NADİR GÖRÜLEN AKCİĞER HASTALIKLARI

NADİR GÖRÜLEN AKCİĞER HASTALIKLARI Dr. Sibel Atış Mersin Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Amaçlar: 1. Nadir görülen akciğer hastalıklarına göğüs hastalıkları uzmanlarının ilgisini motive etmek 2. Nadir görülen akciğer hastalıklarının epidemiyolojik, klinik, fizyolojik ve radyolojik özelliklerini tanımlamak 3. Bu hastalıklara tanısal yaklaşımı ve ayırıcı tanıları tartışmak 4. Bu hastalıklarda farklı tedavi seçeneklerini gözden geçirmek Giriş: Büyük bir şehirde ve büyük bir hastanede çalışmayan bir göğüs hastalıkları uzmanı nadir görülen akciğer hastalıklarına ilgi duymayabiliyor, çünkü sanki bu hastalıklar sadece üniversitede çalışan uzmanların ilgileneceği konular olarak zannedilebiliyor. Oysa bu yanlış inanışın kırılması gereklidir. Çünkü her göğüs hastalıkları uzmanının kariyeri boyunca çalıştığı bölgede nadir görülen bir akciğer hastalığı olan pek çok hasta ile karşılaşması olasılığı yüksek olup, en azından bu hastalıklara yaklaşımın bilinmesi gerekliliği vardır. Avrupa da her 2000 kişide 1 den az kişiyi etkileyen bir hastalık nadir hastalık olarak tanımlanmaktadır (1). Nadir görülen akciğer hastalıkları adı altındaki hastalıklar görülüş sıklığı açısından nadir olmakla birlikte, çeşitlilik açısından oldukça fazla sayıdadır (1,2,3). Bu gruptaki hastalıklara başlıca örnekler tablo 1 de verilmiştir. Tablo 1: Nadir Görülen Akciğer Hastalıklarına Başlıca Örnekler İdiyopatik interstisyel pnömoniler (İdiyopatik pulmoner fibroz, Nonspesifik interstisyel pnömoni, Bronşiyolitis Obliterans Organize Pnömonisi) Konnektif doku hastalıkları ile ilişkili interstisyel akciğer hastalıkları (Skleroderma) Pulmoner vazkülitler (Wegener granülomatozu, Mikroskopik polianjit, Churg Strauss sendromu) Eozinofilik akciğer hastalıkları (İdiyopatik eozinofilik pnömoniler) Langerhans Hücreli Histiyositozis Lenfanjiyoleyomiyomatoz (sporadik veya tüberoskleroz ile birlikte) Pulmoner Alveoler Lipoproteinozis Alveoler mikrolitiyazis Alveoler hemorajik sendromlar İdiyopatik pulmoner hipertansiyon (1 no kaynaktan alınmıştır) 160

LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZİS Epidemiyoloji: Pulmoner Langerhans hücreli granülomatozis veya pulmoner eozinofilik granülom (EG) olarak da bilinmektedir. Nadir bir hastalık olup, sıklıkla sigara içenlerde görülür. Prevalansı 2-5/1.000.000 olduğu tahmin edilmekte. 20-50 yaş arası erişkinlerde görülür. Ailesel veya kalıtsal bir geçiş gösterilememiştir. Patogenezi tam olarak bilinememekle birlikte olguların %90 ından fazlasının sigara içenlerde görülmesi, patogenezde sigaranın güçlü bir rolü olduğunu düşündürmektedir (3,4). Klinik Özellikler: Hastalığın klinik özellikleri ve seyri değişkendir. Öksürük ve dispne semptomları hastaların 2/3 ünde mevcuttur. Sıklıkla aylar veya yıllar içinde gelişir. Pnömotoraks hastaların %6-20 sinde gelişir ve bazen hastalığın ilk ortaya çıkış semptomu olabilir. Tekrarlayan pnömotorakslar problem yaratabilir ve plörodez gerekebilir. Tekrarlayan pnömotorakslardan, subplevral kist ve bleblerin rüptürü sorumludur. Hemoptizi veya wheezing %5 den az görülür. Ateş, titreme, kilo kaybı gibi konstitusyonel semptomlar %15-30 olguda mevcuttur. %1-25 olgu asemptomatik olup, akciğer grafisinde tesadüfen bulgular fark edilir. Ciddi olgularda pulmoner hipertansiyon sık görülen bir bulgudur. Hastaların %20 sinden azında ekstrapulmoner tutulum da mevcuttur. En sık ekstrapulmoner tutulumlar; soliter kemik lezyonları (zımba deliği görüntüsü) ve diabetes insipidus (pituiter tutulum nedeniyle) dur. Tanıyı destekleyecek kan ya da serolojik bulgu yoktur. Periferik kan eozinofilisi pulmoner eozinofilik granülomun bir özelliği değildir. Prognoz sıklıkla iyidir. Hastaların 2/3 ünde, sıklıkla semptomlar başladıktan sonra 18 ay içinde hastalık ya stabilize olur ya da spontan olarak düzelir. Bununla birlikte %15-30 hastada hastalık ilerler ve solunum yetmezliği gelişir, %6-25 oranında da ölüm bildirilmiştir. Multisistem yaygın tutulum, göğüs grafisinde yaygın balpeteği görünümü, difüzyon kapasitesinde ciddi bozulma, multipl pnömotorakslar kötü prognozla ilişkili bulgulardır. Bu hastalıkta akciğer kanseri riskinin artmış olduğu bildirilmiş olmakla birlikte bu ilişkinin nedeni sigara içicilik olabilir, çünkü nerdeyse tüm hastalar sigara içici olduğu için bunlarda zaten kanser riski yüksektir (3-6). Radyolojik Özellikler: Konvansiyonel akciğer grafisinde sıklıkla üst ve akciğer zonlarında daha yaygın tutulumla seyreden difüz retiküler, retikülonodüler veya kistik lezyonlar izlenir. Kostofrenik açı genellikle korunmuştur. Hem nodüler hem kistik komponent genelde biraradır. Pnömotoraks hastaların %6-20 sinde görülür. Plevral kalınlaşma ya da efüzyon nadirdir. CT de arasıra nodüllerde kaviteleşme görülebilir. Hiler veya mediastinal lenfadenopati çok nadirdir. HRCT tanıda oldukça değerli ve hastalığın kistik özelliklerini göstermede akciğer grafisine üstündür. Üst zonları ağırlıklı tutan kistik ve nodüler lezyonların kombinasyonu kuvvetle tanıyı destekler. Santral veya periferal ağırlık göstermez. Multipl ince duvarlı kistler hastaların %95 inden fazlasında görülür. Bu kistler sıklıkla yuvarlak ve <10 mm olup, bazen 3 cm i geçebilir. Nodüller 1-15 mm büyüklükte olup, langerhans hücreli histiyositozisin önemli bir özelliğidir ve hastaların 2/3 ünde görülür. Kistler ve nodüller arasında normal akciğer alanları vardır. Kistik radyolüsensi LAM i andırabilir, ancak LAM da nodüler komponent yoktur ve LAM tüm akciğer zonlarını, bazal bölgeler dahil, etkiler. İdiyopatik pulmoner fibrozisde izlenen balpeteği kistlerin özelliği subplevral, periferal ve bazal dağılım ağırlıklı olup, bu langerhans hücreli histiyositozis kistlerinden farklıdır (3,4). Fizyolojik Özellikler: Solunum fonksiyon testleri hastaların %80 inden fazlasında anormallik gösterir. Çoğunlukla VC veya TLC azalmıştır. %75 inden fazlasında düşük DLCO saptanır. 1/3 hastada sadece obstrüktif ya da mikst tip bozukluk saptanabilir. Hava hapsi (artmış RV) hastaların yarısında görülürken, hiperinflasyon (TLC>%120) nadirdir (3,4). Histopatolojik Özellikler: Bronkosentrik dağılım özelliği gösteren inflamatuvar, kistik, nodüler ve fibrotik lezyonlarla karakterizedir. Vazkülit yoktur. Tanı için genellikle cerrahi akciğer biyopsi örnekleri (torakoskopik veya açık) gerekir. Bazen transbronşial biyopside karakteristik özellikler saptanabilir. Hastalığın erken dönemlerinde atipik histiyosit proliferasyonu (HX hücreleri veya Langerhans hücreleri) baskın özellik olarak görülürken daha sonra granülomatöz inflamasyon ve kronik inflamatuvar lezyonların sonucunda da fibroz izlenir. Bazı bireylerde bu çeşitli histolojik özellikler bir arada ortaya çıkabilir. Sellüler lezyonlar, Langerhans hücreleri ve diğer inflamatuvar hücrelerden oluşur. Bazı vakalarda eozinofiller hiç yokken, bazılarında da eozinofiller baskın olup, kronik eozinofilik pnömoniyi taklit edebilir. Langerhans hücreli histiyositozisin histopatolojik özellikleri kronik interstisyel akciğer hastalıklarının (Deskuamatif İP, BOOP gibi) birçoğu ile örtüşme gösterir; tanıda çok sayıda Langerhans hücrelerinin saptanması anahtar rol oynar. Langerhans hücreleri konvansiyonel boyama (Hemotoksilen-Eozin) ile ışık mikroskopunda tecrübeli patolog tarafından ayırt edilebilir. Ancak ayırt edilemediğinde immünohistokimyasal boyama oldukça 161

yardımcıdır. Langerhans hücreleri S100 proteini ile pozitif boyanır ve OKT6 antijeni (timosit antijeni) ekspresyonu gösterir. Ayrıca elektron mikroskopta Langerhans hücreleri içinde intrasitoplazmik granüller (Birbeck granülleri veya X cisimcikleri olarak adlandırılan) görülür (3-5). Tedavi: Langerhans hücreli histiyositozisin, nadir görülen bir hastalık olması ve doğal seyrinin oldukça değişken olması nedeniyle tedavinin rolü tartışmalıdır. Hastalar, sigarayı bırakmaları konusunda mutlaka uyarılmalıdır. Sigaranın kesilmesi ile hastaların çoğu stabil hale gelir, hatta düzelir. Prospektif veya kontrollü çalışmalar olmadığından progresif hastalığı olan kişilere optimal yaklaşım çok net değildir. Ancak bazı yayınlarda kortikosteroidler, immünsüpresifler ve sitotoksik ajanların rolüne değinilmiştir. Spontan remisyon potansiyeli de olduğundan tedavinin etkinliği tam olarak bilinemiyor. Soliter kemik lezyonlarında radyoterapi etkili olabilr, ancak pulmoner EG da roü yoktur. Tedavisiz bile prognozu oldukça iyidir. Ciddi yada progresif hastalığı olanlara kortikosteroid tedavi önerilebilir. Başlangıç dozu olarak 40 mg/gün prednizolon veya eşdeğeri (1-3 ay) önerilmektedir. 4-6 ayda objektif bir düzelme görülmezse kortikosteroid dozu azaltılarak kesilmelidir. Kortikosteroid tedavi başarısız olan progresif vakalarda sitotoksik ajanlar (siklofosfamid) ve/veya vinca alkaloidleri (vinkristin, vinblastin) denenebilir. Pulmoner hipertansiyonu olan vakalarda pulmoner vazodilatör kullanımı ile ilgili fazla bir çalışma olmamakla birlikte, İ.V. epoprostenol kullanılan langerhans hücreli histiyositozisli iki hastada pulmoner ödem gelişmesi nedeniyle epoprostenol kontrendike olabilir. Tek akciğer transplantasyonu medikal tedaviye dirençli solunum yetmezliği olan hastalarda başarılı sonuçlar vermiş (3,4,6). LENFANJİYOLEYOMİYOMATOZİS Epidemiyoloji: Pulmoner lenfanjiyoleyomiyomatoz (LAM) doğurganlık çağındaki kadınlarda görülen nadir bir hastalıktır. Akciğer, toraks, batın ve pelvisteki lenfatikler boyunca düz kasların atipik proliferasyonu ile karakterizedir. İnsidans ve prevalansı bilinmemektedir. Literatürde günümüze kadar yaklaşık 150 olgu bildirilmiştir (3,4). Klinik Özellikler: Klinik olarak LAM hemen daima doğurganlık çağındaki kadınlarda görülür. Semptomlar ortaya çıktığında veya hastalığa tanı konduğunda hastaların çoğu 3.-4. dekattaki premenopozal kadınlardır. Semptomlar menstruasyonlar ve gebelikler sırasında alevlenir. Hastalık sıklıkla dispne ve buna eşlik eden minimal produktif öksürük ile başlar. Dispne hemen hemen olguların tümünde mevcuttur ve progresif özelliktedir. Diğer majör bulgular, spontan pnömotoraks (%50-80), hemoptizi (%30-40) ve şilöz plevral efüzyon (%7-39) dur. Düz kas proliferasyonuna bağlı bronşiolar obstrüksiyon hava tuzaklarına, alveolar septaların parçalanmasına ve bal peteği kistik oluşumlara neden olur. Ortaya çıkan bül ve kistler sonucunda pnömotoraks insidansı hayli yüksektir. Spontan pnömotoraks çoğunlukla bilateraldir ve tedavi için plöredez gerekebilir. Düz kas birikimi olan bölgelerde elastik lif yıkımı gözlenir. Bu durum amfizematöz değişikliklerin gelişiminde rol oynar. Düz kas proliferasyonu kan damarlarını da infiltre eder ve bunun sonucunda küçük venler sıklıkla tamamen oblitere olurlar. Veno-oklusiv olay pulmoner hemoraji ve hemosiderozise yol açar. Duktus torasikus obstruksiyonu ya da plevra veya mediastendeki lenfatiklerin rüptürü sonucunda ortaya çıkan şilotoraks hastalık için karakteristik bir bulgudur. Şilotoraks, süt gibi beyaz görünümü, genellikle 110 mg/dl üzerindeki yüksek trigliserid seviyesi ve şilomikronların varlığı ile tanınır. Abdominal lenfatiklerin obstrüksiyonu ile şilöz asit gelişebilir. Şiloperikardium ve alt ekstremite ödemi görülebilir. Şilopitiz (beyaz ve yapışkan balgam ekspektorasyonu ile birlikte) görülebilir. Fizik muayene bulguları genellikle fakirdir. Ekspirasyon sonu ral1er, hiperinflasyon, azalmış veya tamamen kaybolmuş solunum sesleri saptanabilir. Asit ile abdomen veya adnekslerde kitleler bulunabilir. Çomak parmak nadirdir (3,4,7,8,9). Radyolojik Özellikler: Akciğer grafisi bulguları oldukça farklılık gösterir ve nonspesifiktir. Radyolojik bulgular başlıca pnömotorakslar, plevral efüzyon, retikülonodüler veya kistik infiltrasyon paternleri veya hiperinflasyon olabilir. Lenfatik obstrüksiyona bağlı septal Kerley B çizgileri oluşabilir. Distal havayollarının dilatasyonu difüz kistik bir paterne neden olur ve akciğerlerin hacmi artar. BT erken pulmoner kistik değişiklikleri ortaya çıkarmada yararlı olabilir. Nodüler opasiteler olmaksızın, kistik değişiklikler karakteristiktir. Kistik değişiklikler bilateral olup, difüz, homojen, ince cidarlı ve küçük çaplı kistler (<1 cm) şeklindedir. Kavitasyon göstermez. Tipik BT görünümü tanı koydurucudur. Kistler tüm akciğer zonlarında görülebilir. Bu patern LAM ı pulmoner eozinofilik granülomdan ayırır; pulmoner eozinofilik granülomda kalın duvarlı, irregüler şekilli kistler ve küçük nodüller vardır ve daha çok 2/3 üst zonlarda görülür. Hiler veya mediastinal lenfadenopati LAM in özelliği değildir (3,4,7,8). 162

Fizyolojik Özellikler: Solunum fonksiyon testleri tanı için ipucu sağlayabilir. Obstrüktif veya mikst tipte solunum fonksiyon bozukluğu mevcuttur. Birçok interstisyel akciğer hastalığının aksine normal veya artmış akciğer hacimleri kuraldır. Vital kapasite azalırken rezidüel volüm ve toraks gaz hacmi artar. RV/TAK oranı artmıştır. FEV 1 ve FEVı/FVC oranı azalmıştır. Difüzyon kapasitesi ileri derecede azalır. Küçük bronş duvarlarındaki düz kas proliferasyonu nedeniyle akım hızları düşer. Akciğerin elastik direnci azalmıştır. Hipoksemi sık olup hipokarbi vardır (3,4,7,8). Histopatolojik Özellikler: LAM de primer patoloji bronkovasküler yapıların etrafındaki atipik düz kas proliferasyonudur. Akciğerin peribronşial, perivaskü1er ve perilenfatik alanları ile abdomenin lenfatik damarlarındaki düz kaslarda difüz proliferasyon mevcuttur. Pulmoner interstisyel düz kas proliferasyonu ve amfızeme benzeyen kist oluşumu ile karakterizedir. Hiler, mediastinal ve retroperitoneal lenf düğümleri sıklıkla büyümüştür. Duktus torasikus ise lenf ile distansiyona uğramıştır. Östrojen hastalıkta önemli bir rol oynamaktadır (3,4,8). Tanı: Açık akciğer veya torakoskopik biyopsi ile konur. Transbronşial biyopsi de tanı koydurucu olabilir. Amfizem, rekürren pnömotorakslar veya şilöz plevral efüzyon ile gelen genç kadın hastalarda ön planda lenfanjioleiomyomatosis düşünülmelidir. Hastalığın seyri genelde yavaştır. Hastaların çoğu tanı konduktan yaklaşık 10 yıl sonra solunum yetersizliği ile ölür (3,4,8,9). Tedavi: Tedavinin rolü tartışmalıdır. Kortikosteroidler, immünsüpresif ajanlar, sitotoksik ilaçların LAM tedavisinde rolü yoktur. Günümüzde hastalığın seyrini yavaşlatmada en etkili tedavi yaklaşımı, hastalık östrojen ile aktive olduğundan, ooferektomi veya antiöstrojenler (progesteron, tamoksifen, androjenler vs.) uygulamasıdır. Bu hastalarda akciğer transplantasyonu da denenebilir (3,4,8,9). PULMONER ALVEOLER LİPOPROTEİNOZİS Epidemiyoloji: Pulmoner alveoler lipoproteinozis alveollerde lipidden zengin PAS-pozitif proteinöz amorf bir maddenin birikimi ile karakterize nadir bir hastalıktır. İnsidansının milyonda 1-4 arsında olduğu tahmin edilmekte. 30-50 yaşlar arasında ve erkeklerde daha sıktır. Alveoler lipoproteinozisin kesin etyolojisi bilinmemekle birlikte hastalık daha çok sigara içenlerde gelişmektedir. Primer (%90 ı) ve sekonder formu mevcuttur. Primer form idiyopatik olup, sekonder form (psödoproteinozis) hematolojik maliniteler, edinsel immün yetmezlik sendromları, fırsatçı enfeksiyonlar veya inorganik toz (silika) veya kimyasalların inhalasyonları gibi durumlarla ilişkili olarak gelişmektedir (2,4,10,11). Klinik Özellikler: Hastaların %20 si asemptomatiktir. Nadir görülen bir hastalık olması ve semptomlarn nonspesifik olması nedeniyle genellikle semptomların başlangıcı ile tanı arasındaki süre 1 yılı aşar. Primer alveoler proteinoziste klinik bulgular ve klinik seyir değişkendir. Öksürük ve dispne olguların %80-90'ında mevcuttur. Öksürük nonprodüktif özelliktedir. Dispne de daha çok egzersiz dispnesi şeklindedir. Bu semptomlar genellikle yavaş gelişir ve tipik olarak haftalar ya da aylar içinde progresyon gösterir. Bazen fırsatçı enfeksiyona bağlı olarak ani gelişen öksürük, ateş ve göğüs ağrısı şeklinde de hasta başvurabilir. Daha nadir görülen semptomlar ise kilo kaybı, halsizlik, güçsüzlük, göğüs ağrısı, hemoptizi ve ateştir. Ekstrapulmoner tutulum görülmez. Fizik muayene hemen daima anormaldir. Oskü1tasyonda raller duyulur. Ciddi olgularda siyanoz, çomak parmak ve hepatosplenomegali bulunur. Kor pulmonale gelişebilir. Laboratuvar bulguları nonspesifiktir. Sekonder polisitemi görülebilir. Lökosit sayısı normal veya hafif yüksek olabilir. Olguların %80 inde serum LDH yüksektir. LDH yüksekliği muhtemelen alveole makrofajlar ile alveoler tip II epitelial hücrelerin artmış yıkımına bağlıdır. Serum protein elektroforezinde globulinler artabilir. Serumda ve BAL da granülosit-makrofaj koloni stimülan faktöre (GM-CSF) karşı nötralizan antikorlar saptanabilir. Alveoler proteinozisin en önemli komplikasyonu infeksiyondur. Alveoler proteinöz materyal alveoler makrofaj fonksiyonlarında defekte yol açar. Nokardial ve fungal infeksiyonlara eğilim artar. Diğer komplikasyonlar pulmoner fibrozis, kor pulmonale ve spontan pnömotorakstır (2,4,10,11). Radyolojik Özellikler: Akciğer grafisi, klinik ve fizyolojik bozukluk ile korelasyon göstermez. En sık rastlanan görünüm difüz, simetrik, ince nodüler ve yumuşak infiltrasyonlar olup perihiler dağılım gösterir ve akciğer ödemine benzer. Asimetrik veya tek taraflı tutulum hastaların %20 sinde görülebilir. Radyolojik opasiteler alveoler veya buzlu cam paterni şeklindedir, fakat mikst retiküler ve alveoler paternler de görülebilir. Hiler adenopati, plevral efüzyon ve kavitasyon nadir olup hastalığa eklenmiş infeksiyonu düşündürmelidir. Ayırıcı tanıya kardiyak ve kardiyak olmayan pulmoner ödem ve çeşitli interstisyel akciğer hastalıkları (özellikle kriptojenik organize pnömoni, alveoler hemorajik 163

sendromlar ve deskuamatif interstisyel pnömoni) girer (2,4,10). Fonksiyonel Özellikler: Majör fizyolojik bozukluk intrapulmoner şantlar olup, bu hipoksemi ve artmış alveoler- arterial oksijen gradyanı ile sonuçlanır. Pulmoner fonksiyon testleri normal, restriktif veya obstrüktif (sigara içenlerde) tiptedir. Akciğer kompliyansı ve difüzyon kapasitesi azalmıştır (2,4). Tanı: Tanı bronkoskopik yöntemler (bronkoalveoler lavaj veya transbronşial biopsi ) ile konabilir. Klinik bulgular ve BT deki radyolojik bulgular ile birlikte tipik PAS pozitif intraalveoler eksüda tanı için yerlidir. Tanı konamadığında torakoskopik veya açık akciğer biopsisi gerekebilir. Mikroskopik incelemede alveolleri ve terminal bronşiolleri dolduran surfaktana benzer yüksek lipid içerikli ve PAS pozitif granüler, proteinöz materyal alveoler proteinozis için karakteristiktir. Alveoler yapı korunmuştur. PAS boyası, primer alveoler proteinozisi lenfoma veya lösemiye bağlı sekonder alveoler proteinozisden ayıramaz (2,4,10,11). Tedavi: Hastalık seyri değişkendir. Spontan rezolüsyon gösterebilir (%20-30), veya solunum yetersizliğine ilerleyebilir. Sıklıkla, aylar ya da yıllar içinde yavaş progresyon gösterir. Tedavide günümüzde en çok kabul edilen ve etkili olduğu gösterilen yaklaşım total akciğer lavajı (çift lümenli endobronşial kateter) dır. Yeterli havayolu kontrolü ve optimal ventilasyonu sağlayabilmek için işlem genel anestezi altında uygulanmalıdır. Bir akciğere çift lümenli endobronşial kateter (Carlens tüpü) yerleştirilir. % 100 oksijen verilerek ventilasyon sağlanırken diğer akciğer arka arkaya verilen 500-1000 ml lik (total 10-20 litre) serum fizyolojik ile yıkanır. Lavaj işlemi önemli bir vizköz materyal dönmediği görüldüğünde sonlandırılır. Ortalama işlem süresi 3-5 saattir. Total akciğer lavajı için farklı yöntemler kullanılabilir. Lavaj her bir akciğere farklı günlerde uygulanır ya da aynı gün içinde farklı zamanlarda her bir akciğere lavaj yapılır. Eğer oksijen satürasyonu 3-4 gün içinde düzelmezse tekrarlanır. Lavaj sırasında hipotansiyon ve lavaj sonrasında ise hipoksemi ve hiperkarbi gibi komplikasyonlar gelişebilir. Tedavi edilen hastalarda %15-30 oranında relapslar bildirilmiştir. Son yıllarda, tedavide GM-CSF kullanımı ile ilgili yararlı sonuçlar alındığını gösteren yayınlar artmaktadır. GM-CSF ile tedavi edilen hastalarda, total akciğer lavajına kıyasla etkisi daha az olmakla birlikte, akciğer fonksiyonlarında düzelme saptandığı bildirilmiştir. Medikal tedaviden fayda alınamadığında akciğer transplantasyonu faydalı olabilir (2,4,10). ALVEOLER MİKROLİTİYAZİS Epidemiyoloji: Etyolojisi bilinmeyen bu nadir hastalık, sıklıkla ailesel geçiş (otozomal resesif) gösterir. Kalsiyum metabolizmasında herhangi bir bozukluk olmadan alveollerde yaygın kalsifiye mikrolitlerin birikimi ile karakterizedir. Olguların büyük çoğunluğu 30-50 yaş arasındadır. Günümüze kadar yaklaşık 350 kadar vaka bildirilmiştir (2,4). Klinik Özellikler: Hastaların çoğu genellikle asemptomatiktir. Hastalık genellikle tesadüfen çekilen rutin akciğer grafisi ile saptanır. Efor dispnesi ve kuru öksürük bulunabilir. Ancak bu semptomlar genellikle hastalığın ileri döneminde alveoller tama yakın dolduğunda ve pulmoner fibrozis geliştiğinde meydana çıkar. Hastalık ilerledikçe kor pulmonale gelişebilir. Erken dönemde fizik muayene bulguları normaldir. İleri dönemde bazal raller duyulabilir ve solunum sesleri azalabilir. Perküsyonda matite alınabilir. Siyanoz ve çomak parmak görülebilir. Laboratuar bulguları normaldir. Eritrosit sedimentasyon hızı ve gama globulin hastaların yaklaşık yarısında yüksektir. İleri dönemde hipoksi ve polisitemi gelişebilir (2,4). Radyolojik Özellikler: Akciğer grafisi tanı koydurucu özellikler gösterir. Diffüz bir şekilde tüm akciğer alanlarında kuma benzer mikronodüller vardır. Bu görünüm alveolleri dolduran sayısız kalsifik sferüllerden kaynaklanır. HRCT tipik görünümü ortaya çıkararak tanı açısından son derece yararlı olur. Sferüller ayrıca teknesyum 99 bağladıklarından akciğer sintigrafisi tanıda oldukça değerlidir (2,4). Fonksiyonel Özellikler: Alveoler mikrolitiazis ortaya çıktığında genellikle asemptomatik olmakla beraber fonksiyonel anormalliklere yol açabilir. Solunum fonksiyon testleri erken dönemde normaldir. Semptomların başlaması ile birlikte restriktif tipte solunum fonksiyon bozukluğu gelişebilir. Difüzyon kapasitesi azalır, rezidüel volüm artabilir ve hipoksemi gelişebilir. Egzersize bağlı pulmoner hipertansiyon görülebilir (2,4). Tanı: Çoğunlukla gerekli olmamakla beraber bronkoalveoler lavaj veya biyopsi tanıyı doğrular. Biyopside alveol boşluklarını dolduran kalsifik sferüller görülür. Sferüller hem kalsiyum hem fosfor içerirler. Mikrolitler intraalveoler olmakla beraber oluşumları interstisyumda gelişir (2,4). Tedavi: Alveoler mikrolitiasis için bilinen etkin bir tedavi yoktur. Klinik seyir stabil olabilir ya 164

da 30 yıl üzerinde bir zaman aralığı içinde solunum yetersizliği ve kor pulmonale ile sonuçlanabilir. İleri olgularda akciğer transplantasyonu denenebilir (2,4). EOZİNOFİLİK AKCİĞER HASTALIKLARI Eozinofilik Akciğer Hastalıkları, akciğerde (havayolları, alveoller veya interstisyum) eozinofilik infiltrasyon ile karakterli heterojen bir hastalık grubudur. Periferik eozinofili olabilir ya da olmayabilir. Bu grup hastalıkların bir kısmı ağırlıklı olarak akciğer etkilerken bir kısmı da sistemik tutulum gösterir (12,13,14). Periferik kan eozinofilisi, BAL eozinofilisi veya akciğer doku eozinofilisinin eşlik ettiği pulmoner bir hastalık varlığında Eozinofilik Akciğer Hastalıklarından şüphelenilir. Eozinofil esas olarak bir doku inflamatuvar hücresidir (kan/doku:1/100). Eozinofil üretimi, esas olarak T lenfositlerce regüle edilir. Eozinofillerin varlığı neden-sonuç ilişkisini her zaman göstermez. Bir grup hastalıkta eozinofiller direkt doku hasarından sorumlu iken, bir kısmında inflamatuvar sürecin sadece bir parçasıdır, hatta dokuyu koruyucu rol bile oynar (12,13,14). Eozinofilik Akciğer Hastalıkları için çeşitli sınıflamalar önerilmekle birlikte, henüz kabul görmüş bir sınıflama yoktur. Tablo 2 de başlıca Eozinofilik Akciğer Hastalıkları gösterilmiştir (12). Tablo 2: Eozinofilik Akciğer Hastalıkları Primer Eozinofilik Akciğer Hastalıkları Basit pulmoner eozinofili Kronik eozinofilik pnömoni Akut eozinofilik pnömoni Churg Strauss Sendromu İdiopatik hipereozinofilik sendrom Allerjik Bronkopulmoner Aspergillozis Bronkosentrik granülomatozis Sekonder Eozinofilik Akciğer Hastalıkları İlaca bağlı pulmoner eozinofili Paraziter enfeksiyonlar Fungal enfeksiyonlar Eozinofillerle zaman zaman ilişkili hastalıklar İnterstisyel akciğer hastalıkları (İdiyopatik pulmoner fibroz, BOOP, Sarkoidoz, Langerhans hücreli granülomatozis gibi) Maliniteler Hodgkin lenfoma AİDS (12 no lu kaynaktan alınmıştır) Eozinofilik Akciğer Hastalıklarının tanımlaması 3 yolla yapılabilir: 1) Periferik kan eozinofilisi ile birlikte akciğer grafisinde infiltratların varlığı 2) BAL eozinofilisi: BAL güvenli, minimal invaziv ve tekrarlanabilir bir yöntemdir. BAL da eozinofillerin normal düzeyi %1 den daha azdır. %2 den fazla eozinofil bulgusu anormal kabul edilir. %5 den fazla eozinofil varlığı, sıklıkla ilaç reaksiyonları, parazitik hastalıklar, interstisyel akciğer hastalıkları ve idiyopatik eozinofilik pnömonileri düşündürür. 3) Akciğer biyopsisisi: Bazı hastalıklarda transbronşial biyopsi tanıya yardım edebilir. TBB ile alınan örnekte eozinofil artışı gösterilebilir, ancak örnek küçük olduğu için alveoler ve vazküler yapı hakkında detaylı bilgi edinilemez. Cerrahi biyopsi tanıda altın standarttır, ancak nadiren gerekir (12,13). Eozinofilik Akciğer Hastalıklarının pek çoğunun tedavisinde kortikosteroidler hala ana seçenektir. Kortikosteroidler, kemik iliğinden eozinofil yapımını bloke eder ve vazküler 165

kompartmanlardaki eozinofil birikimini hızla geriye döndürür. Eozinofil kemoteksisini inhibe eder ve yaşam süresini kısaltır (12,13,15) İdiyopatik Eozinofilik Pnömoniler: Bu grupta 3 klinik antite mevcuttur: Basit pulmoner eozinofili, Akut Eozinofilik Pnömoni ve Kronik Eozinofilik Pnömoni (12,13,14,16). Basit pulmoner eozinofili: Löffler sendromu olarak da bilinmektedir. Akciğer grafisinde yamalı ve sıklıkla da geçici ve gezici nitelikte pulmoner opasiteler ve artmış kan eozinofil sayısı ile karakterizedir. Bu hastalarda solunumsal semptom ya çok azdır ya da hiç yoktur. Sıklıkla tesadüfen, rutin akciğer grafisindeki veya kan sayımındaki anormalliklerin görülmesi ile saptanır. Basit pulmoner eozinofili, sıklıkla parazitik bir infeksiyon (Askaris infeksiyonu) ya da ilaca bağlı olarak gelişir, bazen idiyopatik de olabilir. Önemli semptomlar vermemesi ve opasitelerin sınırlı olmasıyla akut ve kronik eozinofilik pnömonilerden ayrılır. Prognozu oldukça iyidir. Çoğunlukla tedavi gerektirmez. Pulmoner infiltratlar ve kan eozinofilisi sıklıkla 1 ay içinde spontan olarak rezolüsyona uğrar. Nadiren kortikosteroidlerle tedavi gerekir. Relapslar nadirdir (12,13,16). Akut Eozinofilik Pnömoni (AEP): Nedeni bilinmiyor. Tanımlanamayan bir ajanın inhalasyonu (daha çok sigara dumanı tanımlanmış) ya da ilaçlara karşı ortaya çıkan akut hipersensitivite olduğu kabul edilmektedir. Hastaların önemli bir bölümü sigara içici. Her yaş grubunda görülebilir, ortalama yaş 29 dur. Cinsiyet farkı yok. Başlangıcı oldukça hızlıdır. 1-5 gün içinde ani gelişen öksürük (nonprodüktif), dispne ve taşipne semptomları şeklinde ortaya çıkar. Ateş varlığı değişkendir. Çoğunlukla myalji, plevral ağrı ve sıklıkla mekanik ventilasyon gerektiren hipoksemik solunum yetmezliği de eşlik eder. Fizik bakıda yüksek ateş, solunum sıkıntısı ve yaygın raller saptanır. Wheezing nadirdir fakat ronküsler bildirilmiştir. Hipoksemi hemen her vakada saptanır (ortalama 57 mm-hg). Periferik kanda eozinofil sayısı genellikle normaldir. BAL ya da dokuda eozinofiller artar. IgE düzeyleri yükselebilir. Tanı için solunum fonksiyon testi gerekli değildir, yapılırsa restriktif bozukluk ve düşük difüzyon kapasitesi gösterebilir. Akciğer grafisinde, akciğer ödemi ile uyumlu bir patern görülür Alveoler infiltratlar, retiküler gölgeler (Kerley B çizgileri) ve plevral sıvı izlenir. İnfiltratlar difüzdür ve kronik eozinofilik pnömoniden farklı olarak grafide nadiren periferik infiltratlar olur. Sıvı sıklıkla bilateraldir, orta düzeyde bir sıvı toplanması görülür. Sıvının özelliği eksüdatif ve eozinofiliktir. Tanı: Uygun klinik koşullarda yüksek BAL eozinofil sayısı AEP tanısı koydurur. BAL eozinofilisi sıklıkla %20 yi geçer. %25 vakada da %42 gibi yüksek değerlerde olabilir. Eozinofiller dışında nötrofiller ve lenfositlerde de artış saptanır. Oysa kronik EP de sadece eozinofil artışı saptanır. AEP tanısında çoğu vakada akciğer biyopsisi gerekli değildir. Akciğer biyopsisi ancak AEP yi taklit edebilecek fungal enfeksiyonları ekarte etmek amacıyla (fungal enfeksiyonlar açısından risk grubu hastalarda veya kortikosteroid ile düzlmeyen hastalarda) gerekli olabilir. Biyopside alveolerde ve interstisyel alanda eozinofilik infiltrasyon ve difüz alveoler hasar saptanır. Granülom, vazkülit yoktur. Ayırıcı tanıda infeksiyöz nedenler (özellikle de Aspergillus infeksiyonu AEP yi taklit edebilir) düşünülmelidir. Tedavi: Steroidlere hızlı ve komplet bir yanıt izlenir. Steroid başlandıktan 24-48 saat içinde anlamlı klinik yanıt görülür. Optimal dozu tam bilinmemekle birlikte genellikle kullanılan doz; solunum yetmezliği düzelene kadar her 6 saatte 60-125 mg intravenöz metilprednisolon şeklindedir. Bundan sonra hastanın tedavisine oral prednison şeklinde devam edilebilir (2-12 hafta boyunca). Tedavi sonrası relaps görülmez (12,13,16,17). Kronik Eozinofilik Pnömoni (KEP): Her yaş grubunda görülebilir, pik insidans 5. dekatta görülür. Hastaların yaklaşık yarısında önceden mevcut bir astım yada atopik hastalık mevcuttur. AEP tersine çok az hasta sigara içicisidir. 166

Sıklıkla sinsi başlangıç gösterir. En sık görülen semptomlar öksürük, dispne, ateş ve kilo kaybıdır. Hemoptizi, göğüs ağrısı, artralji ve myalji nadir semptomlardır. Solunum yetmezliği nadirdir. Fizik muayene sıklıkla normaldir. Hastaların % 90 ından fazlasında kan eozinofil yüzdesi ve mutlak sayısı yüksektir. ESH genellikle yüksektir. Serum IgE düzeyleri %50-75 hastada yükselmiştir. Solunum fonksiyon testi normal, obstrüktif ya da restriktif fonksiyon bozukluğu şeklinde olabilir. Hipoksemi veya A-a gradient artışı hastaların çoğunda izlenir. Akciğer grafisinde çoğunlukla Akciğer Ödeminin negatif fotoğrafı olarak tanımlanan periferik infiltrasyonlar izlenir. Nadiren yamalı hatta tek taraflı infiltrasyonlar saptanır. Plevral sıvı nadirdir. BT de periferik yerleşimli konsolidasyon alanları ve daha çok üst-orta zonlarda buzlu cam görünümü izlenir. BAL değerlendirmesinde hastaların nerdeyse tümünde izole artmış eozinofil yüzdesi saptanır (ortalama %58). Tanı için akciğer biyopsisi gerekli değildir. Yapılırsa biyopside alveolerde ve interstisyel alanda eozinofilik infiltrasyon saptanır. Granülom ya da vazkülit yoktur. Nadiren spontan rezolüsyon bildirilmiştir. Tedavisinde kortikosteroidler hala ana seçenektir. Steroidlere yanıt sıklıkla dramatiktir. AEP ve KEP dışında diğer eozinofilik akciğer hastalıklarında kortikosteroidlere yanıt bu kadar kızlı ve tam değildir. Uygun klinik tabloda steroidlere bu hızlı cevap tanısal olarak da kullanılabilir. Steroidler için genel olarak önerilen başlangış dozu 40-60 mg/gün olup, birkaç hafta içinde gittikçe azaltılarak günlük 10 mg lık idame dozuna ulaşılır. Hastaların çoğu uzun dönem tedavi gerektirir. 6 aydan kısa tedavi durumunda sık relapslar görülmektedir. Ortalama tedavi süresi 82 haftadır. Relapslar sıktır, ancak kötü prognoz ya da yetersiz tedavi göstergesi değildir (12,13,16,18). Churg Strauss Sendromu: Astım, hipereozinofili ve nekrotizan vaskülit ile karakterizedir. Astım hemen her vakada mevcuttur. Her yaş ve cins tutulumu olabilir, en sık 40-50 yaşlar arasında görülür. Multisistemik tutulumla seyreder. Çeşitli organlar etkilenebilir. Üst havayollarına ilişkin rinit, sinüzit görülebilir. Böbrek (%10-50), cilt (%50-80), gastrointestinal sistem (%30-60), kardiyak (%35-50) ve nörolojik (%50-80 oranlarında) tutulum görülmektedir. Pulmoner infiltratlar yama tarzında ve geçici infiltrasyonlar şeklinde olup %75 olguda eşlik eder. Periferik eozinofili (>1500 hücre/mm3 ya da >%10) tanısal kriter olarak kabul edilir. IgE yüksekliği bulunur. Olguların 2/3 ünde ANCA (özellikle p-anca) pozitif bulunur. Histopatolojik olarak alınan biyopsi örneğinde eozinofilik doku infiltarasyonu varlığı ile tanı kesinleşir. Histopatolojik olarak fokal segmental nekrotizan küçük, orta damar vasküliti ve eozinofilden zengin ekstravasküler infiltratlar ve nekrotizan granülomalar vardır (12-14). Tedavide steroidler hastalığın seyrini dramatik olarak değiştirir. Metilprednisolon 1g/gün (1-3 gün) sonra 1mg/kg/gün şeklinde önerilir. GIS, kardiyak ve SSS tutulumunda siklofosfamid 1-2mg/kg/gün (maksimum 150mg/gün) önerilmektedir. Tedavi süresi 1 yıla kadar önerilmekte olup, nüks nadirdir (12,13,15). Allerjik Bronkopulmoner Aspergillozis: Aspergillus fumigatusa karşı alerjik reaksiyonla ilişkili olarak gelişmektedir. Obstrüktif akciğer hastalığı (Astım) varlığı, yüksek eozinofil düzeyleri (>1000 hücre/mm3), Aspergillusa karşı yüksek spesifik IgE düzeyleri, aspergillus antijenine karşı deri reaksiyonu, PA akciğer grafisinde infiltrasyonlar ve santral bronşektazi varlığı ve de serum ve BAL sıvısında aspergillus antijenine karşı pozitif presipitan antikorların olumu başlıca major tanısal kriterleri oluşturur. Balgamda kahverengi mukus tıkaçları gözlenen bulgulardan olup, minör kriterlerdendir. Patolojik olarak bronkosentrik inflamatuvar infiltratlar saptanır (12-14). Tedavide prednison 0,5 mg/kg/gün şeklinde başlanıp, 3 aya kadar tedavi sürdürülür (12,13,15). Kortikosteroid tedavi ile IgE düzeylerinde düşme görülür. 167

KAYNAKLAR 1. Cordier JF. Rare and orphan lung diseases. Breathe 2005;2:147-154. 2. Prakash UBS. Uncommon Lung Disorders and Bronchoscopy. The American College of Chest Physicians Pulmonary Board Review 2000; 457-478. 3. Lynch JP. Rare Interstitial Lung Diseases: Pulmonary Eosinophilic Granuloma, Lymphangioleiomyomatosis, and BOOP. The American College of Chest Physicians Pulmonary Board Review 2000;223-254. 4. Lynch JP, Raghu G. Major Pulmonary Disease Syndromes of Unknown Etiology. In: Crapo JD, Glassroth J, Karlinsky J, King TE, eds. Baum s Textbook of Pulmonary Diseases. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins; 2004:629-655. 5. Travis WD, Borok Z, Roum JH, Zhang J, Feurerstein I, Ferrans VJ, Crystal RG. Pulmonary Langerhan's cell granulomatosis (Histiocytosis X). A clinicopathologic study of 48 cases. Am J Surg Pathol 1993; 17:971-986. 6. Vassallo R, Ryu JH, Schroeder DR, et al. Clinical outcomes of pulmonary Langerhans cell histiocytosis. N Engl J Med 2002;346:484-490. 7. Urban T, Lazor R, Lacronique J, et al. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis. A study of 62 cases. Medicine (Baltimore) 1999; 78:321-327. 8. Kitaichi M, Nishimura K, Itoh H, et al. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis: a report of 46 patients including a clinicopathologic study of prognostic factors. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:527-533. 9. NHLBI. Workshop Summary: a report of workshop on lymphangioleiomyomatosis: National Heart, Lung, and Blood Institute. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:679-683. 10. Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Mechanism of Disease Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med 2003; 349:2527-2539. 11. Shah PL, Hansell DM, Lawson PR, et al. Pulmonary Alveolar Proteinosis: clinical aspects and current concepts on pathogenesis. Thorax 2000;55:67-77. 12. Allen JN. The Eosinophilic Lung Diseases. In: Crapo JD, Glassroth J, Karlinsky J, King TE, eds. Baum s Textbook of Pulmonary Diseases. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins; 2004:521-537. 13. Alberts WM. Eosinophilic Lung Diseases. The American College of Chest Physicians Pulmonary Board Review 2000;325-334. 14. Allen JN, Davis WB. State of the art: the eosinophilic lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1423-1438 15. Capewell S, Chapman BJ, Alexander F, Greening AP, Crompton GK. Corticosteroid treatment and prognosis in pulmonary eosinophilia. Thorax 1989; 44:925-929. 16. Hayakawa H, Sato A, Toyoshima M, Imokawa S, Taniguchi M. A clinical study of idiopathic eosinophilic pneumonia. Chest 1994; 105:1462-1466. 17. King MA, Pope-Harman A, Allen JN, et al. Acute eosinophilic pneumonia: radiologic and clinical features. Radiology 1997; 203:715-719 18. Marchand E, Reynaud-Gaubert M, Lauque D, et al. Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia: a clinical and follow up study of 62 cases. Medicine (Baltimore) 1998; 77:299-312. 168