Yüksek riskli miyelodisplastik sendromları olan yaşlı ( 75 yaş) hastalarda geleneksel bakım rejimlerine kıyasla azasitidinin etkisi John F. Seymour a,* Pierre Fenaux b, Lewis R. Silverman c, Ghulam J. Mufti d, Eva Hellström-Lindberg e, Valeria Santini f, Alan F. List g, Steven D. Gore h, Jay Backstrom j, David McKenzie i C.L. Beach i a Peter MacCallum Kanser Merkezi ve Melbourne Üniversitesi, Victoria 3002, Avustralya b Hopital Avicenne, Paris Toplum Sağlığı Hastanesi (AP-HP) ve Paris I3 Üniversitesi, Fransa c Mount Sinai Tıp Okulu. New York, NY, ABD d Hematolojik Tıp Departmanı, Kings College London, Denmark Hill, London, İngiltere e Karolinska Üniversite Hastanesi, Stockholm, İsveç f Hematoloji, Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze, İtalya g H. Lee Moffitt Kanser Merkezi ve Araştırma Enstitüsü, Tampa, FL, ABD h Johns Hopkins de Sidney Kimmel Kapsamlı Kanser Merkezi, Baltimore, MD, ABD i Celgene Corporation, Summit, NJ, ABD 9 Nisan 2010 da kabul edilmiştir İçindekiler 1. Giriş 219 2. Yöntemler 219 2.1 Hastalar.. 219 2.2 Çalışma tasarımı. 219 2.3 Etkililik ve güvenliliğin değerlendirilmesi. 220 2.4 İstatistiksel yöntemler. 220 3. Bulgular 223 3.1 Hasta dağılımı 223 3.2 Etkililik.. 224 3.3 Güvenlilik.. 224 4. Tartışma 225 İlgi beyanı çatışması. 226 Gözden geçirenler. 226 Teşekkürler 226 Referanslar. 227 Biyografi 227 Özet Bu analizde AZA-001 çalışmasındaki yüksek riskli 87 yaşlı ( 75 yaş) MDS hastasında (FAB: RAEB, RAEB-t, CMML ve IPSS: Int-2 veya Yüksek) azasitidin (AZA) geleneksel bakım rejimleri (CCR) ile ve bunların genel sağkalım (OS) ve tolerabiliteleri ile karşılaştırılmıştır. Hastalar AZA (75 mg/m 2 /gün subkutan x 7 gün, 28 günde bir) (n=38) veya CCR (n=49) gruplarına randomize edilmiş ve medyan yaş sırasıyla 78 ve 77 bulunmuştur. AZA, CCR ye
kıyasla OS de anlamlı iyileşme sağlamış (HR:0.48 [%95 GA: 0.26, 0:89]; p=0.0193) ve 2 yıllık OS oranları sırasıyla %55 ve %15 bulunmuştur (p<0.001). Genel olarak AZA, en iyi primer destek tedavisi olan CCR ye kıyasla daha iyi tolere edilmiştir. AZA ile derece 3-4 anemi, nötropeni ve trombositopeni CCR ye kıyasla sırasıyla %13 e karşılık %4, %61 e karşılık %17 ve %50 ye karşılık %30 oranlarında görülmüştür. Bu etkililik ve tolerabilite dikkate alınarak AZA nın iyi bir performans durumuna ve yüksek riskli MDS ye sahip 75 yaşındaki hastalarda tercih edilecek tedavi olarak düşünülmesi gerekir. Anahtar kelimeler: ; Düşük dozlu ara-c; Yaşlı, Miyelodisplastik sendromlar; MDS; Akut miyeloid lösemi; AML; Sağkalım 1. Giriş Miyelodisplastik sendromlar (MDS) sık görülen ve yaygın hematolojik bozukluklardır. MDS nin Kuzey Amerika ve Avrupa popülasyonlarındaki tahmini yıllık insidansı yaklaşık olarak 100.000 de 3.3-4.5 vakadır [1]. Bununla birlikte, insidans yaşla birlikte artmaktadır ve 70 yaşın üzerinde MDS nin yıllık insidansı 100.000/yılda 15-50 vaka kadardır [2]. MDS ye yaşam kalitesinde bozulma eşlik eder ve ağır sitopeniler potansiyel olarak ölümcül kanama veya enfeksiyonlara neden olabilir [3]. Daha ileri MDS alt-tiplerinin görüldüğü hastalar akut miyeloid lösemiye (AML) ilerleme açısından risk altındadır ve allojenik kök hücre transplantasyonu yapılmadıkça veya eşzamanlı bir başka durum yoksa en muhtemel ölüm nedenleri MDS olacaktır [4-6]. MDS li yaşlı hastalarda tedavi seçenekleri oldukça sınırlıdır ve birçok faktöre bağlı olarak hastalara aktif MDS tedavisi verilememektedir. Bunlar arasında yaşa bağlı eşzamanlı koşulların bulunması ve fonksiyonel bozukluk, zayıf tolerabilite ve/veya mevcut sitotoksik tedavilerin etkisizliği ve hekimlerin isteksizliği ile birlikte hastaların tercihleri sayılabilir. MDS li yaşlı hastaları tedavi eden hekimlerle ilgili büyük bir çapraz-kesitli gözlemin sonuçları (hastaların çoğu >70 yaşındaydı) yeni tanı konmuş yüksek riskli hastalığı bulunan hastaların %27 sinin ve bilinen yüksek riskli MDS si olan hastaların %24-49 unun sadece destek tedavi aldıklarını göstermiştir [7]. Ayrıca, daha genç MDS hastalarındaki deneyimlerin aksine, yaşlı hastalara aktif tedavi verildiğinde sağkalımda artış olduğuna dair kanıtlar oldukça azdır [8]. MDS li hastalarda en sık kullanılan tedaviler hipometilleyici ajanlar, yoğun kemoterapi, düşük yoğunluklu sitotoksik rejimler veya palyatif tedavidir ve hangi tedavi yaklaşımının yaşlı hastalarda en fazla yararı sağlayacağını saptamak güçtür [3]. Yaşlı hastalardaki klinik çalışmalar oldukça azdır ve genel olarak yüksek riskli MDS li yaşlı hastalarda sitotoksik tedavinin sonuçlarına ilişkin veriler eksiktir [9]. Yaşlı tanımı dahi büyük farklılık göstermektedir ve yayınlanmış çalışmalarda 60, 65 veya 70 yaş üzeri yaşlı olarak kabul edilmektedir [10-12]. Açık kılavuz verilerin yokluğunda, klinik kararlar AML li yaşlı hastaların verilerinden yola çıkarak verilebilir [12] ve buna göre yaşlı hastalarda yüksek riskli MDS ve AML nin aynı hastalığa ait iki biyolojik süreç olduğu öne sürülmüştür [2]. RAEB-t açısından FAB sınıflamasına uyan birçok hasta aynı zamanda DSÖ nün AML sınıflamasına da uymaktadır (kemik iliğinde %20 blast) [13]. Ayrıca, yüksek riskli MDS ve AML benzer prognoza sahiptir ve tedavileri de sıklıkla benzerdir [3]. Uluslararası çok merkezli randomize faz III AZA-001 çalışması demiyelinizan ajan azasitidinin hastalığı DSÖ-AML kriterlerini (kemik iliğinde %20-30 blast) sağlayan hastalar
da dahil olmak üzere yüksek riskli MDS hastalarında genel sağkalımı (OS) anlamlı ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir [14]. AZA-001 çalışmasındaki hastalar genel olarak daha yaşlı hastalardır ve medyan yaş 69 bulunmuştur (38-88 aralığında). Randomize edilen hastaların yaklaşık olarak dörtte birinin 75 yaşında olduğu saptanmıştır. Yüksek riskli MDS li veya %20-30 blastlı AML li yaşlı hastalardaki toksisite ve sonuçların ileri araştırması için, bu analizler AZA-001 çalışmasına girişte 75 yaşında olan prospektif olarak tanımlanmış hasta alt gruplarında yapılmıştır. 2. Yöntemler 2.1 Hastalar Yaşları 18 olan yüksek riskli MDS hastaları (FAB tanımlamasına göre blast artışlı dirençli anemi [RAEB], transformasyonda RAEB [RAEB-t] veya ilik blastı %10 dan fazla ve beyaz kan hücresi sayısı <13x10 9 /L ve IPSS riski orta-2 veya Yüksek [5] olan kronik miyelomonositik lösemili [CMML] hastalar) çalışma için uygun kabul edilmiştir. Hastaların ECOG performans durumunun 0-2 olması ve tahmini yaşam beklentisinin 3 ay olması koşulu aranmıştır. Tedaviye bağlı MDS si olan, daha önceden azasitidin tedavisi almış veya allogenik kök hücre transplantasyonu yapılması planlanan hastalar dışlanmıştır. 75 yaş 87 hasta Araştırıcının önceden yaptığı seçim 60 en iyi destek bakım 24 düşük doz ara-c 3 yoğun kemoterapi Randomizasyon 27 azasitidin 33 en iyi destek bakım 10 azasitidin 14 düşük doz ara-c 1 azasitidin 2 yoğun kemoterapi Şekil 1. Önceden yapılan seçimleri ve tedavi randomizasyonun gösteren hasta dağılımı. Bu alt grup analizinde 75 yaşında olan tüm hastalar etkililik açısından değerlendirilmiş (tedavi amaçlı) ve en az bir doz çalışma ilacı verilmiş ve en az 1 başlangıç sonrası değerlendirme yapılmış tüm hastalar güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. 2.2 Çalışma tasarımı Daha önceden bildirildiği üzere AZA-001 faz III, uluslararası, çok merkezli, randomize, kontrollü bir paralel grup çalışması olmuştur [14]. Tüm hastalardan katılım öncesinde yazılı, bilgilendirilmiş olur alınmıştır. Çalışmaya kayıt, takipler ve standardize merkezi sitogenetik verilerin incelemesi, merkez araştırıcıları ve merkezi patoloji gözlemcileri tarafından yapılmıştır. Randomizasyon öncesinde, araştırıcılar protokolde belirtilen 3 geleneksel bakım tedavisinden (CCR) en uygun olduğunu düşündükleri tedaviyi alacak hastaları klinik durum, yaş, ECOG performans durumu ve eşzamanlı durumlarına bakarak önceden seçmiştir. Daha sonra hastalar azasitidin veya CCR gruplarına randomize edilmiştir. grubuna randomize edilen hastalara bu tedavi 75 mg/m 2 /gün dozunda subkutan olarak 28 günde bir 7 gün boyunca ve minimum 6 siklus verilmiştir (önceden belirlenmiş tedavilerine bakılmaksızın). CCR grubuna randomize edilenlerde önceden seçilmiş tedaviler verilmiştir. Çalışmadaki 3 CCR rejimi
şunlardır: (1) kan ürünlerinin transfüzyonu, antibiyotikler ve nötropenik enfeksiyon için (profilaksi için değil) G-CSF yi içeren en iyi destek bakım (BSC); (2) minimum 4 siklus boyunca düşük doz ara-c (LDAC) 20 mg/m 2 /gün subkutan x 14 gün, 28 günde bir (kan sayımında düzelme olana kadar ertelenir); veya (3) 7 gün boyunca 100-200 mg/m 2 /gün sürekli IV ara-c infüzyonu ile indüksiyon + 3 gün IV daunorubisin (45-60 mg/m 2 /gün), idarubisin (9-12 mg/m 2 /gün) veya mitoksantron (8-12 mg/m 2 /gün) içeren yoğun kemoterapi. Çalışmadaki tüm hastalara BSC verilmiştir. Protokole uygun olarak, azasitidin doz siklusları gerektiğinde hematolojik toksisite nedeniyle, hematolojik iyileşme olana kadar 7-14 gün kadar ertelenebilmiş ve/veya modifiye edilebilmiştir. Başlangıçta WBC 3 x 10 9 /L ve ANC 1.5 x 10 9 /L ve trombositler 75 x 10 9 /L olan hastalarda doz değişikliği veya ertelemesi mutlak nötrofil sayısı (ANC) en düşük değerinin 1 x 10 9 /L ve/veya trombosit en düşük değerinin <50 x 10 9 /L olması halinde yapılabilmiştir. Başlangıçta WBC <3 x 10 9 /L veya ANC <1.5 x 10 9 /L veya trombositleri <75 x 10 9 /L olan hastalarda doz değişikliği veya ertelemesi WBC veya ANC veya trombosit en düşük değerinin başlangıca göre %50 azaldığı durumlarda yapılmıştır. Çalışmanın sonuna kadar (son hastanın randomize edilmesinden sonra 12 ay) veya Uluslararası Çalışma Grubu (IWG) 2000 MDS kriterlerindeki tanıma göre kabul edilemez toksisite veya hastalık ilerlemesi nedeniyle hasta ayrılmasına kadar azasitidin ve CCR ye devam edilmiştir [15]. Çalışma sırasında hastaların eritropoetik stimülan ajanlar almalarına izin verilmemiştir. 2.3 Etkililik ve güvenliliğin değerlendirilmesi ve CCR tedavi grupları arasında etkililik karşılaştırmaları yapılmıştır. Primer etkililik sonlanım noktası OS olmuştur. Sekonder etkililik sonlanım noktaları MDS için IWG 2000 kriterleri [15] kullanılarak değerlendirilen hematolojik yanıt (tam [CR] ve parsiyel remisyon [PR]) ve hematolojik iyileşme (HI) ve başlangıçta RBC transfüzyon bağımlılığı olan hastalarda kırmızı kan hücresi transfüzyonu olmuştur. Başlangıçta RBC transfüzyon bağımlılığı olabilmesi için hastalara başlangıçtan sonraki randomizasyondaki önceki 56 günlük dönemde en az 1 transfüzyon yapılmış olması koşulu aranmıştır. Tedavi sırasındaki TI, 56 ardışık gün boyunca transfüzyon yapılmamış dönem olarak tanımlanmıştır. En az bir doz çalışma ilacı verilen ve en az 1 güvenlilik değerlendirmesi yapılan tüm hastalar güvenlilik-değerlendirmesi yapılabilen popülasyonu oluşturmuştur. ve total CCR gruplarının güvenlilik sonuçları gösterilmiş ve önceden seçilen tedaviye göre sunulmuştur (Şekil 1). Buna göre, sonuçlar önceden BSC olarak seçilmiş (n=60) ve daha sonra azasitidin veya BSC ye randomize edilmiş grupta ve önceden LDAC olarak seçilmiş (n=24) ve daha sonra azasitidin veya LDAC a randomize edilmiş grupta sonuçlar bildirilmiştir. Üç hasta önceden yoğun kemoterapiye seçilmiş ve 1 i azasitidin tedavisine ve 2 si CCR tedavisine randomize edilmiştir. Son grupta sadece 1 hasta gerçekten yoğun kemoterapi almıştır. Bu hastadaki advers olaylar tanımlayıcı biçimde bildirilmiş ve veri tablolarında sunulmamıştır. Advers olaylar, Ulusal Kanser Kurumu Ortak Toksisite Kriterleri, versiyon 2.0 kullanılarak değerlendirilmiştir. Azasiditin ve CCR gruplarında advers olaylara bağlı hastaneye yatış oranları, hasta-ilaç maruziyeti yılı başına hastaneye yatış sayısı olarak hesaplanmış ve 6 aylık dönemde ve çalışma süresince değerlendirilmiştir.
Tablo 1: AZA-001 de 75 yaş alt grubundaki hastaların başlangıçtaki demografik ve hastalık özellikleri (n=38) Toplam CCR (n=49) Tedaviye göre CCR BSC (n=33) LDAC (n=14) IC (n=2) Yaş (yıl) Medyan (aralık) 78 (75-83) 77 (75-88) 78 (75-88) 77 (75-85) 76 (75-76) Cinsiyet, n (%) Erkek 7 (71) 31 (63) 21 (64) 9 (64) 1 (50) İlk tanıdan sonra geçen süre (yıl) Ortalama ± SS (aralık) 0.8 ± 1.1 (0-4.0) 1.1 ± 2.0 (0-10.0) 1.3 ± 2.3 (0-10.0) 0.6 ± 1.4 (0-50) 1.0± 0 (1.0±1.0) IPSS, n (%) Orta-1 3 (8) 2(4) 2(6) 0 0 Orta-2 15 (39) 22(45) 16(49) 6(43) 0 Yüksek 19 (50) 22(45) 14(42) 6(43) 2(100) Belirlenemeyen 0 2(4) 0 1(7) 0 Yok 1(3) 1(2) 1(3) 1(7) 0 Sitogenetik, n(%) Normal 17(45) 22(45) 12(36) 9(64) 1(50) IPSS İyi 19(50) 26(53) 16(49) 9(64) 1(50) Orta 9(24) 9(18) 6(18) 3(21) 0 Kötü 8(21) 12(24) 10(30) 1(7) 1(50) Eksik 2(5) 2(4) 1(3) 1(7) 0 Sitopeniler, n(%) 1 0 5(10) 4(12) 1(7) 0 2 12(32) 22(45) 16(48) 5(36) 1(50) 3 26(68) 22(45) 13(39) 8(57) 1(50) Kemik iliği blastı, n (%) %5 ve %10 6(16) 6(12) 5(15) 1(7) 0 >%10 ve %20 20(53) 25(51) 19(52) 5(36) 1(50) >%20 ve %30 12(32) 18(37) 9(27) 8(57) 1(50) ECOG durumu, n (%) Derece 0 8(21) 21(43) 9(27) 10(71) 2(100) Derece 1 27(71) 22(45) 18(55) 4(29) 0 Derece 2 3(8) 6(12) 6(18) 0 0 Transfüzyon bağımlı, n (%) RBC 23(61) 32(65) 24(73) 7(50) 1(50) Trombosit 10(26) 8(16) 4(12) 4(29) 0 CCR=geleneksel bakım rejimleri, BSC=en iyi destek bakım, LDAC=düşük doz ara-c, IC=yoğun kemoterapi, ECOG=Doğu Onkoloji İşbirliği Grubu 2.4 İstatistiksel yöntemler Bu analizler prospektif olarak AZA-001 istatistiksel analiz planında tanımlandığı üzere 75 yaş hasta alt grubunda yapılmıştır. Randomizasyon ve analizler FAB alt tipi ve IPSS risk grubuna göre sınıflanmıştır. OS, randomizasyondan herhangi bir nedenle ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. Sağ kalan hastalar son takipte sansürlenmiştir. OS eğrileri ve
tahmini 2 yıllık sağkalım Kaplan-Meier yöntemleri kullanılarak genellenmiş ve sınıflanmış log-rank testleri kullanılarak karşılaştırılmıştır. ve CCR arasında OS karşılaştırması yapan primer analizlerde risk oranları (HR) ve %95 güven aralığının belirlenmesi amacıyla tedavi için bir faktör içeren FAB ve IPSS ye göre sınıflanmış Cox orantısal risk regresyon modeli kullanılmıştır. Başlangıçtaki dengesizlikler için düzeltme amacıyla tedavi, FAB ve IPSS nin yanı sıra ECOG durumu, LDH, RBC transfüzyonlarının sayısı, Hgb ve başlangıçta 7/del (7q) varlığı veya yokluğu son modele kovaryans olarak eklenmiştir. Son modelde, ECOG performans durumu, LDH, RBC transfüzyonların sayısı, hemoglobin (Hgb) ve başlangıçta 7/del (7q) varlığı veya yokluğu kovaryans olarak eklenmiştir. e ve CCR ye yanıt (CR, PR, TI ve HI) oranları Fisher exact testi kullanılarak karşılaştırılmıştır. Advers olaylar genel sıklık ve 2 siklus bloklarında (1-2, 3-4, 5-6) sıklık şeklinde tanımlayıcı olarak sunulmuştur. Ayrıca advers olay oranları hasta-maruziyet yılı başına olaylar olarak hesaplanmıştır. Maruziyet ilk dozun tarihinden, son azasitidin veya LDAC dozundan sonraki 42 güne kadar; randomizasyondan BSC için son çalışma vizitine kadar; ve ilk dozdan yoğun kemoterapi için son dozdan sonraki 70 güne kadar hesaplanmıştır. Advers olaylara bağlı olarak hastaneye yatış nispi riski (RR) azasitidinin CCR ye oranı olarak hesaplanmıştır. Tablo 2. Çalışmaya girişteki eşzamanlı koşullar/hasta öyküsü (n=38) Toplam CCR (n=49) Tedaviye göre CCR BSC (n=33) LDAC (n=14) IC (n=2) Miyokard infarktüsü 3(8) 6(12) 6(18) 0 0 Angina pektoris 6(16) 8(16) 6(18) 2(14) 0 İnme veya TIA 2(5) 1(2) 1(3) 0 0 Ventriküler aritmi 2(5) 4(8) 3(9) 1(7) 0 Konjestif kalp 1(3) 7(14) 4(12) 3(21) 0 yetmezliği KOAH 6(16) 6(12) 6(18) 0 0 Diabetes mellitus 6(16) 6(12) 4(12) 2(14) 0 Sigara içen 18(47) 16(33) 11(33) 4(29) 1(50) Daha önceden MDS 4(11) 9(18) 6(24) 1(7) 0 tedavisi almış a 1(3) 2(4) 2(6) 0 0 MDS dışı hastalıklar nedeniyle daha önceden radyasyon veya kemoterapi veya sitotoksik tedavi almış BSC=en iyi destek bakım, LDAC=düşük doz ara-c, IC=yoğun kemoterapi, CCR=geleneksel bakım rejimleri, MDS=miyelodisplastik sendrom, KOAH=kronik obstrüktif akciğer hastalığı, TIA=geçici iskemik atak a Daha önceden azasitidin kullanmış olmaya izin verilmemiştir.
Sağkalanların oranı HR: 0.48 [%95GA:0.26, 089]; p=0.0193 10.8 ay Randomizasyondan sonra geçen süre (ay) Risk altında olanlar AZA 38 31 27 14 9 3 0 0 0 CCR 49 37 23 16 5 3 1 0 0 Şekil 2. (AZA) vs. CCR grubunda genel sağkalım. Hasta yüzdesi (n=38) CCR (n=49) Herhangi bir düzelme HI-E majör HI-P Majör HI-N Majör Şekil 3. vs. CCR ile hematolojik iyileşme (HI-E=eritroid seride hematolojik düzelme; HI-P=trombositer seride hematolojik düzelme; HI-N=nötrofilik seride hematolojik düzelme).
Tablo 3. Siklusa göre advers olaylar (Derece 3-4); azasitidin vs. CCR genel ve araştırının önceden seçimine göre. a Hasta sayısı b (%) CCR Siklus 1-2 (n=38) Siklus 3-4 (n=29) Siklus 5-6 (n=28) Ay 1-2 (n=47) Ay 3-4 (n=37) Ay 5-6 (n=29) Anemi 2(5) 0 2(7) 1(2) 1(3) 0 Nötropeni 15(39) 8(28) 7(25) 6(13) 3(8) 2(7) Trombositopeni 14(37) 8(28) 5(18) 10(21) 2(5) 3(10) Yorgunluk 0 1(3) 1(3) 0 1(3) 0 Pireksi 3(8) 0 0 1(2) 0 0 BSC için önceden seçilmiş hastalar, n (%) BSC Siklus 1-2 (n=27) Siklus 3-4 (n=21) Siklus 5-6 (n=20) Ay 1-2 (n=32) Ay 3-4 (n=27) Anemi 2(7) 0 1(5) 0 1(4) 0 Nötropeni 9(33) 4(19) 5(25) 2(6) 1(4) 1(5) Trombositopeni 10(37) 6(29) 4(20) 5(16) 1(4) 0 Yorgunluk 0 1(5) 1(5) 0 1(4) 0 Pireksi 2(7) 0 0 0 0 0 LDAC için önceden seçilmiş hastalar, n (%) Ay 5-6 (n=22) BSC Siklus 1-2 (n=10) Siklus 3-4 (n=7) Siklus 5-6 (n=7) Ay 1-2 (n=14) Ay 3-4 (n=9) Ay 5-6 (n=7) Anemi 0 0 1(14) 1(7) 0 0 Nötropeni 6(60) 4(57) 2(29) 3(21) 1(11) 1(14) Trombositopeni 4(40) 2(29) 1(14) 4(29) 1(11) 1(14) Yorgunluk 0 0 0 0 0 0 Pireksi 1(10) 0 0 1(7) 0 0 Not: Tablo sadece ilk 6 siklusu göstermektedir. Hastalık ilerlemesine veya tolere edilemez toksisite gelişmesine kadar hastalara AZA veya CCR verilmeye devam edilmiştir. a Sadece 1 hastaya yoğun kemoterapi verilmiştir; bu hasta CCR grubunda yer almıştır fakat önceden seçilmiş karşılaştırmada sunulmamıştır. b Güvenlilik popülasyonu: 2 hasta (1 i BSC ye randomize edilmiş ve 1 i yoğun kemoterapiye randomize edilmiş) CCR almadan önce ayrılmıştır. 3. Bulgular 3.1 Hasta dağılımı AZA-001 çalışmasındaki 87 hastanın girişte 75 yaşında olduğu saptanmış ve bu analizdeki tedavi amaçlı (ITT) popülasyonu oluşturmuştur. Bu alt gruptaki medyan yaş 78 (75-88 aralığında) ve tanıya kadar geçen ortalama süre (±SD) 1.0 ± 1.7 yıl olmuştur. Otuz sekiz hasta azasitidin ve 49 hasta CCR grubuna randomize edilmiş ve sayılardaki farklılığın nedeni ilk randomizasyonun yaşa göre ayrılmamış olması olmuştur. İki hastaya (1 i BSC ye ve 1 i yoğun kemoterapiye randomize edilen) çalışmadan ayrılmadan önce herhangi bir tedavi verilmemiş ve güvenlilik analizlerinden çıkarılmıştır.
Tablo 4. Tüm sikluslarda ilgilenilen advers olaylar (Derece 3-4): azasitidin vs. CCR genel ve araştırının önceden seçimine göre. Güvenlilik popülasyonu a (n=85) Araştırıcının önceden seçimi b (n=38) CCR (n=47) BSC (n=59) LDAC (n=24) (n=27) BSC (n=32) (n=10) LDAC (n=14) 31(82) 34(72) 22(82) 26(81) 9(90) 7(50) 1 TEAE görülen hastalar Anemi 5(13) 2(4) 4(15) 1(3) 1(10) 1(7) Trombositopeni 19(50) 14(30) 13(48) 9(28) 6(60) 2(29) Nötropeni 23(61) 8(17) 15(56) 4(13) 8(80) 3(21) Enfeksiyon 15(39) 12(26) 12(44) 7(22) 3(30) 4(29) İshal 0 2(4) 0 0 0 2(14) Pireksi 3(8) 1(2) 2(7) 0 1(10) 1(7) Yorgunluk 1(3) 1(2) 1(4) 1(3) 0 0 TEAE=tedaviye bağlı advers olay. a Güvenlilik popülasyonu: 2 hasta (1 i BSC ye randomize edilmiş ve 1 i yoğun kemoterapiye randomize edilmiş) CCR almadan önce ayrılmıştır. b Sadece 1 hastaya yoğun kemoterapi verilmiştir; bu hasta CCR grubunda yer almıştır fakat önceden seçilmiş karşılaştırmada sunulmamıştır. ve CCR gruplarındaki hastalar benzer başlangıç özelliklerine sahip bulunmuştur (Tablo 1). Hastaların çoğunun ECOG performans durumunun 0-1 olduğu ve başlangıçta RBC transfüzyonuna bağımlı oldukları saptanmıştır. Otuz hasta (%35) DSÖ-AML (%20-30 blast) kriterini sağlamıştır. Randomizasyon öncesinde bu yaşlı hastaların çoğunluğu önceden BSC verilmek üzere seçilmiştir (60/87, %69) (Şekil 1). CCR koluna randomize edilen hastalardan (n=49) 33 ü (%67) önceden BSC verilmek üzere, 14 ü (%29) LDAC grubuna ve sadece 2 si (%4) yoğun kemoterapi grubuna seçilmiştir. grubuna randomize edilen ve bu tedavi verilen 38 hastadan 27 si (%71) önceden BSC verilmek üzere, 10 u (%26) LDAC ve 1 i (%3) yoğun kemoterapi verilmek üzere seçilmiştir. Hastaların eşzamanlı koşulları ve ilgili tıbbi öyküleri Tablo 2 de gösterilmiştir. 3.2 Etkililik Uygulanan azasitidin sikluslarının medyan sayısı 7.5 (1-23 aralığında) ve medyan LDAC sikluslarının sayısı 5.0 (1-13 aralığında) olmuştur. Medyan azasitidin tedavisi siklusunun uzunluğu 28.0 gün (21-106) ve medyan LDAC tedavisi siklusunun uzunluğu 32.0 gün (27-65) olmuştur. Uygulanan 299 azasitidin siklusundan %51 inin siklus uzunluğu 28 gün, %26 sı 29-35 gün ve %23 ü 35 günden fazla olmuştur. Uygulanan 64 LDAC dozunun %39 unun siklus uzunluğu 28 gün, %41 i 29-35 gün ve %20 si 35 günden fazla olmuştur. ile tedavi OS de CCR ye kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ile ilişkili bulunmuştur. grubunda medyan takip 17.7 ay olmuş, medyan OS ye ulaşılamamıştır [%95 GA: 11.2, ulaşılamadı] ve CCR kolunda medyan OS 10.8 ay olmuştur [%95 GA: 7.3, 17.5]. Düzeltilmemiş HR 0.57 bulunmuştur [%95 GA: 0.31, 1.06; p=0.074]; fakat başlangıçtaki dengesizlikler için düzeltme yapıldıktan sonra HR 0.48 [%95 GA: 0.26, 0.89], log-rank p=0.0193 (Şekil 2) bulunmuştur. İkinci yılda halen hayatta olan hastaların oranı azasitidin grubunda CCR grubuna kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur: sırasıyla %55 ye karşılık %15 (p<0.001).
grubunda başlangıçta RBC transfüzyonuna bağımlı olan hastaların %43 üne (10/23) RBC TI yapılırken, bu oran kombine CCR grubunda %22 olmuştur (p=0.14). ve kombine CCR gruplarında sırasıyla %58 ve %39 hastada HI sağlanmıştır (majör + minör) (Şekil 3). 3.3 Güvenlilik, temel tedavi yaklaşımının (%67) BSC olduğu CCR grubuna kıyasla genel olarak iyi tolere edilmiştir. verilen iki hastada doz azaltımı (1 hastada 25 mg/m 2 ve bir hastada 37.5 mg/m 2 düzeyine) yapılmıştır. Tablo 3 azasitidin ve CCR grupları ve önceden seçilen gruplar için siklusa göre Derece 3-4 advers olayları göstermektedir. ile tedavi edilen hastalarda advers olayların sıklığı ilk 2 siklustan sonra azalmıştır. Tablo 4 tüm çalışmada en sık görülen Derece 3-4 advers olayları göstermektedir. Sadece 1 hastaya yoğun kemoterapi verilmiştir ve bu hastada görülen Derece 3 veya 4 advers olaylar trombositopeni, nötropeni, atriyal fibrilasyon, miyokard infarktüsü, kateter yerinde kanama, nötropenik sepsis, sersemlik hissi ve dispne olmuştur. Sadece 1 hastaya yoğun kemoterapi verildiğinden, bu veriler güvenlilik tablolarından dışlanmıştır. Ortalama ( SS) Hemoglobin (g/l) Ortalama ( SS) ANC (10 9 /L) Ortalama ( SS) Trombositler (10 9 /L) AZA CCR AZA LDAC AZA CCR AZA LDAC AZA CCR AZA LDAC Randomizasyondan sonra geçen süre (siklus) Şekil 4. Zamana göre en düşük Hgb, trombosit ve ANC değerleri; azasitidin vs. CCR ve önceden seçilmiş tedaviler ile LDAC karşılaştırmaları.
Tablo 5. Siklusa göre ilgili enfeksiyonlar (herhangi bir derece): azasitidin vs. CCR. Hasta sayısı a (%) CCR Siklus 1-2 (n=38) Siklus 3-4 (n=29) Siklus 5-6 (n=28) Ay 1-2 (n=47) Ay 3-4 (n=37) Ay 5-6 (n=29) Bronşit 2(5) 2(7) 1(4) 2(4) 1(3) 1(3) Üst solunum yolu 0 0 2(7) 1(2) 0 1(3) enfeksiyonu Pnömoni 1(3) 0 0 5(11) 1(3) 1(3) Sepsis 2(5) 0 0 0 0 0 İdrar yolu 2(5) 1(3) 0 1(2) 0 0 enfeksiyonu Not: Tablo sadece ilk 6 siklusu göstermektedir. Hastalık ilerlemesine veya tolere edilemez toksisite gelişmesine kadar hastalara AZA veya CCR verilmeye devam edilmiştir. a Güvenlilik popülasyonu: 2 hasta (1 i BSC ye randomize edilmiş ve 1 i yoğun kemoterapiye randomize edilmiş) CCR almadan önce ayrılmıştır. b BSC için ay cinsinden hesaplanan. Genel olarak azasitidin grubuna randomize edilen 11/38 (%29) hasta ve CCR grubuna randomize edilen 29/49 (%59) hasta çalışma tamamlanmadan önce ayrılmıştır. Bunlardan 1 azasitidin (%3) ve 7 CCR (%14) hastası hastalık ilerlemesi nedeniyle ayrılmıştır. Advers olaylar nedeniyle ayrılmalar azasitidin kullanan 5 hastada (%13) görülmüştür; 2 hastada advers olayların tedaviye bağlı olduğu (febril nötropeni ve septik şokun eşlik ettiği bronkopulmoner aspergilloz) düşünülmüştür. CCR kullanan dört hasta (%8) advers olaylar nedeniyle ayrılırken, LDAC kullanan 1 hasta tedaviye bağlı olduğu düşünülen trombositopeni nedeniyle ayrılmıştır. kullanan 6 hastada, BSC verilen 1 hastada ve LDAC verilen 2 hastada erken indüksiyon ölümleri (yani, randomizasyondan tedaviye kadarki 90 gün içerisinde) görülmüştür. kolundaki 3 ölüm muhtemelen tedavi ile ilişkili (KOAH lı bir hastada respiratuar enfeksiyon, hematemez ve sepsis) ve LDAC kolundaki 1 ölüm muhtemelen tedavi ile ilişkili (inme) olarak değerlendirilmiştir. Sitopeniler en sık olarak erken tedavi sikluslarında görülmüştür. Şekil 4 çalışma süresince azasitidin ve CCR gruplarındaki ve önceden seçilmiş gruplardaki Hgb, trombosit ve nötrofil en düşük sayılarını göstermektedir. ile tedavi edilen hastalarda Hgb ve trombositlerin en düşük değerlerinde artış eğilimi gözlenmiştir, fakat azasitidin ile ANC en düşük değerleri düşük kalmıştır. Çalışma süresince yapılna ortalama RBC transfüzyonu sayısı azasitidin grubunda BSC ye kıyasla hafifçe daha düşük ve LDAC a kıyasla belirgin olarak daha düşük bulunmuştur. Bu hastalarda nispeten daha az enfeksiyon bildirilmiştir ve enfeksiyonların sayısı (herhangi bir dereceden) ilk 2 siklustan (Tablo 5) sonra her iki tedavi grubunda azalma eğilimi göstermiştir. Altıncı ayda advers olaylar nedeniyle hastaneye yatış oranı azasitidin grubunda hasta yılı maruziyet başına 3.07 ve CCR grubunda hasta yılı maruziyet başına 2.94 bulunmuştur [RR=1.00, %95 GA: 0.69, 1.47]. Çalışmanın tamamında advers olaylar nedeniyle hastaneye yatışlar 6 aylık oranda hasta yılı başına 2.40 a kadar düşerken CCR grubunda hasta yılı başına 2.90 ile sabit kalmıştır [RR=0.81, %95 GA: 0.59, 1.11]. ile 75 yaşında ve <75 yaşındaki hastalar arasında tedaviye bağlı advers olaylarda klinik olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (verileri gösterilmemiştir).
4. Tartışma yüksek riskli MDS si olan ve üçte biri aynı zamanda DSÖ tarafından tanımlanmış AML (%20-30 blastlı) kriterlerine uyan yaşlı ( 75 yaş) hastalarda OS yi, en sık kullanılan geleneksel bakım rejimlerine kıyasla anlamlı olarak iyileştirmiştir. Medyan 17.7 aylık takipte azasitidin grubunda medyan OS ye ulaşılamamış ve azasitidin alan hastalarda 2. yıldaki sağkalım oranı (%55) CCR grubunun üç katından fazla (%15) bulunmuştur. Bu bulgular, söz konusu yaşlı ve yüksek riskli MDS hasta popülasyonunda özellikle de diğer kontrollü klinik çalışmalarla karşılaştırıldığında oldukça ümit vericidir. Deschler ve ark. tarafından yapılan kapsamlı bir literatür taramasında 1989 ve 2006 yılları arasında yürütülen ve 40 veya daha fazla >60 yaşında yüksek riskli MDS veya AML hastasının yer aldığı aktif tedavi çalışmalarında medyan OS yaklaşık 7 ay ila 2 yıldan az aralığında bulunmuştur [2]. Palyatif bakımdan yoğun hastalığa yönelik kemoterapi rejimlerine kadar değişkenlik gösteren terapötik seçeneklerde MDS li herhangi bir hasta için dikkate alınması gereken çok sayıda faktör bulunmaktadır, fakat yaşlı hastalar için tedavi seçiminde eşzamanlı koşullar ve performans durumuna özellikle dikkat edilmesi gerekir. Bu analizdeki yaşlı hastaların çoğunluğunun randomizasyondan önce sadece BSC almak üzere önceden seçilmiş olması hekimlerin aktif hastalık odaklı reçete yazmakta isteksiz olduklarına işaret etmektedir. Aslında bazı konsensüs kılavuzları 75 yaş hastalarda klinik durumdan bağımsız olarak sadece palyatif tedavi uygulanmasını önermektedir [16]. Bununla birlikte hastaların, hastalığın doğal seyrini değiştirebilecek bir tedavi alıp almayacaklarına karar verirken en önemli faktör yaş olmamalıdır. Greenberg ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada 70 yaş üstü MDS li, IPSS Int-2 ve Yüksek olarak sınıflandırılan tedavi edilmemiş ve sadece BSC verilmiş hastalarda medyan OS sırasıyla yaklaşık 1.2 yıl ve 0.4 yıl olmuştur [5]. Ortalamada Greenberg çalışmasındakinden daha yaşlı olan ve azasitidin ile aktif tedavi verilen bu analizdeki hastalarda ise çok daha iyi bir sağkalım gözlenmiştir: 2 yılda azasitidin ile tedavi edilen ve medyan 78 yaşındaki hastaların %55 i hayatta kalmıştır. Yaşın 75 veya üzerinde olması özellikle sadece en uygun olan yaşlı hastalar için saklanan tedavi seçeneği olan yoğun kemoterapi alan hastalarda yüksek mortalite ile ilişkili bağımsız bir kötü prognostik faktördür. Medyan yaşı 71 olan (65-89 aralığında) 998 yüksek riskli MDS veya AML hastasının yer aldığı retrospektif bir analizde indüksiyon mortalitesi %29 olarak bulunmuştur [12]. Bu analizde, azasitidin kullanan sadece 3 hasta (%8) randomizasyondan sonraki ilk 90 günde çalışma tedavisine bağlı olduğu düşünülen nedenlerle ölmüştür. Bu yaşlı alt grupta çok az sayıda hasta OS üzerindeki etkilerin değerlendirilmesi amacıyla yoğun kemoterapi almıştır. Bu çalışmadaki diğer aktif CCR, LDAC tır. Kontrollü çalışmalarda MDS ye LDAC ın BSC ye kıyasla sağkalım avantajı sağladığı gösterilmemiştir, fakat yakın zamanda Burnett ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, LDAC ile tedavi edilen daha yaşlı AML hastalarında (medyan yaş 74) ve CR verilen yüksek riskli MDS hastalarında hidroksiüreye kıyasla OS da artış gözlenmiştir [8]. Burnett in çalışmasında, LDAC ile gözlenen sağkalım, yanıt ile güçlü bir biçimde ilişkili bulunmuştur: medyan OS, LDAC kullanan CR alan hastalarda 80 hafta, CR almayan hastalarda 18 hafta bulunmuştur. kullanan hastalarda daha uzun OS elde edebilmek için CR nin ön koşul olmaması dikkate değerdir [19]. Tüm yaşlardaki hastalarda, LDAC önemli bir toksisite riskine sahiptir, enfeksiyonlara bağlı hipoplaziye sekonder ölümden bazı serilerde vakaların %10 ila 24 ünde hemorajiye kadar değişen etkiler ortaya çıkarabilir [17, 20, 21]. Yukarıda bahsedilen Burnett in çalışmasında, hastaların %26 sında indüksiyona bağlı ölüm görülmüştür [8].
Birçok yaşlı hastanın aktif tedavi almamasının primer nedeni, tedaviye bağlı yüksek morbidite ve mortalitedir. bu yaşlı popülasyonda genel olarak iyi tolere edilmiştir ve hastaların %77 si 4-5 haftalık sikluslar halinde azasitidin kullanmış ve sadece hastaların %4 ünde dozun azaltılması gerekli olmuştur. ile bildirilen advers olaylarda hasta grupları ve <75 yaş çalışma hastaları arasında klinik olarak anlamlı farklılık görülmemiştir. Diğer çalışmalarda bildirildiği üzere [22-24], azasitidin ile görülen sitopeni gibi tedaviye bağlı advers etkilerin çoğu erken tedavi sikluslarında ortaya çıkmış ve devam eden doz uygulamasıyla sıklığı azalmıştır. Bu bulguyla uyumlu olarak, devam eden azasitidin doz uygulamasıyla en düşük hematoloji değerleri artmış ve transfüzyon ihtiyacı azalmıştır. Ayrıca, bu analizde azasitidin ile enfeksiyon oranları CCR gruplarındakinden farklı bulunmamıştır ve zaman içerisinde azalma eğilimi göstermiştir. Buna göre, azasitidin ile hastaneye yatış oranları çalışmanın ilk 6 ayında daha yüksek bulunmuş, daha sonra azalmış ve çalışmanın geri kalanında genel olarak düşük seyretmiştir. Buna karşılık, CCR ile hastayene yatış oranları azasitidin ile 6 aylık oranlara benzer bulunmuştur fakat çalışma süresince genel bir düşüş göstermemiştir. kullanımı sırasında tipik olarak görülen enjeksiyon yeri reaksiyonları ve gastrointestinal olaylar gibi advers olaylar genel olarak ciddi olmayan ve sırasıyla kortikosteroid ve antihistaminikler veya laksatifler ve antiemetikler gibi tedavilerle kontrol altına alınabilen etkiler olmuştur. Ayrıca azasitidin ile görülen hematolojik advers etkiler doz düşüşü veya ertelemesi, eşzamanlı ilaç kullanımı veya transfüzyonlarla tedavi edilebilmiştir. Tek başına yaş fonksiyonel düşüşün kesin bir göstergesi olarak düşünülmemelidir. MDS li veya AML li yaşlı hastalarda ileri yaş, azasitidin gibi hastalığın doğal seyrini değiştirdiği gösterilmiş olan etkili tedavilerin kullanılması için engel oluşturmamalıdır. Tüm prospektif klinik çalışmalarda olduğu gibi, bir çalışma grubunun sonuçlarının popülasyon bazlı seçilmemiş bir gruba genellenebilmesi için bir derece belirsizlik bulunmaktadır. Bu alt analizin sonuçları yüksekli riskli MDS veya %20-30 blastlı AML tanılı yaşlı hastalardaki ( 75 yaş) aktif tedavi sonuçlarına ilişkin elimizdeki az sayıdaki veriyi güçlendirmekte ve azasitidinin sağkalımı anlamlı ölçüde uzatabileceğini ve iyi bir performans durumuna sahip bu hastalarda genel olarak iyi tolere edildiğini göstermektedir.