Tedaviye Dirençli İki Uçlu Bozukluk

Review / Derleme DOI: 10.5455/jmood.20140609090035 Tedaviye Dirençli İki Uçlu Bozukluk Zerrin Binbay 1, Mustafa Solmaz 1, Erhan Kurt 2 ÖZET: Tedaviye dirençli iki uçlu bozukluk ABSTRACT: Treatment resistant bipolar disorder İki uçlu bozukluk (İUB) oldukça yaygın görülen, süreğen ve heterojen bir psikiyatrik bozukluktur. İki uçlu bozuklukta direnci tanımlamak kompleks bir problemdir ve bozukluğun her dönemini içermelidir, daha açık kriterlere ve tedavi şekillerine ihtiyaç vardır. Son on yıllık dönemde İUB nin ilaç tedavisi oldukça gelişme göstermesine rağmen, hala dirençli durumlarla baş etme noktasında zorluklarla karşılaşılmaktadır. Bu gün hala İUB si olan ve gözlemsel çalışmalara göre hayatlarının sadece yarısında ötimik olan hastaların tedavisindeki en önemli araç bu hastaların hayat kalitesini arttıran uzun dönemli güvenli duygudurum dengeleyici tedavidir. Anahtar sözcükler: iki uçlu bozukluk, direnç, tedavi Journal of Mood Disorders 2015;5(2):69-77 Bipolar disorder (BD) is highly prevalent, chronic and heterogeneous psychiatric disorder. Defining refractory bipolar disorder is a complex problem that involves every phase of the disorder and require more clear criteria and treatment modalities. Despite over expansion in BD pharmacotherapies in the last decade we still face difficulties in treating resistant cases. Securing long term mood stabilization for resistance cases, will improve the quality of life of these patients; who are euthymic only half of their life times according to observational studies. Key words: bipolar disorder, resistance, treatment Journal of Mood Disorders 2015;5(2):69-77 1 Bağcılar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Psikiyatri Kliniği, İstanbul-Türkiye 2 Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Psikiyatri Kliniği, İstanbul-Türkiye Ya zış ma Ad re si / Add ress rep rint re qu ests to: Zerrin Binbay, Bağcılar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Psikiyatri Kliniği, İstanbul-Türkiye Elekt ro nik pos ta ad re si / E-ma il add ress: zbinbay@yahoo.com Ka bul ta ri hi / Da te of ac cep tan ce: 9 Haziran 2014 / June 9, 2014 Bağıntı beyanı: Z.B., M.S., E.K.: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir. Declaration of interest: Z.B., M.S., E.K.: The authors reported no conflict of interest related to this article. GİRİŞ İki uçlu bozukluk (İUB), tekrar eden, ölümcül durumlara yol açabilen, genç yetişkinlerde işlevsellik kaybına yol açabilen ilk on sebepten birisidir (1). Klinik başlangıç, ergenlik ya da erken erişkinliktedir ve İUB nin yaşam boyu sıklığı yaklaşık olarak %2 dir, ancak yelpaze olarak düşünüldüğünde bu oranın daha yüksek olduğu belirtilmektedir (2-5). Yapılan çalışmalarda, koruyucu tedaviye rağmen hastaların %37 sinde 1 yılda, %60 ında 2 yılda depresif ya da manik yineleme görülebileceği bildirilmiştir (6). Hastalar aynı zamanda psikotik belirtiler, azalmış işlevsellik, azalmış yaşam kalitesi ve damgalanma ile mücadele ederler (7). İUB başlangıç yaşının erken erişkin yaşlarda olması, bu yaşların en üretken ve aynı zamanda da en çok zarara uğrayabilecekleri dönemler olması nedeniyle, hastalarda işlevsellik kaybı önemli boyutlara ulaşabilmektedir (8). Bu hastalarda, hastalığın başlaması ile tanı konması arasında geçen süre 10 yıla kadar uzayabilmektedir (9,10). Judd ve arkadaşlarının ileriye dönük doğal izlem çalışmasında, İUB I ve İUB II hastaları yaklaşık olarak 13 yıl izlenmiş ve hastaların yaklaşık olarak izlem döneminin yarısında belirtili oldukları gözlenmiştir ayrıca eşik altı belirtilerin, hem tip I hem de tip II İUBta sendromal durumlara göre daha yaygın olduğu belirtilmiştir. Bu çalışmada, İUB I hastalarında depresif belirtilerin, manik ve hipomanik belirtilere göre daha yaygın olduğu görülmüştür (11,12). Süreğenleşme öngörücüleri olarak, hastaların ilk duygudurum bozukluğu epizodundaki yaşı, toplam duygudurum bozukluğu epizodu sayısı, birinci derece akrabalarda İUB öyküsü, psikotik özelikler belirlenmiştir. Alkolizm, süreğenlikte artışı ile ilişkili bulunmamıştır (11). İUB için tedavi hedefleri, belirti kontrolü ve akut epizodun iyileştirilmesi, nüks/yineleme önleme, işlevsellikte iyi- 69

Tedaviye dirençli iki uçlu bozukluk leşme, minimum kognitif yıkımdır. Perlis ve arkadaşlarına göre, İUB ta tedavi direnci oldukça yaygındır; optimal idame tedavisi altında bile, belirtileri düzelmiş (remisyon) hastaların yaklaşık yarısında yineleme (rekürrens) görülecektir. Bu araştırmada yineleme (rekürrens), kalıntı belirtilerin varlığı ile ilişkili bulunmuştur ve tedavide rezidüel belirtileri hedef almanın, yineleme (rekürrens) oranını düşürmede bir fırsat sağlayabileceği vurgulanmıştır (13). Bu derlemenin amacı, güncel literatür bilgisi ışığında, İUB de direnç kavramı, dirençli iki uçlu mani, dirençli iki uçlu depresyon, dirençli koruma dönemini değerlendirmek ve konudaki tartışmaları ortaya koymaktır. Bu derleme çalışması için, PubMed ve Medline veritabanında 1994 ile 2014 yılları arasında İUB, tedavi direnci, depresyon, mani anahtar kelimeleri kullanılmış ve bulunan makaleler sistematik biçimde özetlenmiştir. İki Uçlu Bozukluk Ve Direnç İUB de direnç klinik olarak sık görülmekle birlikte, standart tanımlaması olmayan bir kavramdır. Bununla beraber, İUB de tedaviye direnç, yeterli doz ve sürede iki ayrı tedaviye rağmen hastalığın spesifik bir fazında klinik olarak yeterli iyileşme elde edilememesi olarak kabul edilebilir. Bir çok hasta için tedavi, etkili olsa da, duygudurum belirtileri ve karşı kutba kayma klinik durumun en önemli göstergeleridir ve uzun süre ötimik duygudurumu sağlamada güncel tedaviler yetersiz kalabilmektedir. İUB nin tekrarlayıcı doğası, kaymaya eğilim ve zamanla değişen klinik görünüm nedeniyle direnci tanımlamak zordur ve tanımlamada tam bir uzlaşı yoktur (5). İUB de tedaviye direnç oranı belirsiz olmakla birlikte, gözlemsel çalışmalarda hastaların yaklaşık üçte birinin tedaviye cevapsız olduğu belirtilmiştir (7,11,13). İUB de tedavi direnci, akut mani, akut depresyon veya sürdürüm tedavisi gibi hastalığın spesifik bir dönemine dayanmalıdır. Bir çok tanımlamada tedaviye direnç sendrom ve belirtilere dayalı olsa da, işlevsellik nadiren göz önüne alınmıştır. Hastanın ve ailesinin bakış açısı, toplum sağlığı yönünden düşünüldüğünde işlevsellik de göz önüne alınmalıdır (14). Birçok çalışmada, daha önce yapılan iki ya da üç tedavi girişimine yeterli yanıt alınmaması, direnç için eşik değer olarak kabul edilmektedir. Koruma tedavisine direnç ise, daha önce etkili olduğu gösterilen tedavinin devamına rağmen, döngülenmenin devam etmesi olarak adlandırılır (14). Tedaviye direnç ile tedavinin tolere edilememesinin (yalancı direnç) birbirinden ayrılması gerekir. Bazı yazarlar, akut mani ve idame tedavide, maniyi şiddetlendirebileceği ve duygudurum insitabilitesine yol açabileceği için antidepresanların yerinin olmadığını ifade etmektedir (15). Sachs (1996) manide direnci, en az iki antimanik ilaçla yeterli doz ve sürede tedaviye rağmen (duygudurumda yükselmeye sebep olan bir ilaç olmaması koşulu ile) altı haftada düzelme olmaması, İUB nin depresyonunu ise, iki ayrı antidepresanla (her biriyle 6 altı haftalık süreler olmak üzere), remisyon olmaması olarak tanımlamıştır. İdame fazında ise, bu sürenin antidepresanlar olmaması dikkate alınarak altı ay olduğu belirtilmiştir (15). Klinik olarak, İUB de direnç, akut epizotta tedaviye cevap olmaması, anormal duygudurum durumunun tedavi boyunca devam etmesi veya idame tedavi sırasında mani, karma dönem veya hızlı döngülüğün ortaya çıkmasıdır. Bunlar arasında en zayıf sonuçlar hızlı döngülükte ortaya çıkmaktadır (16). Kupka ve arkadaşları (2005) hızlı döngülüğü olan 206 hasta ile olmayan 333 hastayı karşılaştırdıkları bir çalışmada, hızlı döngülüğün çocukluk çağındaki fiziksel ya da cinsel kötüye kullanım, anksiyete bozukluğu öyküsü, ailede madde kötüye kullanımı, hastalığın erken başlangıcı, uzun süreli hastalık öyküsü, disforik mani ya da hipomani öyküsü, antidepresan kullanımı öyküsü ve daha önce madde ile indüklenmiş epizot öyküsü ile ilişkili olduğunu belirtmiştir(17). Schneck ve arkadaşlarının, 69 hızlı döngülü ve 276 hızlı döngülü olmayan İUB I hastası ve 22 hızlı döngülü ve 89 hızlı döngülü olmayan İUB II hastasıyla yaptığı bir çalışmada, hızlı döngülüğün İUB erken başlangıcı, kadın cinsiyet ve işlevsellik skalasında daha kötü sonuçlar ile ilişkili (Global Assessment of Functioning Scale) olduğu belirtilmiştir (18). Her iki çalışmada da hızlı döngülüğün sadece hastalığın basit bir alt tipi olmadığı, bir aşama (stage) olduğu ve süreğenlik, tedavi faktörleri, madde kötüye kullanımı ve hayat olaylarını içeren birçok faktörün etkileşimi ile oluştuğu ileri sürülmektedir (17). Tedaviye Dirençli İki Uçlu Mani Akut manide önerilen tedavi yöntemleri, büyük oranda değişmeden devam etmektedir; lityum, valproat ve bazı atipik antipsikotik ilaçlar, halen akut mani tedavisinde birinci seçenek ilaçları oluşturmaktadır (19). İUB de özellikle karma veya psikotik özellikler de içerebilen manik ve hipomanik fazlar için kanıtlanmış tedavi, antikonvülzan, antipsikotik ve benzodiazepinleri içerir (5). Tedaviye dirençli manide yenilikçi tedavileri içeren çalışmalar az sayıdadır. Bunlar, tedavi- 70

Z. Binbay, M. Solmaz, E. Kurt ye dirençli manide, tekli tedavi ya da ekleme tedavi olarak klozapin ile ilişkili çalışmalardır (20-22). İUB de klozapin ekleme tedavilerinin aynı zamanda, hastaneye yatış süreleri ve sayısını da azalttığı belirtilmiştir (23). Psikotik spektrum bozukluklarıyla karşılaştırıldığında, tedaviye dirençli İUB de klozapin uygulaması, daha fazla cevap oranları ve psikososyal işlevsellikte iyileşme ile ilişkilidir (22). Suppes ve arkadaşlarının (1999) yaptığı bir çalışmada, tedaviye dirençli şizoaffektif bozukluk ve İUB si olan hastalar, klozapin ekleme tedavisi alanlar ve almayanlar olarak iki guruba ayrılarak bir yıl boyunca izlenmiş ve bu çalışmada klozapin ekleme tedavisi alanların Hamilton Depresyon Değerlendirme ölçeği dışındaki bütün ölçeklerden (Kısa Psikiyatrik değerlendirme ölçeği, Klinik global izlenim ölçeği, Bech-Rafaelsen mani ölçeği, Negatif bulguları değerlendirme ölçeği, Pozitif bulguları değerlendirme ölçeği, Anormal istemsiz hareketler ölçeği) anlamlı farklılık bulunduğu belirtilmiştir (21). Tedaviye dirençli manide kombinasyon tedavileri uygulanmakla beraber, araştırmalarda bazı kombinasyon tedavilerinin kombinasyon olmayan tedavilere göre eşit derecede yanıt verdikleri, dolayısıyla bütün hastalarda birinci basamakta kombinasyon tedavisinin gerekli olmadığı belirtilmiştir (24,25). Bununla beraber, lityum, valproat veya karbamazepinle tedavi edici seviyede kısmi cevabı olan hastalarda, 1-6 mg/gün risperidon eklenmesinin, sonuç üzerinde olumlu etkileri olduğu belirtilmiştir (26,27). Halihazırda valproat ve lityum alan kısmi cevaplı manik hastalarda, tedaviye 5-20 mg olanzapin eklenmesinin 6 hafta sonunda sonuçlar üzerinde olumlu etkileri olduğu görülmüştür (28). Aynı zamanda olanzapin eklemenin suisidalite üzerine de olumlu etkileri olduğu belirtilmiştir (29). Chen ve arkadaşlarının tedaviye dirençli İUB u olan hastalarla yaptıkları bir çalışmada, olanzapin tekli tedavisinin etkili ve güvenli olduğu bulunmuş, en sık yan etkilerin ise sedasyon, kilo alımı ve akatizi olduğu belirtilmiştir (30). Kısmi cevabı olan manik hastalarda, lityum ve valproik aside ketiapin eklenmesinin, olumlu sonuçları olduğunu belirten çalışmalar kadar etkisinin olmadığını belirten çalışmalar da mevcuttur (31). Vieta ve arkadaşlarının bir çalışmasında, lityum ve valproaik asit tekli tedavisi alan, yeterli serum konsantrasyonlarına sahip kısmi cevaplı hastalarda, aripiprazol eklenmesinin (15-30 mg/g) özellikle 6 hafta sonra yapılan değerlendirmede plaseboya göre anlamlı cevap oranları elde edildiği görülmüştür. Bu çalışmada en belirgin yan etki olarak akatizi gözlemlenmiştir (32). Akut mani tedavisi ile ilgili yapılan başka çalışmalarda da, ilave aripiprazol kullanımının etkili olduğu belirtilmiştir (33,34). Bu çalışmalarda, Keck ve arkadaşları 262 manik ya da karma evrede olan hastada aripiprazol tedavisinin etkili olduğunu, plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı kilo artışı ve prolaktin düzeyinde farklılık olmadığını belirtmişlerdir (33). En az iki duygudurum dengeleyici ilaç ve/veya antipsikotiğe rağmen devam eden belirtileri olan ve en az 6 aydır klozapin alan tedaviye dirençli şizoaffektif bozukluk ve psikotik özellikli İUB si olan hastalarda, aripiprazol eklenmesiyle istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düzelme elde edilmiş ve önemli bir yan etki görülmemiştir. Bununla beraber bu çalışma oldukça küçük bir vaka grubuna sahiptir ve uzun dönemli etkileri gözlenmemiştir (35). Haloperidol yıllardan beri kullanılan ve akut manide etkinliği bilinen klasik bir antipsikotikdir, bununla beraber tipik antipsikotiklerin atipik antipsikotiklere göre depresif belirtileri daha çok arttırdığı belirtilmiştir ve haloperidolle ilişkili ekstrapiramidal yan etkiler kullanımını sınırlandırmaktadır (36). Sonuç olarak, kombinasyon ve ekleme tedavilerinde akut manide, lityum, valproat veya karbamazepine kısmi cevaplı hastalarda haloperidol, risperidon, olanzapin, ketiapin veya aripiprazol eklemek iyi bir strateji olacaktır, ancak hala bu konudaki çalışmaların yeterli olduğunu söylemek mümkün değildir (27). Bir santral kolinesteraz inhibitörü olan donepezille tedaviye dirençli İUB de daha önce olumlu sonuç elde edilse de, daha sonra yapılan kontrollü çift kör çalışmalarda ve vaka bildirimlerinde bu bulgu desteklenmemiştir (37-39). Elektrokonvulsif tedavinin (EKT) de akut mani, iki uçlu bozukluğun depresyonu ve karma durumlarda etkinliğe sahip bir tedavi şekli olduğu bilinmektedir; hatta farmakoterapiye dirençli durumlarda bile etkinliği gösterilmiştir: Diğer beyin stimülasyon tekniklerinin de İUB nin tedavisinde bir potansiyeli olabilir ancak bu konuda daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır (40). Tedaviye Dirençli İki Uçlu Depresyon Son dönemlerde, tedavi stratejilerindeki gelişmelere rağmen, iki uçlu bozukluğun gidişinde depresif dönemlerin manik dönemlere göre daha uzun sürdüğü ve işlevsellikte daha fazla bozulmaya yol açtığı belirtilmektedir (41). İki uçlu depresyon doğru tanı konulmadığında yetersiz veya yanlış tedavi uygulanması, belirtilerin kötüleşmesi, manik veya karma dönemlere değişim, hızlı döngü, daha sık hastaneye yatışlar, intihar riskinde artış ve işlevsellikte bozul- 71

Tedaviye dirençli iki uçlu bozukluk ma ile ilişkilidir (42). Bununla beraber, İUB de yapılan klinik çalışmalar genellikle mani tedavisi ile ilgilidir, ancak depresif belirtiler genellikle gidişi belirler ve psikososyal bozulma ile daha fazla ilişkilidir; hastanın ve yakınlarının yaşam kalitesini daha fazla etkilemektedir (43,44,12). Antidepresanlara yanıtsızlık oldukça sık karşılaşılan bir durumdur ve bazen bu durumun hastanın İUB spektrumunda olduğunu belirlemek için kullanılan bir kriter olarak kullanılabileceği vurgulanmıştır (45). Sachs ve arkadaşları (1996), tedaviye dirençli iki uçlu depresyonu, yeterli doz ve sürede (6 hafta) iki antidepresan tedaviye (kombinasyon ya da tekli tedavi), Gitlin (2006), iki ayrı sınıftan antidepresana 6 hafta boyunca yanıtsızlık olarak tanımlamıştır (15,14). Yatham ve arkadaşları ise, tedaviye dirençli iki uçlu depresyonu, lityum ile 6 haftalık tedaviye rağmen (serum lityum seviyesi 0.8 mmol/lolacak şekilde) cevap alınamaması olarak tanımlamıştır (46). Lipsman ve arkadaşlarının tanımına göreyse, tedaviye dirençli iki uçlu depresyon, lityum veya lamotrijin tekli tedavisiyle, veya lityum ve lamotrijinin en az bir antipsikotik veya antikonvülzanla kombinasyonuyla tedaviye cevapsızlıktır (47). Malhi ve arkadaşları, tedaviye dirençli iki uçlu depresyonu, ilk basamak tedavilerle (örneğin duygudurum dengeleyiciler) en az üç yeterli dozu ve sürede tedaviye rağmen düzelme (remisyon) olmaması olarak değerlendirmiştir (48). İUB nin depresyonunda tedaviye cevapsızlık oldukça yaygındır ve yapılan çalışmalarda, ketiapinle 8 haftalık tedaviden sonra %40 oranında olduğu vurgulanmıştır (49). Sachs ve arkadaşlarının yaptığı çift- kör plasebo kontrollü bir çalışmada, bir duygudurum dengeleyiciye antidepresan eklenmesiyle hastaların yalnız %23,5 inde iyileşme (recovery) olduğu belirtilmiştir (50). İki uçlu depresyonu olan hastalarda, depresyonun tedavisindeki deneysel seçeneklerden biri de dopamin agonisti olan pramipeksoldür. Akdeniz ve arkadaşlarının makalesinde, çeşitli etkin tedavi stratejilerine ve ilaç uyumuna rağmen tedaviye yanıt vermeyen, tedavilerine düşük doz pramipeksol eklenen, depresif dönemlerin şiddetinde azalma ve süresinde kısalma görülen iki olgu sunulmuştur (51). Goldberg ve arkadaşlarının yaptığı çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, tedaviye dirençli iki uçlu bozukluğu olan hastalara duygudurum dengeleyicisine ek olarak pramipeksol verilmiş, plaseboya göre anlamlı fark gözlenmiştir (Hamilton depresyon değerlendirme ölçeğine göre %50 veya daha fazla düzelme) (52). Karadağ ve arkadaşlarının olgu bildiriminde tedaviye dirençli iki uçlu depresyonu olan iki hasta ele alınmış, bu hastalarda aripiprazol güçlendirme tedavisi sonrası Hamilton depresyon değerlendirme ölçeğine yanıt alınmıştır. Bu hastalarda aripiprazol dozu günlük 20-30 mg olarak ayarlanmıştır (53). Bununla beraber, iki uçlu depresyonda ilave aripiprazol kullanımını akatizi riski, anormal duygudurum dalgalanmaları veya konfüzyon ile ilişkilendiren çalışmalar da mevcuttur (54,55). Frye ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, ilave modafinil ve plasebo alan hastalar karşılaştırılmış ve modafinil alan grupta, yanıt (response) ve düzelme (remisyon) oranları daha yüksek bulunmuştur. Bu çalışmada iki uçlu depresyonu olan 85 hasta çalışmaya alınmış, 6 hafta boyunca tedaviye bağlı mani açısından gruplar arasında anlamlı farklılık bulunmamıştır (56). Bir antikonvulzan olan lamotrijinle yapılan çalışmada, 66 iki uçlu I ve II bozukluğu olan hasta çalışmaya alınmış ve lamotrijin alan grupta, risperidon ve inositol alan gruba göre daha iyi sonuçlar elde edilmiştir. Nierenberg ve arkadaşlarının bu çalışmasında tüm hastaların majör depresif epizodda olduğu ve duygudurum dengeleyici ile birlikte en az bir antidepresan tedavisine cevap vermediği belirtilmiştir (57). Ahn ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, tedaviye dirençli iki uçlu depresyonu olan hastalarda lamotrijin ve ketiapin kombinasyonu yapılmış (lamotrijin ortalama dozu 204.2 mg, ketiapin ortalama dozu 188,5 mg), ötimi oranın arttığı ve sendromal ve eşik altı depresyon belirtilerinin düştüğü görülmüştür (58). Ketaminle yapılan çalışmalarda da hızlı ve etkili antidepresan cevap görülmüştür (59). Ketamin bir NMDA antagonistidir ve presinaptik glutamat salınımını arttırır, teorik olarak ketaminin dissosiyatif yan etkileri kaygı uyandırsa da seçili bazı çalışmalarda kullanılmasını engellememiştir (44). EKT, etkileri, yan etkileri ve riskleri, iyi bilinen bir tedavi yöntemidir. Bir meta analizde, iki uçlu depresyonda %53 remisyon oranı belirlenmiştir (60). İki yayında, tedaviye dirençli depresyonu olan hastalarda farklı EKT tekniklerinin sonuçları bildirilmiştir. Sienaert ve arkadaşlarının çalışmasında ultra kısa unilateral ve bifrontal EKT karşılaştırılmış, iki uçlu (n=13) ve tek uçlu (n=51) depresyonu olan hastalarda yanıt (response) ve düzelme oranlarında (remission), anlamlı bir farklılık görülmediği belirtilmiştir. Ancak bu araştırmada, iki uçlu bozukluğu olan hastalara, tek uçlu bozukluğu olan hastalara göre, daha az EKT tedavisi uygulanmıştır (61). 72

Z. Binbay, M. Solmaz, E. Kurt Tedaviye Dirençli Koruma Dönemi: Uzun dönemli idame tedavide yapılan çalışmalarda, gerek kontrol grubu olmaması, gerekse kısa izlem dönemleri nedeniyle dirençli İUB de idame tedavisine yol gösterecek yeterli veri elde edilememiştir. Az sayıda çalışmada ise psikososyal müdahalelerin uzun dönemli etkileri üzerine yapılmıştır (62,63). Son dönemde yapılmış bir çalışmada farmakoterapi ve kognitif davranışçı terapiye dayalı psikososyal müdahalelerle klasik ilaç tedavisi, yineleyici İUB si olan hastalarla karşılaştırılmış ve psikoterapinin etkisinin zaman geçtikçe artma eğiliminde olduğu, 12 ay sonrasında ise istatistiksel olarak anlamlı olduğu belirtilmiştir (64). Lityum, İUB nin idame tedavisinde en çok çalışılmış ilaçlardan birisidir. Beş plasebo kontrollü lityum idame tedavisinin yer aldığı bir meta-analizde lityumun manik yinelemeyi (relaps) %38 ve depresif yinelemeyi %28 oranında azalttığı belirtilmektedir (65). Lityumun aynı zamanda intihar oranını %50 den daha fazla oranda azalttığı belirtilmektedir (66). Lityumun yararları, yan etkiler ve düşük tedavi edici indeksi nedeniyle kısıtlanmaktadır (67). Bir olgu bildiriminde, 40 yıldır sorunsuz, ilaç yan etkisi olmadan lityumla tedavi yapılan laboratuvar ve görüntüleme incelemelerinde de herhangi bir anormallik saptanmayan İUB hastası vaka olarak bildirilmiştir (68). Yapılan çalışmalarda, düşük eğitim düzeyi, hastalıkla ilgili yetersiz bilgilendiğini düşünme, iç görü eksikliği, tedaviden hoşnutsuz olma gibi verilerin tedaviye uyumsuz olan hastalarda daha fazla görüldüğü belirtilmiştir (69). Alpak ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, uzun etkili enjektabl antipsikotiklerin idame tedavide yıllık atak sayısını azalttığı ve depresyondan ziyade manik atağı önlemede etkin olduğu belirtilmiştir. Bu konuda hasta sayısı arttırılarak, yeni çalışmalara ihtiyaç vardır (70). Vieta ve arkadaşlarının 2001 yılında yaptığı bir çalışmada, olanzapinin duygudurum dengeleyici etkisi, daha önce lityum, karbamazepin ve valproatla başarılı sonuç elde edilemeyen 23 tedaviye dirençli İUB si olan hasta üzerinde çalışılmış ve uzun dönemli olanzapin ekleme tedavisinin olumlu etkileri gösterilmiştir. Bu çalışmada 43 hafta sonundaki ortalama olanzapin tedavi dozu 8.1 mg/gün idi. En sık görülen yan etkinin uykululuk ve kilo alımı olduğu belirtilmiştir (71). Uzun dönemli klozapin ekleme tedavisi ile ilgili bir çalışmada, tedaviye dirençli hastalarda klozapin ekleme tedavisinin yeniden hastaneye yatış süre ve sayısını azalttığı belirtilmiştir. Bu çalışmada 1995 ile 2004 yılları arasında 3 yıldan daha uzun süredir klozapin ekleme tedavisi alan İUB si olan hastalar geriye dönük olarak analiz edildiğinde, manik depresif ya da hipomanik dönemler nedeniyle yeniden hastaneye yatırılma sayılarında belirgin azalma olmakla beraber, karma dönemler nedeniyle yeniden hastaneye yatış süre ve sayısında belirgin bir değişiklik olmadığı gözlenmiştir (23). İUB si olan hastalarda topiramatın kısa dönemde, etkili olduğuna dair kanıt elde edilememiştir (72). Randomize plasebo kontrollü bir çalışmada manik ya da karma dönemdeki valproat ya da lityum alan hastalarda, topiramat ya da plasebo ilave tedavisi verilmiş, topiramat 25 mg/g başlanmış ve 8 haftada 400 mg/g yapılmış, 4 hafta daha devam edilmiştir. Çalışma sonuçlarına bakıldığında, topiramat ve plasebo alan grup Young mani derecelendirme ölçeğine göre karşılaştırıldığında puanlar arasında anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir ancak topiramat alan grupta plasebo alan gruba göre hastaların vücut ağırlığında ve vücut kitle indeksinde daha fazla azalma olduğu görülmüştür (73). Bununla beraber Vieta ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, dirençli hastalarda topiramat eklenmesinin yararı olduğu belirtilmiştir. Bu çalışmada, lityum, karbamazepin ve valproat tedavisine dirençli olduğu belirtilen 34 İUB spektrumunda olan hasta yer almış, bu hastalara ekleme tedavi olarak artan dozlarda topiramat eklenmiştir, hastalar 6 ay boyunca izlenmiştir. Çalışma sonunda ortalama topiramat dozunun 202± 65 mg/g olduğu vurgulanmıştır. Kontrol grubu olmayan bu çalışmada, hastaların izlem dönemi sonucunda Young mani derecelendirme ölçeği, Hamilton depresyon değerlendirme ölçeği, Klinik Global izlenim ölçeği skorlarında anlamlı iyileşme olduğu görülmüştür. Terapötik etkinin en çok 2 ile 6. haftalar arasında gözlendiği belirtilmiştir. En çok görülen yan etki parestezi olmuştur (74). Memantinle ilgili yapılan bir çalışmada, tedaviye dirençli İUB u olan 40 hasta 12 ay boyunca izlendiğinde memantinin eklenmesiyle anlamlı farklılık gözlenmiştir ancak bu çalışmanın çift kör plasebo kontrollü bir çalışma olmaması, en büyük kısıtlılıklarından birisini oluşturmaktadır (75). EKT nin de kronik tekrarlayıcı tedaviye dirençli İUB si olan hastalarda idame tedavide kullanılabileceği belirtilmiştir. Bu konuda tedavi protokolünü belirlemek için daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç vardır (76). Aile ile ilgili anlaşmazlıklar, negatif hayat olayları, uykuyu bölen durumlar gibi psikososyal stresörler yineleme ve belirtilerin kötüleşmesi ile ilişkilidir (77). İUB de ilaç tedavisi ile birlikte psikoterapilerin amaçlarından birisi de hastanın ve mümkünse hastaya bakım verenin hastalık hakkında eğitimi, stresle başa çıkma stratejilerinin öğretilmesi, yinelemenin erken işaretlerinin belirlenebilmesi ve düzenli yaşam sti- 73

Tedaviye dirençli iki uçlu bozukluk linin ve alışkanlıklarının nasıl sürdürülebileceğinin öğretilmesidir (78). Kanıta dayalı psikoterapi modelleri arasında kognitif davranışçı terapiler, aile odaklı terapiler, kişilerarası ve sosyal ritim terapileri, grup psikoeğitimi gelmektedir. Bu modeller ortak amaçlara sahipse de uygulama yöntemleri ve yapılandırmaları farklılıklar içermektedir (79). İUB ölüm ve hastalanma oranları yüksek, tedavi maliyeti fazla olan, genellikle tanının ve tedavinin çeşitli klinik ve sosyal nedenlerden dolayı geciktiği bir hastalıktır ve bozukluğun geç yaşlarda başlaması, tanının geç konulması ve yetersiz tedavi nedeniyle, hastaları yaşam kalitesi ve beklenen psikososyal gelişim açısından zarara uğratmaktadır, erken evre ya da prodromal evre İUB de henüz tam anlamıyla tanımlanmamıştır (69). SONUÇ İUB de direnç klinik olarak sık görülmekle birlikte, standart tanımlaması olmayan bir kavramdır. Tekrarlayıcı doğası, kaymaya eğilim ve zamanla değişen klinik görünüm ve tekrarlayıcı doğası nedeniyle İUB de direnci tanımlamak zordur ve tanımlamada tam bir uzlaşı yoktur. Tedaviye dirençli manide yenilikçi tedavileri içeren çalışmalar az sayıdadır. Bunlar, tedaviye dirençli manide, tekli tedavi ya da ekleme tedavi olarak klozapin ile ilişkili çalışmalardır. Sonuç olarak, kombinasyon ve ekleme tedavilerinde akut manide, lityum, valproat veya karbamazepine kısmi cevaplı hastalarda haloperidol, risperidon, olanzapin, ketiapin veya aripiprazol eklenebilir, bu konuda daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç vardır. Uzun dönemli idame tedavide yapılan çalışmalarda, gerek kontrol grubu olmaması, gerekse kısa izlem dönemleri nedeniyle dirençli İUB de idame tedavisine yol gösterecek yeterli veri elde edilememiştir. İki uçlu bozuklukta, prodrom dönemine ait kesin tanı kriterlerinin geliştirilmesi ve bu konuda prodrom döneminde olduğu belirlenen hastalarda tedavi algoritmalarının geliştirilmesi önemli olabilir. Aile ile ilgili anlaşmazlıklar, negatif hayat olayları, uykuyu bölen durumlar gibi psikososyal stresörler yineleme ve belirtilerin kötüleşmesi ile ilişkilidir. Tedavi direncini azaltmada ve ötimik durumun devam ettirilmesinde, madde kötüye kullanımı ve bağımlılığı gibi ekhastalık durumların belirlenmesi önem taşımaktadır. Kanıta dayalı olan yoğun psikoterapi uygulamalarının devamlılıkta önem taşıdığı belirtilmektedir. İki uçlu bozuklukta, özellikle idame tedavide, tedavi uyumsuzluğu oldukça yaygındır, bu nedenle araştırmacılar ve klinisyenler tedavi direnciyle tedavi uyumsuzluğunu ayırt etmeli ve bunları karıştırmamalıdır. Sonuç olarak İUB de tedavi direncinde muhtemel nedenler olarak, hastalığın doğası, henüz ideal tedavi olmaması, hastalığın fazı, alkol ya da madde kullanımın eşlik etmesi, kişilik bozuklukları psikososyal faktörler ve tedavi uyumunun bozuk olması sayılabilir. Bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Kaynaklar: 1. Goodwin RK, Jamison KR. Manic-Depressive Illness, 2nd edn. New York: Oxford University Press, 2007. 2. Baldessarini RJ, Tondo L, Vazquez GH, Undurraga J, Bolzani L, Yildiz A, Khalsa HM, Lai M, Lepri B, Lolich M, Maffei PM, Salvatore P, Faedda GL, Vieta E, Tohen M. International study of functional and symptomatic outcome versus onset-age in 1437 bipolar-i disorder patients. World Psychiatry. 2012;11:40-6. 3. Tondo L, Lepri B, Cruz N, Baldessarini RJ. Age onset in 3014 Sardinian bipolar and major depressive disorder patients. Acta Psychiatry Scand. 2010;121:446-52. 4. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, Greenberg PE, Hirschfeld RM, Petukhova M, Kessler RC. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Co-morbidity Survey replication. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:543-52. 5. Poon SH, Sim K, Sum MY, Kuswanto CN, Baldessarini RJ. Evidence-based options for treatment-resistant adult bipolar disorder patients. Bipolar Disorders. 2012:14:573-84. 6. Gitlin MJ, Swendsen J, Heller TL, Hammen C. Relapse and impairment in bipolar disorder. Am J Psychiatry. 1995;152:1635-40. 7. Geddes JR, Miklowitz DJ. Treatment of bipolar disorder. Lancet. 2013;381:1672-82. 8. Baldessarini RJ, Bolzani L, Cruz N, Jones PB, Lai M, Lepri B, Perez J, Salvatore P, Tohen M, Tondo L, Vieta E. Onset-age of bipolar disorders at six international six international sites. J Affect Disord. 2010;121:143-6. 9. Hirschfeld RM, Lewis L, Vornik LA. Perceptions and impact of bipolar disorder: how far we really come? Results of the national depressive and manic-depressive association 2000 survey of individuals with bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2003;64:161-74. 10. Suppes T, Leverich GS, Keck PE, Nolen WA, Denicoff KD, Mc Elroy SL, Rush AJ, Kupka R, Frye MA, Bickel M, Post RM. The Stanley foundation bipolar outcome network. II.demographics and illness characteristics of the first 261 patients. J Affect Disord. 2001;67:45-59. 74

Z. Binbay, M. Solmaz, E. Kurt 11. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, Endicott J, Maser J, Solomon DA, Leon AC, Rice JA, Keller MB. The Long-term natural history of the weekly symptomatic satatus of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:530-7. 12. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, Coryell W, Endicott J, Maser JD, Solomon DA, Leon AC, Keller MB. A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:261-9. 13. Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK, Marangell LB, Zhang H, Wisniewski SR, Ketter TA, Miklowitz DJ, Otto MW, Gyulai L, Reilly- Harrington NA, Nierenberg AA, Sachs GS, Thase ME. Predictors of recurrence in bipolar disorder: primary outcomes from the systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). Am J Psychiatry.2006;163:217-24. 14. Gitlin M. Treatment-resistant bipolar disorder. Molecular Psychiatry 2006;11, 227-240. 15. Sachs GS. Treatment-resistant bipolar depression. Psychiatr Clin North Am. 1996;19:215-36. 16. Berk M, Conus P, Lucas N, Hallam K, Malhi GS, Dodd S, Yatham LN, Yung A, McGorry P. Setting rhe stage: from prodrome to treatment resistance in bipolar disorder. Bipolar Disorders. 2007:9:671-8. 17. Kupka RW, Luckenbaugh DA, Post RM, Suppes T, Altshuler LL, Keck PE Jr, Frye MA, Denicoff KD, Grunze H, Leverich GS, McElroy SL, Walden J, Nolen WA. Comparison of rapid cycling and nonrapid-cycling bipolar disorder based on prospective mood ratings in 539 outpatients. Am J Psychiatry. 2005;162:1273-80. 18. Schneck CD, Miklowitz DJ, Calabrese JR,Allen MH, Thomas MR, Wisniewski SR, Miyahara S, Shelton MD, Ketter TA, Goldberg JF, Bowden CL, Sachs GS. Phenomenology of rapid-cycling bipolar disorder: data from the first 500 participants in the Systematic Treatment Enhancement Program. Am J Psychiatry. 2004;161:1902-8. 19. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Beaulieu S, Alda M, O Donovan C, Macqueen G, McIntyre RS, Sharma V, Ravindran A, Young LT, Milev R, Bond DJ, Frey BN, Goldstein BI, Lafer B, Birmaher B, Ha K, Nolen WA, Berk M. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013. Bipolar Disord. 2013;15:1-44. 20. Calabrese JR, Kimmel SE, Woyshville MJ, Rapport DJ, Faust CJ, Thompson PA, Meltzer HY.Clozapine for treatment-refractory mania. Am J Psychiatry. 1996;153:759-64. 21. Suppes T, Webb A, Paul B, Carmody T, Kraemer H, Rush AJ. Clinical outcome in a randomized 1-year trial of clozapine versus treatment as usual for patients with treatment-resistant illness and a history of mania. Am J Psychiatry. 1999;156:1164-9. 22. Ciapparelli A, Dell Osso L, Bandettini di Poggio A,Carmassi C, Cecconi D, Fenzi M, Chiavacci MC, Bottai M, Ramacciotti CE, Cassano GB. Clozapine in treatment-resistant patients with schizophrenia, schizoaffective disorder, or psychotic bipolar disorder: a naturalistic 48-month follow-up study. J Clin Psychiatry. 2003;64:451-8. 23. Chang JS, Ha KS, Young Lee K, Sik Kim Y, Min Ahn Y. The effects of long-term clozapine add-on therapy on the rehospitalization rate and the mood polarity patterns in bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2006;67:461-67. 24. Small JG, Klapper MH, Marhenke JD, Milstein V, Woodham GC, Kellams JJ. Lithium combined with carbamazepine or haloperidol in the treatment of mania. Psychopharmacol Bull. 1995;31:265-72. 25. Tohen M, Bowden CL, Smulevich AB, Bergstrom R, Quinlan T, Osuntokun O, Wang WV, Oliff HS, Martenyi F, Kryzhanovskaya LA, Greil W. Olanzapine plus carbamazepine alone in treating manic episodes. Br J Psychiatry. 2008;192:135-43. 26. Yatham LN, Grossman F, Augustyns I, Vieta E, Ravindran A. Mood stabilizers plus risperidone or placebo in the treatment of acute mania. International, double-blind, randomized controlled trial. Br J Psychiatry. 2003;182:141-7. 27. Fountoulakis KN. Refractoriness in Bipolar Disorder: Definitions and Evidence-Based Treatment. CNS Neuroscince & Therapeutics. 2012;18:227-37. 28. Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Zarate CA Jr, Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS, Kupfer DJ, Baker RW, Risser RC, Keeter EL, Feldman PD, Tollefson GD, Breier A. Efficacy of olanzapine in combination with valproate or lithium in the treatment of mania in patients partially nonresponsive to valproate or lithium monotherapy. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:62-9. 29. Houston JP, Ahl J, Meyers AL, Kaiser CJ, Tohen M, Baldessarini RJ.Reduced suicidal ideation in bipolar I disorder mixed-episode patients in a placebo-controoled trial of olanzapine combined with lithium or divalproex. J Clin Psychiatry. 2006;67:1246-52. 30. Chen J, Muzina DJ, Kemp DE,Conroy C, Chan P, Serrano MB, Ganocy SJ, Fang Y, Calabrese JR, Gao K. Safety and afficacy of olanzapine monotherapy in treatment-resistant bipolar mania: a 12-week open-label study. Hum Psychopharmacol. 2011;26:588-95. 31. Yatham LN, Vieta E, Young AH, Moller HJ, Paulsson B, Vagero M. A double blind, randomized, placebo-kontrolled trial of quetiapine as an add-on therapy to lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania. Int Clin Psychopharmacol. 2007;22:212-20. 32. Vieata E, T Joen C, Mc Quade RD, Carson WH Jr, Marcus RN, Sanchez R, Owen R, Nameche L. Efficacay of adjunctive aripiprazole to either valproate or lithium in bipolar mania patients partially nonresponsive to valproate/lithium monotherapy: A placebocontrolled study. Am J Psychiatry. 2008:165:1316-25. 33. Keck PE Jr, Marcus R, Tourkodimitris S ve ark. A placebo-controlled, double-blind study of efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry. 2003;160:1651-8. 34. Sachs GS, Sanchez R, Marcus R, Stock E, McQuade R, Carson W, Abou-Gharbia N, Impellizzeri C, Kaplita S, Rollin L, Iwamoto T; Aripiprazole Study Group. Aripiprazole in the treatment of acute manic or mixed episodes in patients with bipolar I disorder: a 3-week placebo-controlled study. J Psychopharmacol. 2006;20:536-46. 35. Benedetti A, Di Paolo A, Lastella M, Casamassima F, Candiracci C, Litta A, Ciofi L, Danesi R, Lattanzi L, Del Tacca M, Cassano GB. Augmentation of clozapine with aripiprazole in severe psychotic and schizoaffective disorders: a pilot study. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2010;6:30-5. 36. Tohen M, Goldberg JF, Gonzalez-Pinto Arrillaga AM, Azorin JM, Vieta E, Hardy-Bayle MC, Lawson WB, Emsley RA, Zhang F, Baker RW, Risser RC, Namjoshi MA, Evans AR, Breier A. A 12-week, double-blind comparison of olanzapine vs haloperidol in the treatment of acute mania. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:1218-26. 75

Tedaviye dirençli iki uçlu bozukluk 37. Burt T, Sachs GS, Demopulos C. Donepezil in treatment-resistant bipolar disorder. Biol Psychiatry. 1999;45:959-64. 38. Evins AE, Demopulos C, Nirenberg A, Culhane MA, Eisner L, Sachs G. A double-blind, placebo-controlled trial of adjunctive donepezil in treatment-resistant mania. Bipolar Disord. 2006;8:75-80. 39. Benazzi F. Mania associated with donepezil. Int J Geriatr Psychiatry. 1998;13:814-5. 40. Loo C, Katalinic N, Mitchell PB, Greenberg B.Physical treatments for bipolar disorder ; a review of electroconvulsive therapy, stereotactic surgery and other brain stimulation techniques. J Affect Diord. 2011;132:1-13. 41. Judd LL, Akiskal HS, Schettler Pj, Endicott J, Leon AC, Solomon DA, Coryell W, Maser JD, Keller MB. Psychosocial disability in the course of bipolar I and II disorders: a prospective, comparative, longitudinal study. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:1322-30. 42. Dilbaz N. İki uçlu depresyonda doğru tanı koymak: Tek uçlu ve iki uçlu depresyon ayırımı. Journal of Mood Disorders. 2013;3(Suppl.1):S45-47. 43. Hirschfeld RM, Vornik LA. Recognition and diagnosis of bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2004;65(Suppl.15):5-9. 44. Sienaert P, Lambrichts L, Dols A, De Fruyt J. Evidence-based treatment strategies for treatment-resistant bipolar depression: a systematic review. Bipolar Disord. 2013;15:61-9. 45. Ghaemi SN, Ko JY, Goodwin FK. The bipolar sppectrum and the antidepressant view of the World. J Psychiatr Pract. 2001;7:287-97. 46. Yatham LN, Calabrase JR, Kusumakar V. Bipolar depression: criteria for treatment selection, definition of refractoriness, and treatment options. Bipolar Disorder. 2003;5:85-97. 47. Lipsman N, McIntyre RS, Giacobbe P, Torres C, Keneddy SH, Lozano AM. Neurosurgical treatment of bipolar depression: defining treatment resistance and identifying surgical targets. Bipolar Disord. 2010;12:691-701. 48. Malhi GS, Bargh DM, Cashman E, Frye MA, Gitlin M. The clinical management of bipolar disorder complexity using a stratified model. Bipolar Disord. 2012;14 (Suppl.2):S66-S89. 49. De Fruyt J, Deschepper E, Audenaert K, Constant E, Floris M, Pitchot W, Sienaert P, Souery D, Claes S. Second generation antipsychotics in the treatment of bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. J Psychopharmacology. 2012;26:603-17. 50. Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, Marangell LB, Wisniewski SR, Gyulai L, Friedman ES, Bowden CL, Fossey MD, Ostacher MJ, Ketter TA, Patel J, Hauser P, Rapport D, Martinez JM, Allen MH, Miklowitz DJ, Otto MW, Dennehy EB, Thase ME. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression. N Engl J Med. 2007;26:1711-22. 51. Akdeniz F, Aldemir E, Vahip S. Tedaviye dirençli bipolar depresif dönemlerin tedavisinde düşük doz pramipeksolün yeri. Türk Psikiyatri Dergisi. 2009;20:94-8. 52. Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ. Preliminary randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment-resistant bipolar depression. Am J Psychiatry. 2004;161:564-6. 53. Karadag F, Tan D, Ünal F. Tedaviye dirençli iki uçlu depresyonda Aripiprazol güçlendirmesi: İki olgu sunumu. Türk Psikiyatri Dergisi. 2011;22:269-72. 54. Ketter TA, Wang PW, Chandler RA, Culver JL, Alarcon AM. Adjunctive aripiprazole in treatment-resistant bipolar depression. Ann Clin Psychiatry. 2006;18:169-72. 55. Kemp DE, Gilmer WS, Fleck J, Straus JL, Dago PL, Karaffa M. Aripiprazole augmentation in treatment resistant bipolar depression: early response and development of akathisia. Progr Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:574-77. 56. Frye MA, Grunze H, Suppes T, Mc Elroy SL, Keck PE jr, Walden J, Leverich GS, Altshuler LL, Nakelsky S, Hwang S, Mintz J, Post RM. A placebo-controlled evaluation of adjunctive modafinil in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry. 2007;164:1242-9. 57. Nirenberg AA, Ostacher MJ, Calabrase JR, Ketter TA, Marangell LB, Miklowitz DJ, Miyahara S, Bauer MS, Thase ME, Wisniewski SR, Sachs GS.Treatment resistant bipolar depression: STEP- BD equipoise randomized effectiveness trial of antidepressant augmentation with lamotrigine, inositol, or risperidone. Am J Psychiatry. 2006;163:210-6. 58. Ahn YM, Nam JY, Culver JL, Marsh WK, Bonner JC, Ketter TA. Lamotrigine plus quetiapine combination therapy in treatmentresistant bipolar depression. Ann Clin Psychiatry. 2011;23:17-24. 59. Zarate CA Jr, Brutsche NE, Ibrahim L, Franco-Chaves J, Diazgranados N, Cravchik A, Selter J, Marquardt CA, Liberty V, Luckenbaugh DA. Replication of ketamine s antidepressant efficacy in bipolar depression: a randomized controlled add-on trial. Biol Psychiatry. 2012;71:939-46. 60. Dierckx B, Heijnen WT, van den Broek WW, Birkenhager TK. Efficacy of electroconvulsive therapy in bipolar versus unipolar major depression: a meta-analysis. Bipolar Disord. 2012;14:146-50. 61. Sienaert P, Vansteelandt K, Demyttenaere K, Peuskens J.Ultrabrief pulse ECT in bipolar and unipolar depressive disorder: differences in speed of response. Bipolar Disord. 2009;11:418-24. 62. Huxley NA, Parikh SV, Baldessarini RJ. Effectiviness of psychosocial treatments in bipolar disorder: state of the evidence. Harv Rev Psychiatry. 2000;8:126-40. 63. Lauder SD, Berk M, Castle DJ, Dodd S, Berk L. The role of psychotherapy in bipolar disorder. Med J Austral. 2010;193(Suppl. 4):S31-S35. 64. Gonzalez-Isasi A, Echeburua E, Mosquera F, Ibanez B, Aizpuru F, Gonzalez-Pinto A. Long-term efficacy of psychological intervention program for patients with refractory bipolar disorder: pilot study. Psychiatry Res. 2010;176:161-5. 65. Geddes JR, Burgess S, Hawton K, Jamisson K, Goodwin GM. Longterm lithium therapy for bipolar disorder:systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry. 2004;161:217-22. 66. Cipriani A, Pretty H, Hawton K, Geddes JR. Lithium in the prevention of suicidal behavior and all-cause mortality in patients with mood disorders: a systematic review of randomized trials. Am J Psychiatry. 2005;162:1805-19. 67. McKnight RF, Adida M, Budge K, Stockton S, Goodwin GM, Geddes JR. Lithium toxicity profile: a systematic review and metaanalysis. Lancet. 2012;379:721-8. 76

Z. Binbay, M. Solmaz, E. Kurt 68. Ünal A, Çöpoğlu ÜS, Bülbül F, Vırıt O, Savaş HA. Lityumun kırk yıldır sorunsuz kullanımı: Olgu sunumu. Journal of Mood Disorders. 2013;3:70-3. 69. Savaş HA, Unal A, Vırıt O. Treatment adherence in bipolar disorder. Journal of Mood Disorders. 2011;1:95-102. 70. Alpak G, Demir B, Aksak I, Kaya H, Ünal A, Bülbül F, Savaş HA. Uzun etkili tipik ve atipik antipsikotiklerin iki uçlu bozukluk hastalarında kullanımı: Geriye dönük dosya taraması. Journal of Mood Disorders. 2014;4:20-5. 71. Vieta E, Reinars M, Corbella V, Benabarre A, Gilaberte I, Colom F, Martínez-Arán A, Gastó C, Tohen M. Olanzapine a long-term adjunctive therapy in treatment-resistant bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol. 2001;21:469-73. 72. Vazudev K, Macritchie K, Geddes J, Watson S, Young A. Topiramate for acute effective episodes in bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2006;25:CD003384. 73. Chengappa RKN, Schwarzman LK, Hulihan JF, Xiang J, Rosenthal NR. Adjunctive topiramate therapy in patients receiving a mood stabilizer for bipolar I disorder: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2006;67:1698-706. 74. Vieta E, Sánchez-Moreno J, Goikolea JM, Torrent C, Benabarre A, Colom F, Martínez-Arán A, Reinares M, Comes M, Corbella B. Adjunctive topiramate in bipolar II disorder. World J Biol Psychiatry. 2003;4:172-6. 75. Koukopoulos A, Serra G, Koukopoulos AE, Reginaldi D, Serra G. The sustained mood-stabilizing effect of memantine in the management of treatment resistant bipolar disorders: findings from a 12-month naturalistic trial. J Affect Disord. 2012;136:163-6. 76. Vaidya NA, Mahableshwarker AR, Shahid R. Continuation and maintenance ECT in treatment-resistant bipolar disorder. J ECT. 2003;19:10-6. 77. Miklowitz DJ, Johnson SL. Social and familial risk factors in bipolar disorder: basic processes and relevant interventions. Clin Psychol Sci Pract. 2009;16:281-96. 78. Miklowitz DJ, Scott J. Psychosocial treatments for bipolar disorder: Cost-effectiveness, mediating mechanism, and future directions. Bipolar Disord. 2009;11:110-22. 79. Miklowitz DJ, Goodwin GM, Bauer M, Geddes JR. Common and specific elements of psychosocial treatments for bipolar disorder: a survey of clinicians participating in randomized trials. J Psychiatr Pract. 2008;14:77-85. 77