Diyalizör ve diyalizat: Membran geçirgenliği ve diyalizat kalitesi ne kadar önemli? Dr. Gülay Aşcı Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nefroloji Bilim Dalı, İzmir 1
Diyaliz hastalarında yüksek kardiyovasküler mortalite ERA-EDTA verileri, 1994-2007 n=123407 Diyaliz hastası Diyaliz hastaları Risk > 10 kat Genel popülasyon de Jager et al. JAMA. 2009; 302(16): 1782-1789 Genel popülasyonda 49 yaşındaki kişinin yaşam beklentisi 33 yıl Diyalize başlayan 49 yaşındaki hastada yaşam beklentisi 7 yıl ABD, USRDS 2
Diyaliz hastalarında kardiyovasküler risk faktörleri Geleneksel risk faktörleri Değiştirilemeyenler Yaş Erkek cinsiyet Ailede KV hastalık öyküsü Diyabet Değiştirilebilenler Hipertansiyon Yüksek LDL kolesterol Sigara kullanımı Diyalizde ek risk faktörleri Hiperfosfatemi Beta-2 mikroglobulin Enflamasyon Anemi Hipervolemi 3
Orta moleküllü toksinler / proteine bağlanan toksinler ve klinik birliktelikleri Beta-2 mikroglobulin: Diyaliz amiloidozu; mortalite AGEs: Enflamasyon p-krezol: Mortalite, hastaneye yatış sıklığı Homosistein: Ateroskleroz Leptin: Malnütrisyon Eritropoez inhibitorleri: Anemi 4
Klirens (L/hafta) Renal replasman tedavilerinin üremik toksin klirensi 10 4 10 2 10 3 10 4 10 5 10 3 10 2 Böbrek nakli HDF 10 1 HD high flux 0 HD low flux 60 113 1355 11.818 66.000 Urea Createnine Vitamin B 12 β 2 -microglobulin Albumin Moleküler ağırlık (Dalton) 5
High-flux HD ile daha iyi hasta sağkalımı (gözlemsel çalışmalar) 253 HD hastası, tek merkez (Amerika), 1987-1991 HF ile mortalite riskinde %76 azalma Hornberger JC, J Am Soc Nephrol 1992 819 HD hastası,tek merkez (Japonya), 1968-1984 HF ile KTS riskinde %50, mortalitede %39 azalma HF ile daha düşük beta-2 MG düzeyleri 4055 HD hastası (USRDS), sentetik membran (çoğunlukla HF) & sellüloz membran Koda Y, Kidney Int 1997 Sentetik membranla mortalite riskinde %20 azalma Bloembergen WE, Am J Kidney Dis 1999 6
High-flux HD ile daha iyi hasta sağkalımı (gözlemsel çalışmalar) 14.000 HD hastası (USRDS), reuse ve diyaliz membran etkisi HF a göre sentetik LF ile mortalitede %24 risk artışı Port FK, Am J Kidney Dis 2001 4D çalışması (Almanya), 648 tip 2 diyabetik HD hastası, 4 yıl izlem HF a göre mortalite riskleri: LF-sellüloz 4.14, LFsemisentetik 2.24, LF-sentetik 1.59 Krane V, Am J Kidney Dis 2007 7
HEMO Çalışması (2002) 1846 prevalan HD hastası (Amerika) 1995-2001 yılları arasında 2x2 faktöriyel: Yüksek doz (spktv 1.65) & standart doz (spktv 1.25) HF & LF diyalizer Ortalama izlem 4.48 yıl Primer sonlanım: Tüm nedenli ölümler ANA SONUÇ: HF ile mortalite riskinde %8 azalma (RR: 0.92, %95 GA 0.81-1.05, p=0.23 Yüksek doz grubunda mortalite riskinde %4 azalma (RR:0.96, %95 GA 0.84-1.09, p=0.53) 8
HEMO Çalışması (2002) HF ile daha iyi beta-2 MG klirensi (HF kolunda 33.8 ml/dk, LF kolunda 3.4 ml/dk) Alt grup analizlerinde HD süresi >3.7 yılın üstünde olan hastalarda HF diyaliz ile mortalite riskinde %32 azalma (p<0.001) Eknoyan G, N Engl J Med 2002 9
Dünyada high flux kullanımı 10
2010 yılında high flux kullanımı 11
Kanıtlanmış klinik üstünlükler Daha iyi düşük molekül ağırlıklı toksin klirensi Daha iyi ORTA molekül ağırlıklı toksin klirensi Daha düşük beta-2 mikroglobulin düzeyi Daha iyi anemi tedavisi Daha iyi lipid profili Daha iyi sağkalım bildiren pek çok gözlemsel ve retrospektif çalışma Bloembergen WE, Am J Kidney Dis 1999 Hornberger JC, J Am Soc Nephrol 1992 Koda Y, Kidney Int 1997 Port FK, Am J Kidney Dis 2001 12 Krane V, Am J Kidney Dis 2007
HEMO eleştirileri Prevalan hastalar Diyalizer reuse kullanımı (beta-2 MG klirensi etkisi) Serum albumin <2.6 g/dl dışlama kriteri, kilo<100 kg dışlama kriteri Bazalde %60.2 HF kullanımı %63 afrika-amerikalı %44.6 diyabetik %80 KVH, %29 Kalp yetmezliği %94 hipertansiyon 13
MPO çalışması (2008) 647 diyalize yeni başlayan hasta (Avrupa) Başlangıçta serum alb <4 g/dl içleme kriteri, sonradan alb >4 g/dl olanlar ilave (%24) Minumum izlem süresi 3 yıl, 1998-2003 yıllarında HF ve LF gruplarına randomizasyon Primer sonlanım: Tüm nedenli ölümler ANA SONUÇ: HF kullanımı ile mortalite riskinde %24 azalma (RR: 0.76, %95 GA 0.56-1.04, p=0.09) HF ile daha az beta-2 MG birikimi (Delta beta-2 MG: HF kolunda 4.4 mg/l, LF kolunda 8.0 mg/l) 14
MPO çalışması (2008) Alt grup analizlerinde; Serum albumin < 4g/dl olanlarda HF kullanımı ile mortalite riskinde %39 azalma (RR=0.63, %95 GA 0.45-0.90, p=0.01) Diyabetik grupta HF kullanımı ile mortalite riskinde %38 azalma (RR=0.62, %95 GA 0.38-1.01, p=0.056) Locatelli F, J Am Soc Nephrol 2008 15
HEMO MPO Primer sonlanım Tüm nedenli ölüm Tüm nedenli ölüm Gruplar 2x2 (HF&LF; YD&SD) HF& LF Sayı 1846 647 İzlem süresi 3 yıl 3 yıl Yer Amerika Avrupa Hastalar Diyalizer Prevalan >2.6 g/dl albumin Reuse var Sentetik veya modifiye sellüloz İnsidan (başlangıçta alb<4 g/dl) Reuse yok Sentetik veya modifiye sellüloz Bazalde HF (%) 60.2-16
HEMO MPO Yaş (yıl) 57.6 59.8 Cinsiyet (%, K) 56.2 35.9 Irk %63 afrika-amerikalı Beyaz HD süresi 3.7 yıl 30 gün Diyabet (%) 44.6 24.2 KV hastalık (%) 80 (KKY %29) 26.9 Hipertansiyon (%) 94 85.3 AVF sıklığı (%) 34 80 Yıllık mortalite (%) 16.6 8.2 17
HF ve hasta sağkalımı Hemen tümü pozitif gözlemsel, retrospektif çalışmalar HEMO Çalışması nda minimal ve istatistiksel olarak anlamsız sağkalım avantajı MPO Çalışması nda daha belirgin, istatistiksel anlamlılık sınırında sağkalım avantajı HEMO da diyaliz süresi >3.7 yıl olanlarda bariz avantaj MPO da albümin <4 g/dl olanlarda ve ayrıca diyabetiklerde bariz avantaj 18
Ülkemizde HF ve LF kullanımı ile klinik sonuçlar 105 100 95 90 85 80 75 URR >0.65 hasta oranı (%) 100 84,5 %100 FMC HF Türkiye kullanımı TND Registry %25 HF kullanımı olan merkezler olan merkezler 14 12 10 8 6 4 2 0 Albumin <3.5 g/dl hasta oranı (%) 5,4 %100 FMC HF Türkiye kullanımı olan merkezler 11,7 %25 TND HF Registry kullanımı olan merkezler HF kullanımı ile daha yüksek üre temizlenme oranı ve daha az hipoalbüminemi 19
Ülkemizde HF ve LF kullanımı ile klinik sonuçlar 11,6 11,4 11,55 Hb (g/dl) 64 62 Epo kullanan hasta oranı (%) 62,7 11,2 60 11 10,97 58 57,2 10,8 56 10,6 FMC Türkiye %100 HF kullanımı olan merkezler TND Registry %25 HF kullanımı olan merkezler 54 FMC Türkiye %100 HF kullanımı olan merkezler TND Registry %25 HF kullanımı olan merkezler HF kullanımı ile daha yüksek hemoglobin düzeyi ve daha az Epo kullanan hasta oranı 20
DİYALİZAT KALİTESİ Standard Su Standard Diyalizat Ultrapür su Ultrapür diyalizat Steril diyalizat Bakteri limiti (CFU/ml) <100-200 <100-200 <0.1 <0.1 <10 6 Endotoksin limiti *(EU/ml) <0.25-2.0 <0.25 <0.03 <0.03 <0.03 * LAL yöntemi * Çift RO la üretilen yüksek dirençli su (>1-1.5 megohm veya siemens) 21
Standartlara ne kadar uyuluyor? 30 HD merkezi (Avrupa) Diyaliz öncesi ve 2. saatte Su örneklerin %17.8 de bakteri sayısı >200 CFU/ml Diyalizatta %11.7 de > 200 CFU/ml Suda endotoksin 0-95, diyalizatta 0-487 EU/ml Suyun %12.2 ve diyalizatta %27.5 endotoksin >5 U/ml Bambauer R ASAIO J 1994 22
Bakteri ürünleri Endotoksinler 1000 kd (backfiltrasyon) Peptidoglikanlar (bakteri duvar içeriği): aseptik peritonit epidemisi (icodextrine ile) Kısa bakteri DNA parçaları.inflamasyona katkı!, yüksek CRP ve IL-6 düzeyleri Aylık RO sonrası ve hat sonu bakteri ve endotoksin analizi Diyalizatın 6 ayda bir kontrolü (LAL, mantar kültür) Su deposu varsa depo çıkışı 23
Kan endotoksin düzeyi ve KBY 249 Evre 3-5 KBY hastaları, diyaliz ve kontroller HD hastalarında (n=120) ve 1 yıl izlem Kan endotoksin düzeyi (LAL) (HD hastalarında pre ve postdiyaliz) PWVk-f ve femoral vasküler kalsifikasyon (CT) ve HD grubunda EKO Çift revers osmos Hipotez: Diyaliz hastalarında diyaliz olmayanlara göre daha yüksek endotoksin düzeyi (en az %50 fark) McIntyre CW Clin JASN 2011 24
Kontrollere göre 6 kat daha yüksek düzey GFR azaldıkça kan düzeyi artıyor 25
Diyaliz olmayan grupta GFR ile endotoksin düzeyi arasında lineer bir ilişki yok 26
PWV ve vasküler kalsiikasyon ile ilişki yok, Çalışma sırasında HD başlayan evre 5 hastalarda kontrol endotoksin düzeyleri: 0.13 EU/ml den 0.34 EU/ml ye artış Diyalizde kan basıncı düşüşü ile endotoksin düzeyi arasında pozitif ilişki Volüm durumu ile (LAV ve BNP) ilişki yok, CRP ile pozitif ilişki Polisülfon membran kullananlarda diyaliz sırasında endotoksin düzeyi azalıyor HD grubunda UF ile postdiyaliz endotoksin düzeyi ilişkili 27
28
Sirküle endotoksin ve sağkalım 306 HD hastası (Davita) maksimum 42 ay izlem süresi Plasma endotoksin düzeyi (LAL), min 0.1 EU/ml Ortalama endotoksin seviyesi: 2.31 EU/ml (0.26-22.9) CRP ile pozitif korelasyon Yüksek endotoksin düzeyi hasta sağkalımı için RR: 1.83 (0.93-3.6) P=0.08 Feroze U, J Ren Nutr 2012 29
Ultrapür diyalizat & faydalı etkiler Standart diyalizata kıyasla ultrapür diyalizat ile daha düşük IL-6 ve CRP düzeyi rezidüel renal fonksiyonları koruma kuru ağırlık, serum albumin, IGF-1ve npcr da artış Schiffl H. NDT 2001 Ultrapür diyalizat ile, CRP ve beta-2 mikroglobulin düzeyinde azalma Hb düzeyinde artma Arizono K. Blood Purif 2004 Ultrapür diyalizat ile daha iyi lipid profili Trigliserid düşüşü, HDL artışı Schiffl H. Ther Apher Dial 2010 30
Whole Blood IL-1ß pg/ml Ultrapür diyalizat kullanımının sitokin üretimi üzerine etkisi (IL-1ß) Diyalizatta bakteriyel üreme (CFU/ml) 2 (0-25) 385 (130-1000) 0 (0-1) 160 140 p<0.05 o p<0.05 120 100 80 o o o o o o 60 o o 40 o 20 o o o 0 Diyaliz kalitesi: Ultra-pür Standart Ultra-pür Ultrapür diyalizat kullanımı ile IL-1 üretimi azalıyor (low-flux diyalizer) Re: G Lonnemann 31 et al., Blood Purif; Suppl. 2: 6-10 (1997)
IL- 6 pg/ml ß2-m mg/l ß2-m mg/l Ultrapür diyalizat kullanımının sitokin (IL-6) ve ß2-mikroglubulin sentezi üzerine etkisi 8 40 7 Standart diyalizat 36 Standart diyalizat 40 6 5 4 32 28 36 32 28 3 Ultrapür diyalizat 24 Ultrapür diyalizat 24 2 0 2 4 Diyaliz saatler 20 0 2 4 Diyaliz saatler 20 32
Karpal tünel sendromu oluşumu (%) Ultrapür diyalizat kullanımının karpal tünel sendromu gelişimi üzerine etkisi 75 50 Standart diyalizat n = 103 25 0 75 50 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Ultrapür diyalizat n = 84 25 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 J. Berland et 33 al., NDT, 10 (Suppl.10): 45-47 (1995)
Ultrapür diyalizat & Hasta sağkalımı 60 HD hastası (38 SD, 22 UD), 3 yıl gözlemsel çalışma Birincil sonlanım: Anjio ile desteklenen yeni kardiovasküler olay gelişimi Her iki grubun CRP düzeyleri arasında fark yok CRP düşük olanların %87 de UD kullanılmış! CRP yükseklerde daha fazla KVO gelişimi (UD faydalı?) Lederer SR. Nephron 2002 34
High-flux HD ve backtransport riski (?) Backdifüzyon (konsantrasyon gradiyentine göre diyalizattan kana geçiş) Konvektif fenomen: diyalizer sonunda ters ultrafiltrasyon veya backfiltrasyon-basınç gradiyentine bağlı KAH 200-300 ml/dl, diyalizat akımı 500 ml/dk, IDKA 2.5 kg durumunda low-flux HD ile backfiltrasyon yok, 1.5 L backfiltrasyon HF ile Diyalizatın mikrobiyolojik kontaminasyonu! Schiffl 2011 High-flux membranlar ile endotoksin absorbsiyonu Jaber 1998, Lonnemann 1992 35
Hemodiyaliz hastalarında membran geçirgenliği ve diyalizat kalitesinin kardiyovasküler sağkalım üzerine etkisi Asci G ve ark. J Am Soc Nephrol 2013 36
Prospektif, randomize ve kontrollü çalışma High-flux & low- flux membran kullanımı Ultrapür diyalizat & standard diyalizat 2x2 faktöriyel 704 prevalan HD hastası, 4 yıl izlem Primer sonlanım: Fatal ve nonfatal KV olay gelişimi 37
Örneklem büyüklüğü tahmini: Üç yıl izlem süresi, Yıllık primer sonlanım oranı %10 Kontrol grubunda 3 yıllık olaysız sağkalım %72.9; tedavi grubunda (HF) olaysız sağkalımda %15 lik artış öngörüsü (güç %90, iki-yönlü alfa riski %5) Gerekli örnek büyüklüğü: 704 hasta (%15-20 erken sonlanım oranı) 38
Bazal özellikler Ortalama yaş 58.6±14.2 yıl, %46 bayan, Diyabet ve KVH sıklığı %23 AVF oranı %82 SKB 125±16 mmhg, DKB 75±9 mmhg Anti-HT ilaç kullanımı %8 Bazal klinik, laboratuar ve ilaç kullanımı özellikleri gruplar arasında benzer 39
Diyaliz tedavisi HF LF UD SD n=352 n=352 n=352 n=352 Seans süresi (dk) 236 ± 4 236 ± 5 235 ± 5 236 ± 5 Kan akım hızı (ml/dk) 360 ± 32 359 ± 30 358 ± 31 361 ± 31 Diyalizer Diyalizat akım hızı Diyalizat kompozisyon Helixone high-flux (Fx60 and Fx80) ve sentetik lowflux (F7 HPS and F8 HPS) (FMC, Germany) Reuse yok 500 ml/dk Na 138 mmol/l, K 2.0 mmol/l, Ca 1.5 mmol/l Ultrapür diyalizat: polysulfone yapısında filtre (Diasafe, FMC Germany); her 3 ayda değişim; düzenli olarak bakteri ve endotoksin ölçümü (LAL assay; Coatest Endotoxin Chromogenix, Mölndal, Sweden) 40
Ortalama izlem süresi 35.2 ay (1-50 ay) Fatal ve non-fatal KV olay sıklığı 5.03 / 100 hasta yılı (n=104) Tüm nedenli ölüm sıklığı 8.32/ 100 hasta yılı (Yaş, DM, kalıcı kateter ve CRP mortalite ile ilişkili) 41
Primer sonlanım 42
β2 microglobulin (mg/l) Diyalizer gruplarında β 2 mikroglobulin 50 25 Baseline Final * * 0 HF LF Flux gruplarında *:p<0.001 and 0.007 HF ile β-2 mikroglobulin düzeylerinde azalma, LF grubunda artma 43
UD kolunda diyalizat endotoksin düzeyinde azalma (0.16±0.26 EU/ml den 0.01±0.01 EU/ml e düşüş (p<0.001); SD kolunda benzer düzeyler (0.14 ± 0.23 EU/ml ve 0.15 ± 0.22 EU/ml, p=0.87) UD (n=352) SD (n=352) p Eritropoietin dozu (IU/hft) 2213 ± 2006 2523 ± 2021 0.04 44
HF kullanımı ile birleşik KV olay riskinde %39 azalma (p=0.03). 45
UP diyalizat kullanımı ile birleşik KV olay riskinde %45 azalma (p=0.04). N=399 46
Diyabetik hastalar (n=160) HF LF p KV-olaysız sağkalım (%) 73.9 58.0 0.05 Tüm sağkalım (%) 60.5 41.6 0.02 KV sağkalım (%) 81.0 60.2 0.01 HF kullanımı ile birleşik KV olay riskinde %51 azalma (p=0.03) (Yaş, cinsiyet, KVH öyküsü ve HD süresi ile düzeltilmiş Coxregresyon analizi) Diyabetik hastalarda HF kullanımı ile daha iyi sağkalım 47
AVF olan hastalarda HF-UD kullanımı ile sağkalım en iyi 48
Çalışma öncesi HF ve LF kullanımı ile ilişki Çalışma öncesinde de LF kullanıp, çalışma süresince de LF kullananlarda en düşük sağkalım 49
High flux & low flux membran HF kullanımı ile daha iyi beta-2 MG klirensi AVF olan grupta HF kullanımı ile daha iyi hasta sağkalımı HF kullanımı ile diyabetik hastalarda daha iyi sağkalım Ultrapür & standard diyalizat Ultrapür diyalizat kullanımı ile Epo ihtiyacında azalma HD süresi 3 yıldan fazla olan hastalarda daha iyi hasta sağkalımı AVF olan hastalarda HF-UD kullanımı en iyi sağkalım 50
KDOQI 2006 ABD 2003 High-flux (öneri) CARI 2005 Avustralya 2005 - KDIGO - EBPG 2002 Avrupa 2007 Uzun dönem komplikasyonları önlemek için high-flux Renal Association İngiltere 2009 da Yüksek riskli gruplarda high-flux (MPO 2008) 2009 High-flux (öneri) 51
Meta-analiz 2012 1948-2011, RKÇ, high-flux ve low-flux Çalışma No N RR (%95 GA) Tüm nedenli mortalite 10 2915 0.95 (0.87-1.04) Enfeksiyon ilişkili mortalite 3 2547 0.90 (0.71-1.14) KV mortalite 5 2612 0.83 (0.70-0.99) Prediyaliz beta-2 MG 6 2071-12.1 (-15.8- -8.5) Cochrane 2012
Ultrapür diyalizat- metaanaliz (kontrollü) Değişken Çalışma No Hasta no Değişim (%90 GA) P değeri CRP (mg/l) 9 414-4.38 (-7.47- -1.49 0.006 IL-6 (pg/ml) 9 278-11.61 (-17.74- -5.49) <0.001 OxLDL (U/L) 2 166-14.0 (-21.6- -6.83) <0.001 Albumin (g/dl) 4 176 0.25 (0.02-0.48) 0.03 Hemoglobin (g/dl) 5 206 0.13 (0.00-0.26) 0.05 Epo doz (U/hft) 5 206-1188 (-2371- -4) 0.05 Susantitaphong P. NDT 2013 53