktad r. Trigliserit yüksekli i ve HDL düflüklü ü, obezite, sedanter yaflam, hiperglisemi, inflamasyon, protrombotik durum ile birliktelik gösterir. Yap lan meta analizlerde TG yüksekli i ve HDL düflüklü ünün aterosklerotik hastal klar için ba ms z risk faktörü oldu u saptanm flt r. Aterosklerozun majör risk faktörleri aras nda yer alan LDL yüksekli i MS tan kriterleri içine al nmam flt r. nsülin direnci ve hiperglisemisi olan olgularda TG düzeyi yüksek saptan rken bu olgularda dolafl mdaki serbest ya asitleri düzeyide çok yüksektir. 1 Serbest ya asitleri ya dokusu ve di er dokulardan hormon duyarl lipaz ve lipoprotein lipaz enzim etkisiyle lipoliz sonucu artmaktad r. nsülinin bu enzimler üzerindeki etkisiyle lipolizi inhibe edici rolü de vard r. nsülin direnci olgular nda hiperglisemi ve dolay s yla dolafl mdaki insülin düzeyi belirgin olarak artar. nsülin düzeyinin belirgin olarak artmas sonucu ya dokusunda insülin duyarl reseptörlerin doyuma ulaflmas nedeniyle insülinin lipolizi inhibe edici etkisi azald ndan bu olgularda lipoliz h zlanmaya bafllar ve sonuç olarak dolafl mdaki serbest ya asidi miktar belirgin artar. Ayr ca yüksek insülin düzeyi nedeniyle periferde lipoprotein lipaz aktivitesinin artmas sonucu TG düzeyide yükselir. Dolafl mda artan serbest ya asitleri karaci er taraf ndan tutularak TG ile birlikte VLDL sentezinde kullan l r. Böylelikle VLDL düzeyide yükselmeye bafllar. Bu ve benzeri mekanizmalar ile MS da lipoprotein mekanizmalar etkilenerek aterojenik dislipidemi oluflur. Lipit triad da denen (düflük HDL, yüksek TG, artm fl düflük partiküllü LDL) aterojenik dislipidemi MS olgular nda yayg n olarak rastlanan kriterdir. Obez MS olgular nda hepatik lipaz aktivitesi yüksek bulunmufltur. Hepatik lipaz enziminin HDL metabolizmas nda da etkisi oldu u düflünülmektedir. Bu enzim düzeyi yüksek olan olgularda HDL parçalanmas n n h zl oldu u özellikle HDL2 düzeyinin düfltü ü görülmektedir. HDL2 nin apoai içeri i daha yüksek olup dokulardan kolesterol transportu için daha etkilidir. HDL3 ün apoai içeri i ise daha düflük olup kolesterol transportunda etkinli i de düflüktür. MS olgular nda total HDL düflüklü ünün yan s ra HDL alt gruplar aras nda da HDL3 lehine denge bozulmufltur. Bu da HDL nin anti aterojenik etkisinin daha da azalmas demektir. Son y llarda LDL yap s da apob100 içeri i bak m ndan incelenmekte olup LDL nin de alt gruplar oldu u ve özellikle apob100 aç s ndan zengin olan küçük partiküllü LDL nin daha aterojenik oldu u kabul edilmektedir. MS olgular nda da küçük LDL partikülleri yo un bulunmaktad r. LDL nin bu grubunun plazma yar lanma ömrü de uzun oldu undan ve küçük hacimli olmalar ndan dolay da vasküler endotele penetrasyonlar çok daha kolay ve yo un olup intima alt nda birikmeye bafllamaktad r. ntima alt na geçen LDL okside olarak inflamasyona yol aç p ortama makrofajlar çekmekte ve köpük hücre oluflumunu artt rmaktad r. Bu da ateroskleroz geliflim ve ilerlemesinde çok önemli bir etken olarak kabul edilmektedir. Bu mekanizmalardan da anlafl ld üzere ateroskleroz patogenezinde çok önemli role sahip olan küçük partiküllü LDL nin kardiyovasküler hastal k s kl ile de aras nda do rusal, s - k bir korelasyon vard r. 63 TEDAV Metabolik sendrom tan s bir kez koyuldu- u zaman oldukça agresif ve s k bir tedavi rejimi uygulanmas flart yla, metabolik sendroma ba l geliflecek kardiyovasküler hastal klar n ve diabetin mortalite ve morbiditesi azalt - labilir. Hastalar n tamam öncelikli olarak tam bir kardiyovasküler risk tayinine tabi tutulmal d r. Bu risk tayini sonucunda ç kacak duruma göre tedavi yaklafl mlar belirlenir. 25