CUSHING SENDROMU Prof. Dr. Refik Tanakol
CUSHING SENDROMU Cushing sendromu ilk olarak Osler tarafından 1899 yılında ve daha sonra Harvey Cushing tarafından 1912 yılında tanımlanmıştır. Cushing sendromunun başlıca iki nedeni vardır: 1) Ekzojen olarak glukokortikoidlerin veya ACTH nin uygulanması 2) Endojen olarak kortizol veya ACTH (CRH nadir) salgılanması
ACTH ye BAĞIMLI Cushing Hastalığı (Hipofizer) Ektopik ACTH sendromu Ektopik CRH sendromu ACTH den BAĞIMSIZ Adrenokortikal adenom Adrenokortikal karsinom Bilateral makronodüler hiperplazi Bilateral mikronodüler hiperplazi Ekzojen glukokortikoid kullanımına bağlı iatrojenik Cushing sendromu
ACTH YE BAĞIMLI OLAN - ACTH ye bağımlı Cushing sendromunda ACTH hipofizden salgılanabilir ki buna Cushing Hastalığı adı verilir %70-80 i böyledir. K:E: 4/1 - Hipofiz dışı bir tümörden salgılanan ACTH (ektopik ACTH sendromu) %15-20 si, K:E 1/1 - CRH (kortikotropin releasing hormon) ACTH YE BAĞIMLI OLMAYAN - Adrenokortikal adenom %5-10 - Karsinom %1 - Mikronodüler ve makronodüler hiperplazi (PPNAD, primer pigmante nodüler adrenal hiperplazi) (PRKAR1A mutasyonu) - McCune Albright sendromu (GNAS1 mutasyonu) - AIMAH: ACTH den bağımsız aberan reseptörlerle ilgili Cushing sendromu.
CUSHING HASTALIĞI Kadınlarda 4-6 kat sık En sık görüldüğü yaş 25-45 %85 Hipofiz adenomu (%90 mikroadenom, %10 vakada > 1 cm %15 Kortikotrop hücre hiperplazisi Hafif pigmentasyon artışı, hirsutizm, Nadiren hipopotasemi MEN 1 komponenti
HİPOFİZER ACTH YE BAĞIMLI CUSHING SENDROMU (CUSHING HASTALIĞI) Sürrenallerde bilateral hiperplazi CRH süprese olur. CRH nin baskılanması ile tümör dışındaki kortikotrop hücreler atrofiye uğrar. Kortikotrop hücrelerin uzun süre kortikosteroidlere maruz kaldığını gösteren Crooke s hyalin dejenerasyonlar (nükleus etrafında mikrofilamentler) görülebilir. Periyodik-pulsatil Cushing hastalığı
EKTOPİK ACTH SENDROMU Tipik olarak hızlı ilerleyen habis bir tümörden otonom olarak salgılanan ACTH, sürrenalleri uyararak paraneoplastik Cushing sendromuna yol açmaktadır. Salgılanan kortizol,crh yi baskılayarak hastanın hipofiz kortikotrop hücrelerinde atrofi meydana gelmektedir.
EKTOPİK ACTH SENDROMU Bronşial karsinoidler %28-37 küçük hücreli akciğer tümörleri %20 oranında Pankreas adacık tümörleri %5 Timik karsinoidler %8-12 Feokromositoma, paraganglioma, pankreas kist adenomu, medüller tiroid karsinomu, Ektopik ACTH sendromunun çok nadir bir nedeni ektopik hipofiz adenomudur. (Parasellar bölge ve sfenoid sinüsler)
EKTOPİK CRH SENDROMU Bronşial karsinoidler, medüller tiroid karsinomu, metastatik prostat karsinomu CRH salgılayabilir. Ektopik CRH sendromunda hipofizde kortikotrop hiperplazi ve sürrenallerde de bilateral hiperplazi vardır. Bu vakalarda ilginç bir bulgu olarak, artan kortizol seviyelerine rağmen ACTH baskılanmamıştır. Bunun nedeni bu tümörlerden CRH ile birlikte sık olarak ACTH nin de salgılanmasıdır. Biyokimyasal testlerde hipofizer ACTH-bağımlı Cushing sendromu gibi davrandığı halde kısa bir klinik seyir ve yüksek ACTH düzeyleri saptanan hastalarda ektopik CRH sendromu akla gelmelidir. Bu vakalarda yüksek doz deksametazon ile ACTH süprese olabilir veya olmayabilir.
ACTH DEN BAĞIMSIZ CUSHING SENDROMU Tümörden salgılanan kortizol CRH ve dolayısıyla ACTH yi baskıladığından hipofiz kortikotrop hücrelerde atrofi gelişir. SÜRRENAL ADENOMU Saf glukokortikoid artışı ön planda Hirsutizm yok, kas ve cilt atrofisi var. Ekimoz, osteoporoz, Tipik yağ dağılımı Glikoz intoleransı, diabet, hipertansiyon SÜRRENAL KANSERİ Virilizm (kıllanma, ses kalınlaşması, kliteromegali, saç dökülmesi) Karın ve sırt ağrısı, muayenede batında kitle Psikoz, zayıflama, hipopotasemi
Primer bilateral mikronodüler hiperplazi PRKAR1A mutasyonu sürrenallerin kortekslerinde sarı nodüller Mikronodüler adrenal hastalığın bir formunda koyu pigmante mikronodüller bulunmaktadır. Bu hastalarda ailevi geçiş, mikrolentigo, mavi nevuslar, kutanöz miksoma, atrial veya ventriküler miksomalar, testislerin büyük hücreli kalsifie Sertoli hücre tümörleri, tek veya multipl meme fibroadenomları, psommamatöz melanotik schwannoma görülmektedir (Carney sendromu).
Psödo-Cushing Sendromuna Yol 1)Stres durumları Cerrahi Ciddi hastalık Kalorik stres Aerobik stres Emosyonel stres 2)Alkolizm Kronik alkolizm Etanol yoksunluk sendromları Açan Durumlar 3)Psikiyatrik bozukluklar Depresyon (özellikle melankolik depresyon) Anoreksiya Nervosa Bulimia Psikoz Panik bozukluk 4) Böbrek Yetmezliği 5) Morbid Obezite 6) Primer glukokortikoid reseptör direnci 7) Artmış sıvı alımı (Psikojenik polidipsi veya diabetes insipidus) 8) Kontrolsüz diabetes mellitus
CUSHING SENDROMU SEMPTOM VE BULGULARI Hipertansiyon - Menses düzensizlikleri Santripetal obezite - Nefrolityaz Diabet - Pletora artışı Osteoporoz - Supraklaviküler dolgunluk Aseptik nekroz - Yaraların geç iyileşmesi Strialar (Verjetür) - Ciltte mantar infeksiyonları Aydede yüz (moon face) - Glokom Bufalo hörgücü - Ödem Kolay çürük oluşması - Konjestif kalp yetmezliği Poliüri, polidipsi - Deride atrofi Myopati - Livedo retikülaris Depresyon, öfori, intihar - Emosyonel dengesizlik Libido kaybı Erkekte jinekomasti
Fizik muayene ve Bulgular Osteoporoz sırt ağrısı ve vertebra kompresyon fraktürlerine bağlı olarak boy kısalması ve kamburlaşma Pletora, preauriküler dolgunluk, supraklaviküler çukurda dolgunluk, servikodorsal yağ yastıkçığı (buffalo hump) dikkati çeker. ağızda candidiasis oluşabilir. Deride yaralar geç iyileşir. ekzoftalmi
HABİS HASTALIKLARLA İLİŞKİLİ CUSHING SENDROMUNDA KLİNİK Çok yüksek kortizol seviyeleri, mineralokortikoid fazlalığı belirtilerine yol açarak, hipertansiyon, hipopotasemi ve metabolik alkaloz yapar. Bu hastalarda plazma renin ve aldosteron düzeyleri normaldir. Fakat kortizolü, kortizona çeviren 11ßHSD enziminin doymuş olması nedeniyle artan kortizol, böbrekteki tip I mineralokortikoid reseptörüne bağlanarak bu belirtiler yol açmaktadır. Ağır hipopotasemiye bağlı myopati ön planda olabilir.
HABİS HASTALIKLARLA İLİŞKİLİ CUSHING SENDROMUNDA KLİNİK Cushing sendromunun malign olmayan nedenlerinde şişmanlama olduğu halde bu hastalarda habis hastalık nedeniyle anoreksi, anemi, zayıflama veya metastaza bağlı belirtiler ortaya çıkar. Adrenokortikal karsinomlarda semptomlar 4-6 ay içinde görülür. hirsutizm, akne, erkek tipi saç dökülmesi, kliteromegali Karın veya sırt ağrısı bulunabilir. Genelikle abdominal muayenede kitle ele gelir. Karaciğer metastazı varsa hepatomegali saptanır.
LABORATUVAR: Eritrosit sayısı ve hemoglobin artmıştır. Lökositoz vardır ama mutlak veya relatif lenfopeni ile birliktedir. %50 sinde hiperkalsiüri vardır. Hiperglisemi, hipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemi Pıhtılaşma faktörleri V, VIII ve protrombin artabilir. Serum TSH düzeyleri düşüktür. Serum TBG ve serum T 3 düzeyi azalmıştır çünkü periferde T 4 ün T 3 e dönüşümü baskılanmıştır. Ancak serbest T 4 normaldir. Erkeklerde serum testosteron düzeyleri düşük bulunur.
LABORATUVAR Cushing hastalığı olan vakaların %25 inde hiperprolaktinemi görülür. Sürrenal kökenli Cushing sendromunda prolaktin daima normaldir. Sürrenal karsinomlarında DOC, testosteron, östradiol, östron, DHEA-S, 17 hidroksiprogesteron, pregnenolon, 18 hidroksideoksikortikosteron yükselebilir. Bunun sonucu olarak idrarda 17 ketosteroidler artar.
CUSHING SENDROMU TANISINDA LABORATUVAR Kortizol diurnal ritminin kaybolması Üriner serbest kortizol artışı (x3) Gece yarısı tükrük kortizolü > 130 nmol/l Düşük doz deksametazon süpresyon testi - Bir gecelik 1 mg deksametazon süpresyonu - İki gün 2 mg deksametazon süpresyonu CUSHING SENDROMU AYIRICI TANISINDA LABORATUVAR Yüksek doz deksametazon süpresyon testi - Tek doz 8 mg deksametazon süpresyonu - İki gün 8 mg deksametazon süpresyonu ACTH düzeyleri
TANI Bazal kortizol: Bazal kortizol ölçümünün fazla bir değeri yoktur. Buna karşılık serum kortizolü ve plazma ACTH nin diürnal varyasyonunun değerlendirilmesi yararlı olabilir. uyku esnasında daha önce yerleştirilmiş kateterle alınan gece yarısı kortizolünün 7,5 µg/dl olması büyük olasılıkla Cushing sendromunun bulunduğunu gösterir. İatrojenik Cushing sendromu: plazma ACTH ve kortizolü, Cushing sendromu belirtilerinin varlığına rağmen süpresedir.
Bir gecelik 1mg deksametazon süpresyon testi: Akşam saat 23 de verilen 1 mg deksametazon sonrası sabah saat 8-9 arasında açlık kortizolünün 1.8 µg/dl Psödo-Cushing (non-cushing hiperkortizolemi) oral deksametazonun emilemediği durumlarda (diare, kusma), deksametazon metabolizmasını hızlandıran ilaçlar (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, rifampin) kullananlarda yanlış olarak pozitif bulunur. oral kontraseptif veya HRT alanlarda, kronik karaciğer hastalığı ve böbrek yetmezliğinde deksametazon kanda biriktiği için yanlış negatiflik ortaya çıkabilir.
CUSHING SENDROMUNUN ETYOLOJİSİNİN BELİRLENMESİ Burada 2 prensip göz önünde tutulmalıdır: 1. Hipofiz adenomları kısmen otonom karakter göstermekte deksametazonun yüksek dozları ile hala ACTH nin baskılanabilirlik özelliğini kaybetmemektedir. 2. Sürrenal ve ektopik odaklardan salgılanan hormonlar tam otonom olarak salgılanmaktadır; bu nedenle çok yüksek doz deksametazon ile dahi baskılanamamaktadır.
Plazma ACTH düzeyleri ACTH den bağımsız Cushing sendromlarında ACTH düzeyleri 5 pg/ml altında, ACTH ye bağımlı Cushing sendromlarında 15 pg/ml üzerindedir. ACTH nin 5-15 pg/ml arasında olması ACTH ye bağımlı ve bağımsız Cushing sendromunda görülebilir.
CUSHING SENDROMUNUN ETYOLOJİSİNİN BELİRLENMESİ 2 gün 8 mg deksametazon süpresyon testi: Eğer yüksek doz deksametazon süpresyonu ile ACTH baskılanabiliyorsa hipofiz adenomu, baskılanamıyorsa ektopik ACTH üreten tümör veya ACTH bağımsız Cushing sendromu söz konusudur.
Tek doz 8 mg deksametazon süpresyon testi: Gece saat 23 de 8 mg deksametazon oral olarak bir seferde verildikten sonra ertesi sabah saat 8 de aç karna plazma kortizolü ölçülür. Bazale göre %50 den fazla süpresyon meydana gelmesi hipofizer kökenli Cushing sendromu
CRH testi: Dışardan uygulanan CRH ye ACTH artışı yalnızca hipofizer kökenli Cushing sendromlarında olmakta, sürrenal ve ektopik kökenli olanlarda bir cevap alınamamaktadır. CRH 1 µg/kg yapıldıktan 15 ve 30 dakika sonra, plazma ACTH seviyesinde %35 den fazla artış hastada hipofizer Cushing hastalığı olduğunu gösterir. CRH injeksiyonundan 30 ve 45 dakika sonra plazma kortizolünün %20 den fazla artması da gene hipofizer etyolojiyi gösterir.
GÖRÜNTÜLEME Biyokimyasal testlerin sonucuna göre vücudun gerekli görülen bölgelerinin görüntüleme tetkikleri yapılır. Cushing hastalığına yol açan adenomların çok büyük bir kısmı çok küçüktür. Kontrast ajan olarak gadolinium kullanılarak yapılan hipofiz MRI tetkiklerinde %70 oranında adenom gösterilebilmektedir. Mikroadenom T1 ağırlıklı görüntülerde etraf normal hipofiz glandına göre daha az kontrast tutan bir bölge olarak kendini göstermektedir. Akciğerde kitle bulunursa BT eşliğinde iğne biyopsisi ve alınan materyalin ACTH-POMC ile immunositokimyasal boyaması önerilmektedir.
Hipofiz mikroadenomuna ait magnetik rezonans inceleme görüntüsü
GÖRÜNTÜLEME Ektopik ACTH odağının araştırılmasında önce toraks taranmalıdır. Eğer bir tümör bulunamazsa abdomen, pelvis ve boyun (medüller tiroid c.a) bilgisayarlı tomogafileri yapılmalıdır. Diğer görüntüleme tekniklerinden sonuç alınamazsa oktreotid scan veya 111 I-pentetreotid uygulanabilir. BT ile 1 cm ve daha büyük sürrenal kitleleri saptanabilir. MRI hem sürrenal kitlesinin gösterilmesinde hem de damarlarla ilişkinin ortaya konmasında daha büyük yarar sağlamaktadır. Sürrenal kitlelerinin MRI de T2 ağırlıklı görüntülerde parlak olması habaset lehine alınmaktadır.
IODOKOLESTEROL SİNTİGAFİSİ Kolesterol, steroid hormonların sentezinde ana madde olduğu için sürrenalde yoğunlaşmaktadır. Cushing sendromuna yol açan adenomlardan salgılanan kortizol ACTH yi baskıladığı için işaretli iodokolesterol ( 6-ß- 131 I-iodometil-19-norkolesterol) sadece sürrenal adenomunda tutulmaktadır. Cushing sendromuna yol açan adrenal karsinomların kolesterol konsantrasyonu yetersiz olduğundan, kanserlerde radyoizotop tutulmamaktadır, ama nadiren kanserlerde de tutulum bildirilmiştir. ACTH bu vakalarda süprese olduğundan karşı sürrenal de negatif görüntü vermektedir. İodokolesterol sintigafisinde bilateral tutulum olduğunda daha çok ACTH ye bağımlı Cushing sendromu düşünülmelidir. Sintigafinin en çok işe yaradığı durumlardan biri makronodüler hiperplazidir. Bunlarda asimetrik tutulum görülmektedir. Bu vakalarda BT veya MRI ile bir tarafta kitle görülmektedir ama karşı taraf hiperplazik ise bu adenomun cerrahi olarak çıkarılmasından sonra remisyon sağlanamayacaktır. İşte sintigafi karşı tarafın da fonksiyone ettiğini göstereceğinden cerrahi tedavi şekli için karar verdirici olabilmektedir. Mikronodüler hiperplazide de bilateral tutulum olur.
İNFERİOR PETRÖZ SİNÜS ÖRNEKLEMESİ Hipofiz glandını drene eden inferior petröz sinüslere iki yanlı kateter yerleştirilmekte, aynı anda periferik kandan da örnekler alınmaktadır. CRH verilmeden önce ve verildikten sonra petröz sinüs ve periferik kan örneklerinde ACTH ölçülmektedir. Bazal kanda petröz sinüs/periferik ACTH oranı 2'den fazlaysa veya CRH uygulandıktan 2, 5, 10,15 dakika sonra alınan kanlarda petröz sinüs/perifer ACTH oranı 3 den fazlaysa ACTH, hipofiz kaynaklıdır. Aksi takdirde ektopik bir ACTH odağı bulunduğu kabul edilmelidir.
CUSHING HASTALIĞINDA TEDAVİ HİPOFİZ CERRAHİSİ Hipofizin mikro ve makro adenomlarında tedavi, transsfenoidal adenomektomidir. Adenom çıkarıldıktan sonra normal kortikotrop hücrelerde süpresyon olduğundan geçici bir sürrenal yetmezliği yaşanabilir. Ameliyat günü 200-300 mg hidrokortizon bölünmüş dozlarda veya infüzyonla verildikten sonra 100, 75 ve 50 mg a azaltılır. Daha sonraki dönemde hidrokortizon replasmanı (10-25 mg/gün) yapılmalıdır. Ameliyattan sonra hidrokortizon almadan önce bakılan kortizolün 2 µg/dl den ACTH nin 2 pmol den az olması tam remisyon olasılığını düşündürür. Adenomektomi sonrası kür %80 90 civarındadır ancak 8-9 yıl sonra %50-67 civarına inmektedir.
HİPOFİZ RADYOTERAPİSİ: Transsfenoidal cerrahi başarısız kaldığında veya başka tedavi imkanı olmayan hastalarda hipofiz ışınlaması kullanılabilir. Beyin nekrozu görülebilir ve radyasyondan 2-20 yıl sonra ortaya çıkabilir. CUSHING HASTALIĞINDA SÜRRENAL CERRAHİSİ: Transsfenoidal cerrahinin ve diğer bütün tedavi yöntemlerinin başarısız kaldığı Cushing hastalığı vakalarında bilateral sürrenalektomi tercih edilir. Bu durumda ACTH sekresyonu artacaktır. Aylar veya yıllar sonra (ortalama 3 yıl) hipofizde ACTH-sekrete eden makroadenom ile birlikte belirgin bir pigmentasyon kendini gösterebilir. Bu klinik tabloya Nelson sendromu adı verilir. Bu tümörler lokal invazyon gösterirler. Bilateral sürrenalektomi sonrası hayat boyu glukokortikoid ve mineralokortikoid replasmanı yapılması gerekmektedir.
ACTH YE BAĞIMLI OLMAYAN CUSHING SENDROMUNDA TEDAVİ Adrenokortikal adenomlar cerrahi olarak çıkarılmalıdır. Ameliyat sonrası karşı taraf sürrenali süprese olduğundan, 6ay ile 2 sene arasında sürrenal yetmezliği devam etmektedir. Adrenal kanserlerde cerrahi tedavinin başarı şansı çok düşüktür. Primer tümörün ve abdominal kitlelerin çıkarılması düşünülebilir. Radyoterapi ve nonspesifik kemoterapi uygulanabilir. Kortikosteroid üretimini baskılayan ilaçlar prognozu değiştirmediği halde metabolik durumu düzeltebilir. Bunların içinde mitotan en etkilisidir. Hemen ameliyat sonrası başlanmalıdır. Önce günde 2 defa 1 g ile başlanır, sonra arttırılır. Bulantı, kusma yapabilir.
ADRENAL FONKSİYONU İNHİBE EDEN İLAÇLAR: Aminoglutetimid: Ketokanazol: Ketokanazol bir imidazol türevidir. Kolesterol sentezini bloke ettiği gibi, P450 sitokromları da inhibe eder. Gonad ve sürrenalde steroidogenezi güçlü bir şekilde baskılar. Erkeklerde 200-600 mg dozlarında testosteron üretimini engeller. Cushing sendromunda 4-6 haftalık tedavi sonrası belirtiler kaybolur. İlacın yan etkileri arasında bulantı, kusma, kaşıntı, hepatotoksisite vardır.
Mitotan: Mitotan hem kortikosteroid sentezini bloke eder, hem de adrenokortikal hücrelerde tahribat yapar. doz 2-4 g arasında Tedaviye günde 2 defa 500 mg ile başlanıp arttırılır. İlacın dozaj ayarlaması idrar serbest kortizol miktarlarına göre yapılmalıdır. Bu tedavinin 4. ayından itibaren kortizol seviyeleri düşmektedir. Cushing hastalığında mitotan ile tedavi süresi 6-9 aydır. Bir diğer ilginç nokta mitotan tedavisi ile ACTH nin beklendiği kadar artmamasıdır.
Yan etkileri arasında bulantı, kusma, diare, somnolans, kaşıntı, hiperkolesterolemi, hiperürisemi, karaciğer toksisitesi, artralji, lökopeni, hipoürisemi vardır. Metastazlar çıkmadan önce mitotan verilen bazı hastalarda 4-11 yıla kadar sürvi bildirilmiştir. Eğer Cushing sendromu belirtileri önlenemezse diğer enzim inhibitörleri ile mitotan kombine edilebilir. RU 486: Mifepriston veya RU486 bir glukokortikoid antagonistidir. Reseptör düzeyinde kortizol etkinliğini ortadan kaldırmaktadır. ACTH ve kortizol seviyeleri değişmemekte, fakat klinik Cushing belirtileri gerilemektedir.