Tip 2 Diyabette OAD Yetersiz Kalınca. Bazal İnsülin

Tip 2 Diyabette OAD Yetersiz Kalınca Bazal İnsülin Prof. Dr. Zeynep Cantürk Kocaeli Üniversitesi Tıp fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı

Tip 2 Diyabet pandemisi, diyabetle ilişkili mikro ve makrovasküler komplikasyonların önlenmesi ve geciktirilmesi için erken ve etkili tedavi gerektirmektedir. Oysa hastaların büyük bir kısmı yetersiz tedavi nedeniyle tedavi hedeflerine ulaşamamaktadır.

ADA/EASD 2016

ADA/EASD 2016 OAD tedavi yetersiz kalınca : İki enjektabl tedavi opsiyonu

Glargin İnsülin Lansmanı 2001 Frankfurt ERDİNÇ HOCA BEN

Metformin monoterapisi yaklaşık 3 ay içinde HbA1c hedefini sağlamada ya da sürdürmede yetersiz kalırsa bir sonraki basamak bazal insülin ilavesi olabilir. Bazal insülin tedavisi önerilen diğer seçeneklere göre HbA1c yi düşürmede en yüksek etkinliğe sahiptir. Riddle MC, Diabetes Care 2003 Hermansen K, Diabetes Care, 2006

Fizyolojik İnsülin Sekresyonu Postprandial insülin Endojen İnsülin Bolus İnsülin Bazal İnsülin İnsülinin Etkisi Bazal insülin: K ÖY AY K, kahvaltı; ÖY: öğle yemeği; AY.akşam yemeği,gy: yatarken. 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002. 2. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167. GY Uygulama Zamanı

Bazal insülinler etki sürelerine göre orta etkili, uzun etkili ve ultra uzun etkili olmak üzere sınıflanırlar. Orta etkili: NPH (insan insülini) Uzun etkili: Glargin, Detemir (analog insülin) Ultra uzun etkili: Degludec, U-300

İyi kontrol edilemeyen T2DM hastalarda genel hiperglisemiye katkıda bulunan ana faktör açlık hiperglisemisidir 70 60 50 40 30 20 10 AKG nin TKG ye göre relatif katkısı (%) Açlık Tokluk (postprandiyal) 0 >10.2 9.3 10.2 8.5 9.2 7.3 8.4 <7.3 HbA1C (%) HbA1c arttıkça açlık kan glukozunun genel hiperglisemiye katkısı artar. Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881-885.

İnsulin tedavisinde o ncelik prensibi: acļık glukozunun normale indirilmesi ("fix the fasting first )

Bazal İnsülin İlavesi Rasyoneli Nedir? APG düzelir. Hepatik glukoz üretimini ve lipogenezi önler. Gece boyu beta hücre istirahati sonucu postprandiyal insülin yanıtı da düzelir. Nispeten basit ve kabul edilebilirliği yüksektir. OAD ye aynı şekilde devam Gece tek doz insülin (10 ü veya 0,1-0,2 ü/kg) APG ölçümüne göre basit titrasyon 3-5 günde bir doz artırılır. Maximum doz 0,5 ü/kg Piksizdir(<0,5ü/kg), 24 saate varan etkiye sahiptirler.

Bu tedavi yaklaşımı ile hastaların büyük bir kısmı (%60-70) en az ilk 6-12 ay hatta bazen 2-3 yıl boyunca başarılı bir şekilde tedavi edilebilmektedir. HbA1c yi %1,5-1,8 oranında düşürür. Riddle MC, Diabetes Care 2003 Hermansen K, Diabetes Care, 2006

Dezavantajlar Hipoglisemi Kilo alımı

Tip 2 DM- Hedefe Ulaşmak için Tedavi Çalışmalarında Hipoglisemi Little S, Shaw J, and Home P. Diabetes Technology & Theurapeutics. 13, Supplement 1, 2011 S53-64

Noktürnal Hipoglisemi Riski Uzun Etkili Analoglar (A) glargin, (B) detemir vs NPH insülin Horvath K, et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD005613.)

Hipoglisemiye Karşı Önlem: En sık hipoglisemi nedenleri: %50-75 öğün atlama, %25 aşırı egzersiz Eğitimci hipoglisemiyi nasıl farkedeceği, nasıl tedavi edeceği nasıl kaçınacağı konusunda hastasını bilgilendirmelidir. Yavaş titrasyon!!!

4 T Çalışması Holman et al NEJM 2007;357:1716-30

Günde tek doz İnsülin Detemir ile 24 haftada HbA 1c -2.2% SOLVE : Günde tek doz Detemir ile APG Kilo -90 mg/dl -0.2 kg Major hipoglisemiler (Olay/hasta-yılı) -0.06 (Olay/hs-yılı) Hastaların %35.1 i glisemik hedefe (< % 7.0) ulaşmıştır *Başlangıçta hedefte olan hasta oranı sadece %3.2 idi Majör hipoglisemi görülmemiştir Minör hipoglisemi riski hasta yılı başına < %1 dir

Ortalama kilo değişimi (kg) SOLVE : Kilo koruyucu etki yüksek başlangıç VKİ si ile daha belirgindir 2 1,5 1 1,6 0,5 0 0,2 a.d. -0,5-1 -1,5-2 -2,5-0,8-2,0 VKİ<25 25 VKİ<30 30 VKİ<35 VKİ 35 N=264 N=799 N=508 N=229 p<0.001 a.d.= anlamlı değil

Ortalama vücut ağırlığı (kg) Vücut Ağırlığı Değişimi 100 80 79.7 79.5-0.2 ad İnsulin öncesi Final 60 40 20 0 N=1813 ad=anlamlı değil

Kilo Kontrolü: Kilo alımını azaltmak için insülin başlama aşamasında hasta diyetisyen tarafından görülmeli kilo alımını minumumda tutmak için egzersiz ve diyet eğitimi verilmelidir. İnsülin analogları kilo alımı < insan insülinleri (Glargin, Detemir < NPH) İnsülin + metformin kullanımının kilo kaybı sağladığını gösteren çalışmalar mevcuttur. Bochm BO Eur j Intern Med 2004;15:496 Haak T Diabetes obes Metab. 2005;7:56 Riddle MC, Diabetes Care 2003;26:3080

2000 li yılların başında yalnızca insülin monoterapisi önerilirdi. Günümüzde metformine devam edilerek ve hatta DPP IV inhibitörleri ve GLP-1 analogları ile kombine edilerek kilo eğilimi bertaraf edilmektedir.

Ultra-Uzun etkili İnsülinler Etki süreleri kullanımda olan uzun etkili insülinlerden daha uzun, en fazla 24 saatte bir enjeksiyonla sabit, tahmin edilebilir glukoz düşürücü etkiye sahipler. Degludec Glargin U-300

Degludec İnsülinin çinko hexameridir. Enjeksiyondan sonra çinko ayrılır, hexamer dimer ve monomerlere ayrılır, böylece 24 saati aşan uzun süren bir etki elde ediliyor. Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T, et al. Pharm Res 2012; 29: 2104 2114.

Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T, et al. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin. Pharm Res 2012; 29: 2104 2114.

Glargin U-300 Volümün 2/3 oranında azaltılması Aynı Ünite oranı insülin glarjin Gla-300 Depolama yüzeyinin 1/2 oranında azalması insülin glarjin Gla-300 Daha kademeli salınım, daha piksiz etki G. Dailey, Diabetes, Obesity and Metabolism 17: 1107 1114, 2015.; Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6.; R.H.A. Becker, Diabetes Care. 2015 Apr;38(4):637-43.;

Gla-300 ile daha stabil ve 24 saatin üzerinde uzatılmış FK/FD profili İnsülin konsantrasyonu, µu/ml Gla-300 0.4 U/kg 25 20 15 10 5 0 insülin glarjin 0.4 U/kg 0 6 12 18 24 30 36 Zaman,saatler Glukoz infüzyon hızı, mg/kg/dakika 3 2 1 0 0 6 12 18 24 30 36 Zaman,saatler Gla-300, çift-kör çapraz karşılaştırmalı öglisemik klemp çalışmasında 8 günlük tedavi sonrasında 30 T1DM'de insülin glarjin ile karşılaştırılmıştır. R.H.A. Becker, Diabetes Care. 2015 Apr;38(4):637-43.;

GLUKOTOKSISITE & LIPOTOKSISITE Poitout V, Robertson V. Glucolipotoxicity: Fuel Excess and -Cell Dysfunction. Endocrine Reviews 29(3):351 366

JNK Yoshitaka K, Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004 Kaneto H, J Biol Chem, 2002

Tip 2 diyabette başlıca problemler, periferik insülin direnci, insülin sekresyonunda bozulma ve hepatik glukoz üretimini tetikleyen glukagon hipersekresyonudur. Beta hücre kaybı öyküsü

APG >115 mg/dl geçtiğinde muhtemelen glukotoksisite nedeniyle 1. faz insülin cevabının kaybolduğu düşünülmektedir. Ayrıca nondiyabetik bireylerde ekzojen glukoz infüzyonuyla kronik hiperglisemi indüklendiğinde, 3 gün sonra insülin sekresyonunun belirgin olarak azaldığı gösterilmiştir. Diyabet tanısı konulduğunda APG anlamlı olarak yüksektir ve bu durum beta hücrelerinde kronik hiperglisemi maruziyetine ve sonuçta beta hücre dekompansasyonuna neden olur. Diabetes Care 34:2048 2053, 2011

Tip 2 diyabetik hastalarda insülin tedavisi glukotoksisite ve lipotoksisiteyi düzeltmekte, periferik insülin etkisini iyileştirmektedir. Çeşitli çalışmalarda insülin tedavisinin metabolik etkileri dışında pleiotropik, antiinflamatuar, antiaterojenik ve antiapoptotik etkiler gibi nonglisemik etkiler de gösterebileceği bulunmuştur.

NFkB, reaktif oksijen türlerini (ROS) üreten enzimlerin, adezyon moleküllerinin ve proinflamatuar sitokinlerin transkripsiyonundan sorumlu olan, anahtar rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür. Diabetes Care, 32, supl 2, 2009,266-269.

Diyabeti olmayan obez bireylerde insülin infüzyonunun antiinflamatuar etkilerinin değerlendirildiği bir çalışmada NFkB nin suprese olduğu gösterilmiştir. İnsülin infüzyonunun sonucu olarak ROS üretimi de suprese olmaktadır. Plazma solübl intersellüler adezyon molekülü-1 (sl- CAM-1), monosit kemoatraktan protein 1 (MCP-1) ve plazminojen aktivatör inhibitör 1 (PAİ-1) düzeylerinde azalma diğer antiinflamatuar etkilerdendir. Diabetes Care, 32, supl 2, 2009,266-269.

J Clin Endocrinol Metab 97: 3079 3091, 2012

Erken agresif insülin tedavisi ile (bazal ve prandiyal) gluko-lipotoksisitede düzelme, inflamatuar ortamda iyileşme ve sonuç olarak beta hücrelerinin daha fazla korunabileceği düşünülmektedir.

Erken İnsülin Tedavisi İle İlgili Çalışmalar Araştırma Sayı BMI Bazal HbA1c Tedavi Süre (gün) 6.Ay Remisyon Ilkova H (1997) 13 - %11 İns. pompa 14 %54 %46 Li Y (2004) 138 25 %10.1 İns. pompa 14 %67 %47 12.Ay Remisyon Weng J (2008) 124 113 94 25.4 24.4 25.1 %9.8 %9.7 %9.5 İns.pompa Subkutan enj. Gliklazid-Metf 28 28 28 %51 %45 %27 Ryan EA (2004) 16 30.8 %11.8 Bazal/bolus 14-21 N/A %44 Park S (2003) 91 - %13.1 İns. pompa 53 %32 %31 ChandraT (2008) 30 30 24.7 25 %10.4 %10.4 Premiks ins. Sulfonilüre 3 ay/ 2 senede 80 3 62 5

Yeni tanı diyabetli 129 hasta 30-50y AKŞ>162 HbA1c> 9 3 ay ted Sonrasında diyet egzersiz ile 1 yıl izlem

Diabetes Care 34:2048 2053, 2011

Glukoz kullanım hızı (%) İnsülin tedavisi altında insülin duyarlılığı artmıştır 100 80 60 40 57 Glukoz klemp çalışmaları 87 80 53 40 Bazal İnsülin sonrası 67 20 0 Scarlett Andrews Garvey Scarlett, et al. Diabetes Care. 1982;5:353-363; Andrews, et al. Diabetes. 1984;33:634-642; Garvey, et al. Diabetes. 1985;34:222-234. 6-9

Erken dönemde insülin tedavisine başlanması, hastalığın ilerleyen dönemlerinde insülin eklenmesi ile karşılaştırıldığında ; Kan şekeri regülasyonu için gereken insülin dozu 0,4 U/kg ın altında kalmıştır. Daha az kilo alımı gözlenmiştir. Daha az hipoglisemik atağa neden olarak glisemik kontrol sağlamıştır Hanefeld M., Diabetes Metab. 2014 Oct 28;40(6) 391-399 Levin P. at.all.2016 Jan 1;38(1):110-21

3 büyük sigorta şirketi kayıtları ile yapılan retrospektif analiz 1830 Tip2 diyabetik hasta Karşılaştırılan gruplar: İnsülin + 1 OAD İnsülin + 2 OAD İnsulin + 3 OAD

Erken Dönemde Tedaviye Eklenen İnsülin ile Daha Fazla HbA1c Düşüşü ve Daha Az Hipoglisemi 1 OAD + İnsülin ( n: 450 ) 2 OAD +İnsülin ( n: 738 ) 3 OAD + İnsülin ( n: 642 ) Ortalama HbA1c düşüşü (SD) 7 Hedefine Ulaşan Hasta Oranı, n ( % ) % - 1.7 (5.1) % - 1.0(3.00) % - 0.9(3.2) 124 ( 38.2) 141 ( 26.7 ) 96 ( 19.6 ) Total Hipoglisemi, n ( % ) 12 ( 2.7) 49 (6.6) 32 (5.0) Levin P. at.all.2016 Jan 1;38(1):110-21

Bazal insülin (glarjin) tedavisi ile başlamanın, standart tedaviye göre kardiyovasküler sonlanım noktalarına etkisi (ORIGIN Çalışması) 12,537 hasta (tip 2 DM, BAG, BGT) Ort. HbA1c: %6,4 Ort. AKŞ: 125 mg/dl Takip süresi: 6 yıl

Hasta popülasyonu 50 yaş ve üzeri IFG, IGT veya T2DM si olup yüksek kardiyovasküler riske sahip olan, Randomizasyon öncesi 1 OAD kullanan hastalar (1gr/g) n=12,537 (1gr/g) ORIGIN Trial Investigators. Cardiovascular and Other Outcomes Postintervention With Insulin Glargine and Omega-3 Fatty Acids (ORIGINALE). Diabetes Care, doi: 10.2337/dc15-1676

Sonuçlar

AKŞ (mmol/l) İnsülin glarjin ile 7 yıla kadar sürdürülebilir glisemik kontrol Glarjin kullanan diyabetliler 1 inci yıldan itibaren hedef AKŞ ne ulaşmışlardır (<95 mg/dl) 8,0 7,5 7,0 6.9 6.6 İnsülin glarjin ORIGIN 40 Ülke 12.612 hasta 6.3 yıl izlem Standart 6,5 6,0 5,5 5,0 4,5 5.2 5.0 5.0 5.1 5.1 5.2 5.2 4,0 0 1 2 3 4 5 6 7 Yıl İnsülin glarjin hastalarının 1/3 ünde ilave antidiyabetik tedavi gerekmemiştir. Gerstein HC. et al. N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):319-28.

ORIGIN-GRACE analizinde karotid aterosklerozunu ilerletmediği, %11 azalma sağladığı gösterilmiştir(p=ns). ORİGİNALE çalışması 9 yıllık takipte sürdürülebilir glisemik kontrol, diğer tedavi rejimleri ile karşılaştırıldığında bazal insülin ilavesi ile daha az insülin dozu ve daha az hipoglisemi gözlenmiştir.

Tip 2 Diyabetin Klinik Dönemleri Asemptomatik Dönem Semptomatik Dönem İnsülin Sekresyonu İnsülin Rezistansı Genetik Yatkınlık Preklinik Dönem Erken Klinik Dönem İleri Klinik Dönem Geç Klinik (Komplikasyonlu) Dönem C-Peptid Normal C-Peptid C-Peptid C-Peptid (-) Bazal İnsülin Konvansiyonel İnsülin Bazal- Bolus İnsülin

Ortalama bir hasta insülin başlanana kadar 5 yıl kadar A1C> %8 ve 10 yıl da >%7 ile zaman geçirmektedir. Brown JB, Diabetes Care, 2004;27:1535-40 Niswender K.Clin Diabetes.2009;27:60-68.

Son vizitteki ortalama HbA1c T2DM tedavisinde insüline geçiş ortalama 8.2 yıl Diyet ve egzersiz SU + Metformin OAD Kombo ADA hedefi Tanıdan itibaren geçen süre: 8,2 yıl İnsülinizasyon Brown JB et al., Diabetes Care. 2004;27:1535-1540

NEDEN BIR SONRAKI SEÇENEK GLP-1 RA OLMAMALı?

İnsülin tedavisi dekatlardır kullanılmakta iken GLP-1 RA tedavisi 2005 yılında kullanımımıza sunulmuştur ve özellikle obezite de varsa insüline bir alternatif olarak kullanılmaya başlanmıştır.

Antihiperglisemik Ajanlar ve Renal Fonksiyon Adapted from: Product Monographs as of July 2015; Harper W et al. Can J Diab 2015;39:250-252; and Yale JF. J Am Soc Nephrol 2005; 16:S7-S10.

Antihiperglisemik Ajanlar ve Renal Fonksiyon Adapted from: Product Monographs as of July 2015; Harper W et al. Can J Diab 2015;39:250-252; and Yale JF. J Am Soc Nephrol 2005; 16:S7-S10.

Tedavi başlanırken hastalara boyunda kitle, ses kısıklığı gibi semptomlar gelişirse bildirmesi konusunda uyarı yapılmalı. Hastada veya ailesinde MTC veya MEN2 öyküsü varsa KONTRENDİKE Nabız sayısında artış yapıyor, klinik önemi???

Uzun Dönemde Zararlı Olabilirmi?

GLP-1 (pmol/ll) GLP-1 (pmol/l) GLP-1 düzeyleri farmakolojiktir 7 günlük liraglutid 6 µg/kg od* (n=13) 28 günlük vildagliptin 100 mg bid (n=9) 120 GLP-1 RA dozu 120 90 90 60 30 60 30 DPP-IV inhibitörü 0 8 12 16 20 24 Süre (saat) 0 8 12 16 20 24 Süre (saat) Uyarlama: Degn ve ark. Diabetes 2004;53:1187 94. Mari ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888 94 *%1.5 serbest liraglutid olarak hesaplanan liraglutid için GLP-1 düzeyleri

Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 675 688, 2012.

Markers of β-cell Failure Predict Poor Glycemic Response to GLP-1 Receptor Agonist Therapy in Type 2 Diabetes Abstract OBJECTIVE To assess whether clinical characteristics and simple biomarkers of β-cell failure are associated with individual variation in glycemic response to GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA) therapy in patients with type 2 diabetes. RESEARCH DESIGN AND METHODS We prospectively studied 620 participants with type 2 diabetes and HbA 1c 58 mmol/mol (7.5%) commencing C GLP-1RA peptid therapy düzeyleri as part of their usual diabetes care and assessed response to therapy over 6 months. Adacık We assessed ya da the association GAD ak between (+) liği baseline clinical measurements associated with β-cell failure and glycemic response (primary outcome HbA 1c change 0 6 months) with Diabet süresinin uzun oluşu change in weight (0 6 months) as a secondary outcome using linear regression and ANOVA with adjustment for baseline HbA 1c and cotreatment İnsülin change. tedavisi altında olmak RESULTS Reduced glycemic response to GLP-1RAs was associated with longer duration diabetes, insulin cotreatment, lower fasting C-peptide, lower postmeal urine C-peptide to creatinine ratio, and positive GAD or IA2 islet autoantibodies (P 0.01 for all). Participants with positive autoantibodies or severe insulin deficiency (fasting C-peptide 0.25 nmol/l) had markedly reduced glycemic response to GLP-1RA therapy (autoantibodies, mean HbA 1c change 5.2 vs. 15.2 mmol/mol ( 0.5 vs. 1.4%), P = 0.005; C-peptide <0.25 nmol/l, mean change 2.1 vs. 15.3 mmol/mol ( 0.2 vs. 1.4%), P = 0.002). These markers were predominantly present in insulin-treated participants and were not associated with weight change. CONCLUSIONS Clinical markers of low β-cell function are associated with reduced glycemic response to GLP- 1RA therapy. C-peptide and islet autoantibodies represent potential biomarkers for the stratification of GLP- 1RA therapy in insulin-treated diabetes. Received February 4, 2015. Jones AG, Diabetes Care August 2015

Tip 2 Diyabette Tedavi Yaklaşımları Plazma glukozu Gİ traktustan glukoz geçişi İnsülin etkisinde azalma Glukagonun yetersiz baskılanması ( -hücre disfonksiyonu) Akut β-hücre disfonksiyonu Kronik β-hücre azalması α-glukozidaz inhibitorleri Metformin DPP-IV inh. Sulfonilüreler DPP-IV inh. Glitazonlar GLP-1 Agonisti Glinidler GLP-1 Agon. Modifiye: DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3:24 40.

Diyabet Tedavi Algoritmi Yeni Trend YTD+ Metformin 3 ay sonra HbA1c A1c>7 ve AKŞ yüksek A1c>7 ve TKŞ yüksek Bazal İnsülin ekle 3 ay sonra A1c > 7 GLP1 RA ekle Metformin + Bazal İnsülin+ GLP1 RA AKŞ ve TKŞ kontrolü, Kilo nötr, düşük hipoglisemi riski (Fix Kombinasyonlar)

Özet İnsülin en eski, en çok çalışılan ve en etkili antihiperglisemik ajandır. Esansiyel hormonu replase eden en fizyolojik tedavidir. Piksiz, uzun etkili insülin analogları NPH insülinle karşılaştırıldığında hipoglisemi riskini azaltmaktadır. En iyi kanıtlanmış mikrovasküler sonuçlar (DCCT, UKPDS ) En iyi kanıtlanmış KVS sonuçları (DCCT, UKPDS, DIGAMI )

Sonuç T2DM progresif bir hastalıktır. Pek çok kılavuz Metformin tedavisi yetersiz kaldığında ikinci basamakta bazal insülini önermektedir. Yeterli doz titrasyonu güvenli bir şekilde yapılarak normale yakın AKŞ kontrolü sağlanır. Bu hedefin sağlanması özellikle yeni başlayan diyabette kolaydır ve uzun yıllar bu şekilde glisemik kontrol sağlanabilmektedir. Yeni seçenek bazal insülinler kilo ve hipoglisemi açısından NPH insüline göre avantajlıdır.

Sonuç ERKEN DÖNEMDE BAZAL İNSÜLİN TEDAVİSİ KİMLERDE? AKŞ leri TKŞ lerine göre daha yüksek olan olgularda, Zayıf diyabetiklerde İnsülin rezervi azalmış Kilo alımı riski daha az öneme sahip Obez diyabetiklerde GLP1 RA ile beraber

size anlattıklarımın yarısı doğru, yarısı yanlış. Hangisinin doğru, hangisinin yanlış olduğunu zaman gösterecek. Prof.Dr.Tarık Minkari

İlginiz İçin Teşekkürler