Membranöz Nefropati: Tanı ve Tedavide Son Gelişmeler İzzet Hakkı Arıkan Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı
Schieppati A, N Engl J Med, 1993 Jha V, J Am Soc Nephrol, 2007 Hogan SL, Am J Kidney Dis, 1995 Ponticelli C, N Engl J Med, 1989 Ponticelli C, Kidney Int, 1995 MEMBRANÖZ NEFROPATİ Diyabeti olmayan erişkinlerde en sık nefrotik sendrom nedeni (biyopsi ile >1/3 vakada) ¾ vaka idiyopatik Sadece destekleyici tedavi ile - 5 yılda tam remisyon %5-30, kısmi remisyon %25-40 - %35-40 hastada 10 yılda SDBY İmmünsüpresif tedavi ile 10 yılda SDBY %8-11
IgG
İDİYOPATİK MEMBRANÖZ NEFROPATİ SEKONDER MEMBRANÖZ NEFROPATİ -İnfeksiyon ilişkili (örn: hepatit B, hepatit C, sifiliz, malarya ) - Otoimmün hastalık ilişkili (örn: SLE, romatoid artrit, Sjögren s sendromu, büllöz pemfigoid ) -İlaç/toksin ilişkili (örn: NSAEİ, altın, civa, penisilamin ) -Malignite ilişki (karsinomlar ve karsinom olmayanlar) -Diğer (örn: sarkoidoz, Guillain-Barre sendromu )
İdiyopatik vs Sekonder MN Patolojik Bulgular EM İdiyopatik MN - Birikimler intramembranöz ve subepitelyal IgG4 baskın Sekonder MN EM - Birikimler mezangial ve/veya subendotelyal - Lupus: Glom. endotel hücrelerinde tübüloretiküler yapılar IF de tübüler bazal membranda IgG boyanması Lupusta full-house, IgG1 ve G3 IgG1 ve IgG2 malignite-ilişkili MN Beck HL, Salant JD. Causes and diagnosis of membranous nephropathy. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2014.
MEMBRANÖZ NEFROPATİDE YENİ TANI YÖNTEMLERİ Fosfolipaz A2 Reseptörü (PLA2R) Anti-PLA2R Antikorları
PLA2R Tip 1 transmembran glikoprotein 180 kda Esas olarak böbrek podositlerinde
Beck LH, et al. N Engl J Med, 2009
Beck LH, et al. N Engl J Med, 2009
Lupuslu hasta Beck LH, et al. N Engl J Med, 2009
Nayer A, Asif A. J Nephropathology, 2013
Membranöz Nefropatide Anti-PLA2R1 Otoantikor Sıklığı Araştırıcı(yılı) Hasta sayısı(n) Anti-PLA-2 (+) (%) Assay Beck (2009) Kanigicheria (2011) Debiec (2011) Hoxha (2011) Beck (2011) Beck (2011) Bruschi (2011) Hofstra (2011) Qin (2011) Hofstra (2012) Hoxha (2012) Behnert (2013) Kanigicheria (2013) Cossey (2013) Larsen (2013) Svobodova (2013) 37 40 42 100 14 35 24 18 60 117 88 165 40 22 85 65 70 73 57 52 86 71 58 78 82 74 69 52 75 45 75 69 WB ELİSA IFA IFA* WB WB WB WB WB ELISA; IFA IFA* ELISA, IFA* ELISA IFA IFA IFA* ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; IFA: immunfluorescence assay; WB: Western blot *Standartize metod Schlumberger W, Autoimmunity Reviews, 2014
N Anti-PLA2R (+) % İdiyopatik MN 60 49 81.7 Lupus MN 20 1 5.0 HBV ilişkili MN 16 1 6.3 Tümör ilişkili MN 10 3 30 Anti-PLA2R (+) tüm hastalarda IgG4 subgrubu baskın Anti-PLA2R (-) olanların tümünde IgG4 (-)
18 hasta, 54 serum, WB metodu Tüm hastalarda bu ilişki yok
Anti-PLA2R titresi yüksek olanlarda spontan remisyon daha az Hofstra JM, Clin J Am Soc Nephrol, 2011
Kidney Int 2013; 83: 940-48
15 gün arayla 2 kez 1 gr Rituximab ile 12. ayda %57 remisyon (1) Haftalık 375 mg/m2 dozunda 4 hafta Rituximab ile 2 yılda %89 remisyon (2) Bu çalışmalara katılan 35 hastanın (25 inde anti-pla2r +) bankadaki serum örnekleri 1. Bomback AS, et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2009 2. Fervenza FC, et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2010
Anti-PLA2R antikor düzeyinde - Azalma olanlarda KR (%88) ve TR (%59) oranları yüksek - Azalma olmayanlarda KR (%33) ve TR (%0) oranları düşük Anti-PLA2R titresinde azalma veya düzelme proteinüriden aylar önce
133 anti-pla2r (+) imn hastası, 24 ay izlem 101 hasta değişik immünsüpresifler (CNI, siklofosfamid, RTX, steroid) 32 hasta destekleyici tedavi %39 azalma %81 azalma
Hoxha E, et al. J Am Soc Nephrol, 2014
Hoxha E, et al. J Am Soc Nephrol, 2014
Stanescu HC, et al. 2011; 364: 616-26 Single-Nucleotide Polymorphism (SNP) ve Genotip Kombinasyonuna göre imn için Risk Oranları (n= 556, Beyaz Irk) SNP rs2187668 (HLA-DQA1) GG Odds ratio (%95 CI) SNP rs 46643308 (PLA2R1) GG GA AA 1.0 2.22 (1.24-3.97) 4.19 (2.36-7.46) GA Odds ratio (%95 CI) 6.07 (3.01-12.27) 8.49 (4.73-15.22) 25.43 (14.32-45.16) AA Odds ratio (%95 CI) 20.24 (5.51-74.38) 31.01 (13.72-70.19) 78.46 ( 34.55 178.17)
PLA2R Antikorları ve imn Hastalık aktivitesi ile ilişkili Yüksek düzeyleri tedaviye azalmış yanıtla ilişkili Yüksek olanlarda remisyona kadar geçen süre daha uzun Proteinüriden önce azalıyor İmmünsupresif tedaviler (CNI, sitotoksik, rituximab) ile benzer şekilde azalıyor Klinikte kullanımı?, antikor titresine göre immünsüpresif tedavi protokolü? Ölçüm metodu ile ilişkili faktörler?
Öneriler Mümkünse, biyopsi örneklerini PLA2R ve IgG alt gruplarıyla boyanması - PLA2R (+) ve IgG4 (+) ise imn ile uyumlu Anti-PLA2R antikor ölçümü - FDA ELISA ve IF yöntemleri için onay-2014 AntiPLA2R (+) ve/veya histoloji imn ile uyumlu ise -Malignite olasılığı düşük -Genel popülasyonla benzer sıklıkta malignite taraması Anti-PLA2R (-) ve/veya histoloji smn ile uyumlu ise -Daha sık yaşla uyumlu malignite taraması- 5-10 yıl Beck HL, Salant JD. Causes and diagnosis of membranous nephropathy. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2014.
GFR < 30 ml/dk, skreat. > 3.5 mg/dl, böbrekler < 8 cm, ciddi infeksiyon (+) ise İS tedavi verilmemeli Membranöz Nefropati Nefrotik Sendrom için Genel Tedavi -Az tuzlu diyet -ACEi veya ARB -Diüretikler -Statin -Antikoagülasyon-seçilmiş hastalarda Düşük risk Asemptomatik Renal fonksiyon-normal Proteinüri <4 gr/gün 6 ay Orta risk Asemptomatik veya kontrollü GFR 80 ml/dk Proteinüri 4-8 gr/gün 6 ay Yüksek Risk Proteinüri > 8 gr/gün 3 ay Renal fonksiyon normalin altında MN e bağlı (başlangıçta veya takipte %30 azalma) İmmünsüpresif tedavi verme 2 yıl 3 ay arayla, sonra 6 ay arayla izle İmmünsüpresif tedavi (İS) Nefrotik sendroma bağlı hayati ve ciddi yan etkiler
Başlangıç Tedavisinde Önerilmeyenler Tek başına steroid Tek başına MMF Dirençli vakalarda Sitotoksik tedavi Kalsinörin inh. Kalsinörin inh Sitotoksik tedavi Relapsta tedavi Başlangıçtaki tedavi Sitotoksik tedavi rejimini sadece bir kez kullan
Renal Yetersizliği olan imn Hastalarında İmmünsüpresif Tedavi CNI nefrotoksisitesi Siklofosfamid doz azaltılması ile beraber Bu konuda yeterli veri yok
3 grup imn hasta, son 2 yılda renal fonk da >%20 azalma ve kreatinin < 300 mikromol/l (1)Sadece destekleyici tedavi (n=37) (2)Tek başına siklosporin 12 ay (n=36)- 5 mg/kg/gün; C0: 100-200 mcg/l (3)Klorambusil ve steroid (n=33)- Klorambusil 0.15 mg/kg/gün -Primer sonlanım: GFR de >%20 azalma -Sekonder sonlanım: Proteinüri ve yan etkiler
%58 %84 %81 Renal fonksiyonda %20 azalma- Kaplan-Meier Analiz Howman A, et al. Lancet, 2013
Prednizolon + klorambusil ile proteinüri destekleyici tedaviden ort. 2.2 gr/gün az (p=0.014) Siklosporin ile proteinüri destekleyici tedaviden ort. 0.7 gr/gün daha az (p=0.46)
Rituximab, MMF, ACTH - İlk seçenek tedavi için yeterli veri yok - Alkilleyici ajana veya CNI a dirençli vakalarda da yeterli veri yok
110 hasta- proteinüri > 3.5 gr/gün > 6ay; GFR>20 ml/dk 68 hasta ilk tedavi olarak 375 mg/m2 4 kez (Ekim 2005) 375 mg/m2 1 kez + ek doz (B hücre sayısı > 5/mm3) Başlangıç kreatinin: 1.2 mg/dl (0.97-1.7) Başlangıç proteinüri: 9.1 g/gün (5.8-12.8) KONTROLLÜ DEĞİL, RANDOMİZE DEĞİL veya BAŞKA BİR TEDAVİ GRUBUYLA KARŞILAŞTIRILMAMIŞ J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1416-1425
29 aylık takipte Yanıt 7.1 ayda %65 TR veya KR %28 relaps: 2. Kür RTX uygulama ihtiyacı Ruggenetti P, et al. J Am Soc. Nephrol, 2012
imn- Orta Risk CNI ± düşük doz steroid (en az 6 ay) veya alkilleyici ajanlar + steroid imn-yüksek risk CNI ± düşük doz steroid (en az 6 ay) veya alkilleyici ajanlar + steroid MMF eğer standart ajanlar kontrendike ise CNI ± steroid Alkilleyici ajan + steroid Cyc A ı steroid ile beraber Rituximab Yetersizlik veya relaps Cattran DC, UpToDate, July, 2014 Parsiyel yanıt Yanıtsız Rituximab Waldman M, Austin HA, J Am Soc Nephrol, 2012
TEŞEKKÜRLER