HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU Hipofiz Çalışma Grubu tarafından hazırlanmıştır. 2017 ANKARA i

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği 2017 ISBN: 978-605-4011-27-8 11. Baskı: Nisan 2017 (Gözden geçirilmiş yeni baskı) TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ ve METABOLİZMA DERNEĞİ Meşrutiyet Cad., Ali Bey Apt. 29/12 Kızılay 06420, Ankara Tel. (0312) 425 2072 Faks (0312) 425 2098 E_posta: president@temd.org.tr www.temd.org.tr Grafik Tasarım ve Yayın Hizmetleri BAYT Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti. Ziya Gökalp Cad. 30/31 Kızılay 06420, Ankara Tel. (0312) 431 3062 Faks (0312) 431 3602 Baskı Miki Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti. Matbaacılar San. Sitesi 1516 / 1 Sk., No: 27, Yenimahalle / Ankara Tel. (0312) 395 21 28 Baskı Tarihi: Nisan 2017

BÜYÜK İŞLER, MÜHİM TEŞEBBÜSLER; ANCAK, MÜŞTEREK MESA-İ İLE KABİL-İ TEMİNDİR. MUSTAFA KEMAL ATATÜRK, 1925 iii

iv KATKIDA BULUNANLAR Alev ALTINOVA Asena CANPOLAT Ayşenur İZOL Çağlar KESKİN Demet ÇORAPÇIOĞLU Dilek BERKER Evrim ÇAKIR Filiz EKŞİ HAZNEDAROĞLU Fahri BAYRAM Fatih TANRIVERDİ Gonca ÖRÜK Melek Eda ERTÖRER Meral MERT Murat CİNEL Mustafa DİNÇ Mustafa KULAKSIZOĞLU Mustafa ŞAHİN Müjde AKTÜRK Neslihan KURTULMUŞ Özgür DEMİR Özlem TURHAN İYİDİR Refik TANAKOL Rıfat EMRAL Sebila DÖKMETAŞ Sema YARMAN Süheyla GÖRAR Şule CANLAR Yasemin TÜTÜNCÜ Zeynep CANTÜRK

SUNUM v Değerli Meslektaşlarım, Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği hastalık kılavuzları uzun yıllardır çalışma grubu üyelerinin büyük özverileri ve yoğun çalışmaları ile hazırlanmaktadır. Kılavuzlarımız yeni gelişmeler doğrultusunda sürekli gözden geçirilmekte ve pratik uygulamalarınıza katkıda bulunmayı hedeflemektedir. Hormon ilişkili hastalıkların tanısında, tedavisinde ve takibinde bir rehber olarak sizlere kolaylıklar sağlayacak bu bilgiler literatür verileri ve uzman görüşleri ile zenginleştirilmektedir. Siz sağlık alanı uzmanlarına özel klinik durumlarda tıbbi kararlar verirken yardımcı olacak bu kılavuzlar düzenli bir şekilde her yıl yenilenerek tekrar basılmaktadır. Hipofiz Hastalıkları Tanı ve Tedavi Kılavuzu 2017 de bu şekilde hazırlanmış ve yararlanmanız amacı ile hem baskı şeklinde hem de web üzerinden hizmetinize sunulmuştur. Bu kılavuzun hazırlanmasında emeği geçen, başta Hipofiz Hastalıkları Çalışma Grubu Başkanı Prof. Dr. Demet Çorapçıoğlu olmak üzere, tüm çalışma grubu arkadaşlarımıza teşekkürü bir borç biliriz. Kılavuzlarımızın yüksek standartta endokrin bakımı sağlamak açısından sizlere yararlı olacağına inanıyor ve çalışmalarınızda başarılar diliyoruz. Saygılarımızla, Yönetim Kurulu Adına, Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Başkanı Prof. Dr. Sevim GÜLLÜ

vi HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU TOPLANTILARINDAN

ÖN SÖZ vii Sayın Hocalarım, Değerli Meslektaşlarım Bildiğiniz üzere hipofiz kılavuzunu yenileme kararını çok önce almıştık. Çalışma grubu toplantımızda konuların hep birlikte (hipofiz çalışma grubu üyeleriyle) birlikte yazılması önerisi üzerine 03 Kasım 2016 tarihinde Ankara da TEMD sponsorluğunda ve ev sahipliğinde kılavuz çalıştayı yaptık. Değerli, fedakar ve gönüllü meslektaşlarımızla gün boyu, hazırladığımız metinler üzerinden çalıştık. Akabinde yazışarak metinleri olgunlaştırdık. Sonrasında tüm hipofiz çalışma grubuna göndererek katkılarını istedik. Yine, geriatrik hipofiz kılavuzunu da tamamladık. Mart ayının son haftası kılavuz metinlerimiz tamamlandı. Çalışma grubu başkanı olduğum 05 Mayıs 2015 gününden itibaren: - 11. Hipofiz Sempozyumu, 30 31 Ekim 2015, Ankara - 12. Hipofiz Sempozyumu, 04 05 Kasım 2016, Ankara - Olgularla Hipofiz Çalıştayı, 08 Ekim 2016, Ankara - Hipofiz Hastalıkları Tanı ve Tedavi Kılavuzu Çalıştayı, 03 Kasım 2016, TEMD Merkezi, Ankara - Akromegali Farkındalık Broşürleri, Posterleri - Cushing Sendromu ve Hipofiz Hastalıkları Farkındalık Günü, 18 Nisan 2016 Ankara, Sanat sokağı - Tüm üyelerimizden akromegalili olgularının klinik özelliklerini, isimleri ve özel bilgileri saklı kalmak üzere bizimle paylaşmalarını rica etmiştik. Bu ricamız üzerine klinik vd. özelliklerini toplayabildiğimiz (8 merkezden 437olgu) akromegalili olguları 39. Türkiye endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kongresinde poster olarak sunacağız (Uz. Dr. Çağlar Keskin). Biz hekimler ve doğal olarak hipofiz çalışma grubu üyeleri de, mesleğimize gönül vermiş insanlarız. Bugünün bilgi ve teknik olanakları dahilinde konuları sizlere sunuyoruz. Eksiklerimiz, istemeden hatalarımız olacaktır. Bunları öğrenmeye ve gelişmeye devam edeceğiz. Hipofiz Hastalıkları Tanı ve Tedavi Kılavuzu Çalıştayına katılan çok sevgili meslektaşlarıma; Alev Altınova Asena Canpolat Ayşenur İzol Çağlar Keskin Demet Çorapçıoğlu Dilek Berker Evrim Çakır Filiz Ekşi Haznedaroğlu Fahri Bayram Fatih Tanrıverdi Gonca Örük Melek Eda Ertörer Meral Mert Murat Cinel Mustafa Dinç Mustafa Kulaksızoğlu Mustafa Şahin Müjde Aktürk Neslihan Kurtulmuş Özgür Demir Özlem Turhan İyidir Refik Tanakol Rıfat Emral Sebila Dökmetaş Sema Yarman Süheyla Görar Şule Canlar Yasemin Tütüncü Zeynep Cantürk en içten saygı, sevgi ve teşekkürlerimi sunuyor, önlerinde saygıyla eğiliyorum. Bu sene 10-11 Kasım 2017 Ankara da 13. Hipofiz Sempozyumunu yapacağız. Hepinizi bu sempozyuma bekliyoruz. Bu süreçte her zaman yardım aldığım, önerilerinden yararlandığım, desteklerini esirgemeyen Dr. Rıfat Emral, Dr. Mustafa Şahin, Dr. Özgür Demir, Dr. Dilek Berker e içten teşekkür ve sevgilerimi sunuyorum. Kılavuzun yararlı olmasını umuyor, hepinize en iyi dilek ve sevgilerimi sunuyorum. Prof. Dr. Demet ÇORAPÇIOĞLU Hipofiz Çalışma Grubu Başkanı

İÇİNDEKİLER ix Bölüm 1. FONKSİYONSUZ HİPOFİZ ADENOMLARI... 1 Bölüm 2. HİPERPROLAKTİNEMİ... 9 Bölüm 3. AKROMEGALİ... 27 Bölüm 4. CUSHING HASTALIĞI... 45 Bölüm 5. TSH SALGILAYAN HİPOFİZ ADENOMU (TİROTROPİNOMA)... 57 Bölüm 6. GONADOTROPİNOMA... 65 Bölüm 7. HİPOFİZ YETMEZLİĞİ (HİPOPİTUİTARİZM)... 73 Bölüm 8. DİABETES İNSİPİDUS... 91 Bölüm 9. HİPOFİZİTLER... 97 Bölüm 10. UYGUNSUZ ADH SENDROMU... 107 Bölüm 11. AİLESEL HİPOFİZ ADENOMLARI... 113 İÇİNDEKİLER Bölüm 12. HİPOFİZ HASTALIKLARI ve KEMİK... 119 Bölüm 13. SİSTEMİK HASTALIKLARDA HİPOFİZ... 127

Bölüm 1 FONKSİYONSUZ HİPOFİZ ADENOMLARI Tanım Hipofiz adenomları (HA) sellar kitlelerin en sık nedenlerindendir ve tüm intrakraniyal tümörlerin yaklaşık üçte birini oluşturmaktadır. HA; radyolojik görüntülemedeki boyutlara (1 cm üzerinde ise makroadenom, 1 cm ise altında mikroadenom), hormon üreten hücre tipine (immünhistokimya yöntemiyle belirlenen) veya klinik olarak fonksiyonel olup/olmamasına göre farklı özellikler kullanılarak sınıflandırılmaktadır. Fonksiyonsuz HA, hormonal olarak aktif olmayan yani amenore-galaktore, akromegali fenotipi, kortizol veya tiroid hormon fazlalığına ait klinik semptom ve bulgular göstermeyen adenom grubunu tanımlamaktadır. İmmünohistokimya alanındaki son gelişmeler, klasik histolojide kromofobadenomlar olarak tanımlanan klinik fonksiyonsuz adenomların çoğunun, gerçekte gonadotropin hormonları salgıladığını veya gonadotrop hipofiz adenomları olduğunu göstermektedir. Olguların %10 kadarında, adenom hücrelerinde immün işaretleme negatifdir (null-cell adenom). Sessiz somatotrop, laktotrop, tirotirop veya kortikotrop adenomlarda ise, in vivo hormon salgısı olmamasına rağmen, adenom hücreleri büyüme hormonu (BH), prolaktin (PRL), tiroid hormon uyarıcı hormon (TSH) ve adrenokortikotiropik hormon (ACTH) için pozitif boyanmaktadır. Gabalec ve arkadaşlarının fonksiyonsuz HA da immünhistokimyasal incelenmesi sonuçlarına göre, gonadotroplar %76, sessiz kortikotroplar %8, çoklu hormonal %8 ve null-cell adenom %7 olarak bildirilmektedir. HA nın, dolayısıyla fonksiyonsuz HA nın, insidans ve prevalansı hakkında kesin sayılara ulaşmak güçtür, veriler çoğunlukla otopsi çalışmalarına ve magnetik rezonans (MR) görüntüleme sonuçlarına dayanmaktadır. Ayrıca, olguların başvuru anındaki klinik çeşitlilik, çalışma metotlarındaki farklılık veya doğru kayıtlara ulaşmadaki güçlükler diğer kısıtlayıcı faktörlerdir. HA nın prevalans ve insidansını bildiren az sayıda popülasyon çalışması vardır. Kuzey Finlandiya da yapılan çalışma, fonksiyonsuz HA nın insidans hızını 100,000 de 1 yeni olgu olarak bildirmektedir. İngiltere de 80,000 den fazla kişiyi içeren popülasyon çalışmasında, fonksiyonsuz HA nın prevalansı 22/100,000 verilmektedir ve fonksiyonsuz HA prolaktinomalardan sonra 2. sıradadır. İzlanda dan yayımlanan ulusal gözlemsel bir çalışmanın verilerine göre, prevalans 43/100,000 tür. Bu çalışmada, fonksiyonsuz HA tüm HA nın %43 ünü oluşturmaktadır ve ilk sıradadır. Swedish Pituitary Register Study çalışmasında ise, fonksiyonsuz HA %54 oranındadır, sıralamada diğer hipofizer adenomların önünde yer almaktadır. Fonksiyonsuz HA, hipofiz hormonlarının herhangi birinin fazla salınımına bağlı olarak klinik semptom ve bulgular göstermeyen adenom grubudur. Fonksiyonsuz HA nın tipini belirlemede, immünhistokimya çalışma önemlidir. Çoğunlukla gonadotrop hormon üretiminin olduğu gösterilmekle birlikte, boyamanın negatif olduğu null-cell adenom veya diğer hipofiz hormonlarının boyama özelliklerini gösteren fakat klinik olarak sessiz adenomlar tanımlanmaktadır. Fonksiyonsuz HA nın insidans ve prevalansını bildiren kesin veriler yoktur. 1

2 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2017 Görüntüleme tekniklerinin yaygın kullanımıyla, daha sık tespit edilmeye başlanan HA nın tanısı, tedavisi, takibi ve hastaya göre uygun yönetim önemini gittikçe arttıran bir konudur. Tanı Fonksiyonsuz HA nın tanısı, ya makroadenomun kitle etkisine bağlı semptom ve bulgularla ya da başka nedenlerle yapılmış görüntüleme sırasında tesadüfi olarak tespit edilen hipofizer insidentalomanın değerlendirilmesiyle konulmaktadır. Fonksiyonsuz HA genellikle benigndir, ancak sinsi seyirlidir, bu yüzden sıklıkla geç ve makroadenom olarak tespit edilirler. Ayrıntılı hikayenin alınması, fizik muayenenin yapılması, görme anormalliğinin ve diğer nörolojik semptomların sorgulanması tanıda önemlidir. Hikayede olası hipofizer yetmezliğe, özellikle hipogonadal fonksiyonları düşündürebilecek (yorgunluk, libido kaybı, erektil disfonksiyon, menstrüasyon düzensizliği, amenore-oligomenore gibi) bilgilere dikkat edilmelidir. Hastaların %87 si görme problemleri, %66 sı baş ağrısı nedeniyle başvurur. Görme bozuklukları makrodenomun gelişimi sürecinde, zaman içerisinde artarak kendini belli eder. Optik kiazma basısı ile tek veya iki gözü de etkileyen görme kaybı (superior temporal kuadronopsi veya temporal hemianopsi), görme keskinliğinde azalma ve diplopi şeklinde olabilir. Baş ağrısı sık gözlenen diğer bir semptomdur. Adenomun sellar yayılımı nedeniyledir. Karakteristik bir şekli yoktur, genelde diffüzdür. Nadiren, adenomun inferior yayılımında spontan serebrospinal sıvı rinoresi gözlenebilir. Hipofizer makroadenomun hemorajisine bağlı görmenin ani kaybı veciddi baş ağrısı gelişebilir, hipofizer apopleksinin belirtisi olabilir. Hemoraji sıklıkla gebelikte, cerrahi girişimlerde, antikoagülan kullanım öyküsü olanlarda, daha az sıklıkta TRH ve GnRH testi sırasında, GnRH analoglarının kullanımında veya spontan olarak olabilir. Hormonal değerlendirmede; PRL, BH, insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1), follikül uyarıcı hormon (FSH), luteinize edici hormon (LH), alfa subünit, testosteron, östradiol, ACTH, kortizol, TSH, serbest T 4 ölçümlerinin yapılması önerilmektedir. Fonksiyonsuz HA da endokrin fonksiyonların değerlendirildiği 29 araştırma makalesinin verilerine bakıldığında, hipofizer hormon yetersizliği prevalansı %35 85 arasında bildirilmektedir. Ayrıca, bu çalışmalara göre; BH eksikliği en sık rastlanandır (%61 100), bunu hipogonadizm (%36 95), adrenal yetmezlik (%17 62), hipotiroidi (%8 81) izlemektedir. Hormon eksiklikleri, makroadenomun basısına bağlı normal hipofizer hücrelerin fonksiyonlarının engellenmesi sonucu gelişir. FSH ve LH düşüklüğü hipogonadotropik hipogonadizmin, ACTH düşüklüğü sekonder adrenal yetmezliğin ve TSH düşüklüğü santral hipotiroidizmin tanısı açısından anlamlıdır. Fonksiyonsuz HA da, BH eksikliğini değerlendirmek için dinamik testler gereklidir. Bazal kortizol, ACTH, TSH ve serbest T 4 düzeylerinin ölçümü, özellikle preoperatif değerlendirmede önemlidir ve ihmal edilmemelidir. Hastanın genel sağlık durumuna göre, ACTH uyarı testi, insulin tolerans testi, CRH testi yapılmalıdır. TSH düzeyine yüksek sensitif ölçümlerle bakılmalıdır. Hormonal eksiklik doğrulanırsa; önce steroid hormonların, gerekiyorsa daha sonra tiroid hormonların yerine konulması önerilir. Operasyon planlanan olgularda, steroid hormon replasmanı stres dozunda uygulanmalıdır. Fonksiyonsuz HA da hipofiz hormon eksiklikleri yanı sıra aşırı hormon salınımını da değerlendirmek gereklidir. Prolaktinoma klinik bulguları olmamasına rağmen, PRL ölçümü kitle etkisine

FONKSİYONSUZ HİPOFİZ ADENOMLARI 3 bağlı yüksek bulunabilir. Genellikle 100 ng/ml altındadır, nadiren 200 ng/ml sınırına kadar çıkabilir. PRL ölçümlerinde makroadenom varlığına rağmen normal veya normalin hafif üzerinde ölçümlerin olması hook effect açısından uyarıcıdır. Ayrıca, makroprolaktin varlığı klinikle uyumlu olmayan yüksek prolaktin düzeylerinde, gel-filtrasyon kromatografi yöntemiyle incelenmelidir. Fonksiyonsuz HA lu olgularda prolaktin düzeylerinin değerlendirildiği çalışmalara bakıldığında, hiperprolaktinemi insidansı %25 65 arasında değişmektedir. Bu çalışmalardan; 721 olgunun değerlendirildiği geniş bir seride, preoperatif hiperprolaktinemi %25,3 olarak bildirilmektedir. Retrospektif çalışmalar hiperprolaktinemi oranını daha yüksek vermektedir. Sessiz laktotrop adenomların tanısı, cerrahi materyalde PRL için immünhistokimyasal boyamanın pozitif olması halinde konulur. Fonksiyonsuz HA nın tanısı, ya makroadenomun kitle etkisine bağlı semptom ve bulgularla ya da başka nedenlerle yapılmış görüntüleme tespit edilen hipofizer insidentalomanın değerlendirilmesiyle konulmaktadır. Fonksiyonsuz HA genellikle benigndir, ancak sinsi seyirlidir, bu yüzden sıklıkla geç ve makroadenom olarak tespit edilirler. Ayrıntılı hikayenin alınması, fizik muayenenin yapılması, görme anormalliğinin ve diğer nörolojik semptomların sorgulanması tanıda önemlidir. Hikayede olası hipofizer yetmezliği düşündürecek klinik bilgilere dikkat edilmelidir. Optik kiazma basısına bağlı tek veya iki gözü de etkileyen görme kaybı (superior temporal kuadronopsi veya temporal hemianopsi), görme keskinliğinde azalma ve diplopi şeklinde olabilir. Baş ağrısı adenomun sellar yayılımı nedeniyledir, genelde diffüzdür. Hormonal değerlendirmede; PRL, BH, insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1), follikül uyarıcı hormon (FSH), luteinize edici hormon (LH), alfa subünit, testosteron, östradiol, ACTH, kortizol, TSH, serbest T4 ölçümlerinin yapılması önerilmektedir. Fonksiyonsuz HA da hipofiz hormonlarının yetersizliği veya fazlalığı açısından değerlendirilmeli, ön görülen hormonal bozukluğun ayrıntılı incelemesi hastanın genel sağlık durumuna ve ihtiyacına göre yapılmalıdır. Görüntüleme Hipofizin gadolonyum ile magnetik rezonans (MR) görüntülemesi daha yüksek rezolüsyona sahip olması ve adenom yapısını daha iyi göstermesi nedeniyle komputerize tomografiye (CT) tercih edilir. Makroadenom genişlemiş sellanın merkezinde görünür. Sellanın boyutu, kalsifikasyonlar veya sıvı varlığı değerlendirilebilir. AdenomT1 ve T2 ağırlıklı görüntülerde nekrotik ve/veya hemorajik alanların varlığına göre farklı özellikler gösterebilir. Kontrastın adenom içine alımı sağlıklı hipofiz dokusundan daha yavaştır ve yoğun şekilde kontrast tutulumu olmaz. T2 ağırlıklı serilerde mikrokistlerin varlığı sessiz kortikotrop adenomları düşündürebilir. Ama, adenomun tipini belirlemede tanımlanmış spesifik MR görüntüleme özellikleri yoktur. Sellar ve suprasellar lezyonların preoperatif görüntülemesinde MR altın standart olarak kabul edilirse de, bazı cerrahlar sfenoidseptal anatomiyi daha iyi göstermesi ve lezyonun geometrik kesinliğini daha iyi yansıtması gerekçesi ile CT görüntülerini de değerlendirmeyi isterler.

4 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2017 Adenomun superiora doğru büyümesi optik kiazma basısına, laterale büyümesi kavernöz sinüse yayılıma ve karotid arterlerin tümöral invazyonuna, inferiora büyümesi sfenoid sinüsin filtrasyonuna ve sellar tabanın lizisine neden olmaktadır. Oftalmolojik Değerlendirme Görme fonksiyonlarının değerlendirilmesi cerrahi endikasyonu belirlemede önemlidir. Görme alanı defektleri, görme keskinliğinin azalması, optik atrofi ve diplopi, makroadenomun optik sinire basısına veya tümörün kavernöz sinüs invazyonu ile kranial sinirlerin kompresyonuna bağlı gelişebilir. Muayene sırasında göz hareketleri ve görme alanı mutlaka değerlendirilmelidir. Ayrıcı Tanı Kraniofarenjioma, menenjioma, malign tümörler, Rathkekleft kistleri gibi diğer kafa içi tümörler, fonksiyone hipofiz adenomları, hipofizit, primer hipogonadizm ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Tedavi Tedavi hedefleri; Görme problemlerini veya diğer nörolojik semptomları rahatlatmak, Hipofiz makroadenomun mümkün olduğunca rekürrense ihtimal vermeyecek şekilde çıkarılması, Eğer mevcutsa hormonal eksikliğin yönetimi Fonksiyonsuz HA nın tedavi yönetiminde cerrahi, radyoterapi veya medikal tedaviden faydalanılabilir. Asemptomatik olguların konservatif izlemi alternatif bir yoldur. Retrospektif bir analizde, asemptomatik fonksiyonsuz HA nın tedavisiz izleminde görme alan defekti ile cerrahi ihtiyacı %21, spontan gerileme %29, radyolojik olarak adenomda büyüme %50 oranında bildirilmektedir. Başka bir gözlem çalışmasında, olguların %40 ında adenom boyutunda artış, %28 inde cerrahi tedaviyi gerektirecek endikasyonların geliştiği raporlanmaktadır. Sam ve arkadaşları tarafından yapılan retrospektif bir çalışmada konservatif izlenen 47 (%71) makroadenom, 19 (%29) mikroadenom, toplam 66 fonksiyonsuz HA olgusunun ortalama 4,3 yıllık takiplerinde, makroadenomların %40 ında, mikroadenomların %47 sinde tümör boyutu azalmış veya stabl kalmıştır. Ortalama büyüme hızı makroadenomda 1 mm/yıl, mikroadenomda 0,4 mm/yıldır. Makroadenomların %68 inde, mikroadenomların %42 sinde bir veya daha fazla hipofiz hormon eksikliği bulunmuştur. Sonuç olarak, eğer fonksiyonsuz HA da optik kiazma basısı yok ise hastanın konservatif olarak takip edilebileceği belirtilmektedir. Ancak, asemptomatik olarak değerlendirilen olguların izlemi bırakılmamalı, gereğinde klinik değerlendirme ve radyolojik görüntüleme tekrarlanmalıdır. Cerrahi tedavi, görme alanı defisiti veya kaybı, oftalmopleji, görüntülemede optik kiazma basısı, hipofiz hormon yetersizliği, hipofiz apopleksisi, olası baş ağrısı sendromları dışlandıktan sonra tedaviye dirençli baş ağrısı ve kitle etkisine bağlı diğer nörolojik semptomların varlığında tercih edilir. Eğer olgu ileri yaş grubunda, kabul edilemez anestezi riskleri var ise, alternatif tedaviler düşünülebilir.

FONKSİYONSUZ HİPOFİZ ADENOMLARI 5 Gebelikte fonksiyonsuz HA tanısı konulursa ve görme alanı defekti varsa cerrahi açısından değerlendirilmelidir. Cerrahi planlanıyor ise 2. trimester tercih edilmelidir. Takipte optik kiazma bası bulgusu yoksa doğum vajinal yolla yapılabilir. Emzirme kontrendike değildir. Semptomatik fonksiyonsuz HA larının öncelikli cerrahi tedavi şekli transsfenoidal cerrahidir. Endoskopik veya mikrocerrahi tekniği seçimi, cerrahın deneyimine ve tercihine bağlıdır. Operasyon kararı verilen hasta hormonal eksiklik açısından (özellikle hipokortizolemi ve hipotiroidi) değerlendirilmeli, gerekli yerine koyma tedavisi düzenlenmelidir. Kitle etkisi olan, cerrahi yapılamayan özel olgularda medikal tedavi alternatif olarak değerlendirilebilir. Dopamin agonistlerinden özellikle kabergolinin tümörün stablizasyonunda daha başarılı olduğu düşünülmektedir. Somatostatin analoglarından oktreotid ve pasireotid kullanımı denenmiştir, sonuçlar kısa süreli ve az vakada kullanımı ile çok yüz güldürücü olmamakla birlikte, uzun dönem kullanımları üzerine gözlemler bulunmamaktadır. Bazı çalışmalarda fonksiyonsuz HA nın somatostatin reseptör 3 ün yüksek ekspresyonunun gösterilmesiyle, özellikle null-cell adenom da pasireotid tedavisi umut veren bir alternatifdir. Tedavi seçimi, hastaya göre bireyselleştirilmelidir. Bu nedenle, hastanın fayda sağlayabilmesi için, hastaya uygun tedavi seçimi ve klinik seyrin takibi esastır. Cerrahi Sonrası Takip ve Klinik Seyir Cerrahi sonrası 7 10 gün içerisinde hipokortizolemi ve diabetes insipitus açısından takip önemlidir. Cerrahi sonrası ilk hafta serum sodyum ve idrar çıkış miktarının takibi diabetes insipidus açısından yapılmalıdır. Kortikotrop hücre fonksiyonları cerrahi sonrası dönemde hızlı şekilde normale döner, postoperatif 3 7 gün içerisinde sabah 08,00 de serum kortizol düzeyine aksın değerlendirmesi için bakılmalıdır. Erken dönemde kısa ACTH testi güvenilir değildir, sadece insülin tolerans testi %100 sensitivite ve spesifiteye sahiptir. Ancak, hastanın genel sağlık durumu testler için uygun değilse, değerlendirme cerrahiden 4 6 hafta sonraya bırakılabilir. Bu arada düşük doz steroid replasmanı verilebilir. Bazı merkezler, postoperatif kortizol aksın değerlendirmesini sistematik olarak 4 6 hafta sonra yapmaktadırlar. Literatürde, cerrahi sonrası 3 ay içinde kortikotrof yetmezliğin düzeldiğini bildirilen yayınlar bulunmaktadır. Bu nedenle, kortizol yetmezliği tespit edilen olguların 3 ay sonra tekrar değerlendirilmesi de öneriler arasındadır. Benzer şekilde, cerrahi sonrası tirotrof ve gonadotrof aks değerlendirmesi yapılmalıdır. Ancak ne zaman ve ne sıklıkta yapılması konusunda fikir birliği ve kanıta dayalı veri yoktur. Cerrahiden 4 6 hafta sonra sistematik değerlendirme önerilmesine rağmen, bu değerlendirmenin uzun dönemde prediktif değeri bilinmemektedir. Ancak, cerrahi sonrası 3, 6 ve 12. ayda incelemenin tekrarı tavsiye edilmektedir. Hipofizer hormon eksikliği tespit edilen hastaların takibinin devamı gerektiği vurgulanmaktadır. Farklı bir yönetim yaklaşımı olarak, normal pitüiter fonksiyonları gösterilmiş hastaların postoperatif 1. yıldan sonra takipten çıkarılabileceğini bildiren otoriterler de vardır. Diğer taraftan, postoperatif rezidü veya rekürren adenom nedeniyle RT alan olgularda, uzun dönemde hipofizer yetmezlik gelişebileceği için, hormonal incelemenin yılda bir ve 10 yıl süreyle tekrarı uygun görülmektedir.

6 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2017 Cerrahi veya RT sonrası takipte, rezidü ve rekürren adenomun değerlendirilmesinde MR tercih edilen görüntüleme yöntemidir. Cerrahi sonrası erken dönemde ilk günler-haftalar içinde, cerrahi komplikasyon düşünülüyorsa yapılabilir. Bunun dışında, genel olarak postoperatif ilk radyolojik görüntüleme, cerrahiden 3 4 ay sonra planlanmaktardır. Yapılmış prospektif ve retrospektif çalışmalar incelendiğinde, MR takiplerinin sıklığında, hastanın klinik seyri ve deneyimlerin yönlendirici olduğu, cerrahi olarak tamamen tümör çıkarılması halinde bile 1, 5 ve 10 yıllık takiplerde rekürrensin olabildiği, hatta bazı olgularda ikinci cerrahiyi gerektirebilecek seyir gösterdiği dikkat çeken ortak noktalardır. Ancak, uzun dönem takipte radyolojik görüntülemenin ne kadar sürede ve hangi sıklıkta yapılmasını belirleyen kanıta dayalı öneri bulunmamaktadır. Cerrahi öncesi optik kiazmaya yakın ya da kompresyon izlenen adenomlarda, postoperatif dönemde yakınması olmasa dahi görme fonksiyonları değerlendirilmelidir. Görme alanı ve görme keskinliğinin takip süresi ve sıklığına dair öneri bulunmamaktadır. Fonksiyonsuz HA nın progresyonu tahmin edebilmek güçtür. Bazıları yavaş seyir gösterir ve uzun süre gözlemi gereklidir, bazıları ise agresif büyüme göstererek komşu dokulara invaze olabilir. Bu yüzden, hızlı seyirli olanlarda hızlı cerrahi müdahale ve yakın görme fonksiyonlarının takibi önemlidir. Reddy ve arkadaşları, çalışmalarında operasyon sonrası 10 yıllık takipte rekürrensin %20 den fazla olduğunu bildirmektedirler. Ayrıca bu çalışmada, operasyon sonrası kalan rezidüel tümör var ve bu tümör ekstrasellar ise, rekürrensi anlamlı arttırdığı belirtilmektedir. HA da nüksü ve invazivliği belirleyen diğer bir faktör tümörlerin immünhistokimyasal özellikleridir. Fonksiyonsuz HA heterojen tümörlerdir. Dünya Sağlık Örgütü, 2004 yılında, atipik hipofiz tümörlerinin tanımlanmasında (benign, karsinom veya atipik) mitotikaktivite, Ki-67 ve p53 immün reaktivite değerlendirme kriterlerini belirlemiştir. Yüksek Ki-67 tümör boyutunun çapı ve tümör rekürrensinin artmış riski ile ilişkilendirilmektedir. Ki-67 bu güne kadar bilinen en güvenilir hücre proliferasyon belirtecidir. Tedavi hedefleri; görme problemlerini veya diğer nörolojik semptomları rahatlatmak, hipofiz makroadenomun mümkün olduğunca rekürrense ihtimal vermeyecek şekilde çıkarılması, eğer mevcutsa hormonal eksikliğin yönetimi Tedavide; cerrahi, radyoterapi, medikal tedavi veya asemptomatik hastalarda konservatif izlem tercih edilebilir. Tedavi seçimi hastaya göre değerlendirilmelidir. Cerrahi tedavi, görme alanı defisiti veya kaybı, oftalmopleji, görüntülemede optik kiazma basısı, hipofiz hormon yetersizliği, hipofiz apopleksisi, tedaviye dirençli baş ağrısı ve kitle etkisine bağlı diğer nörolojik semptomların varlığında tercih edilir. Transsfenoidal cerrahi tercih edilir. Cerrahi sonrası erken ve uzun dönem klinik takipte; görme fonksiyonları, ön hipofiz hormon eksiklikleri, diabetes insipidus değerlendirilmeli, rezidü adenom ve rekürrens açısından radyolojik görüntüleme yapılmalıdır.

FONKSİYONSUZ HİPOFİZ ADENOMLARI 7 Kaynaklar 1. Aflorei ED, Korbonits M. Epidemiology and etiopathogenesis of pituitary adenomas. J Neurooncol 2014 May; 117(3):379 94. 2. Gabalec F, Beranek M, Netuka D, et al. Dopamine 2 receptor expression in various pathological types of clinicallynon-functioning pituitary adenomas. Pituitary 2012 Jun; 15(2):222 6. 3. Chanson P, Raverot G, Castinetti F, et al. Management of clinically non-functioning pituitary adenoma. FrenchEndocrinology Society non-functioning pituitary adenoma work-group. Ann Endocrinol (Paris) 2015;76(3):239 47. 4. Raappana A, Koivukangas J, Ebeling T, et al. Incidence of pituitary adenomas in Northern Finland in 1992 2007. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(9):4268 75. 5. Fernandez A, Karavitaki N, Wass JA. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectionalstudy in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72(3):377 82. 6. Agustsson TT, Baldvinsdottir T, Jonasson JG, et al. The epidemiology of pituitary adenomas in Iceland, 1955 2012: a nation wide population-based study. Eur J Endocrinol 2015;173(5):655 64. 7. Tjörnstrand A, Gunnarsson K, Evert M, et al. Theincidence rate of pituitary adenomas in western Sweden for theperiod 2001 2011. Eur J Endocrinol 2014;171(4):519 26. 8. Vargas G, Gonzalez B, Ramirez C, et al. Clinical characteristics and treatment outcome of 485 patients with nonfunctioning pituitary macroadenomas. Int J Endocrinol 2015;2015:756069. 9. Carosi G, Malchiodi E, Ferrante E, et al. Hypothalamic-Pituitary Axis in Nonfunctioning Pituitary Adenomas: Focus on the Prevalence of Isolated Central Hypoadrenalism. Neuroendocrinology 2015;102(4):267 273. 10. Raverot G, Assié G, Cotton F, et al. Biological and radiological exploration and management of non-functioning pituitary adenoma. Ann Endocrinol (Paris) 2015 Jul; 76(3):201 9. 11. Fleseriu M, Bodach ME, Tumialan LM, et al. Congress of Neurological Surgeons Systematic Reviewand Evidence-Based Guideline for Pretreatment Endocrine Evaluation of Patients With non functioning Pituitary Adenomas. Neurosurgery 2016 Oct; 79(4): E527 9. 12. Wade AN, Baccon J, Grady MS, et al. Clinically silent somatotroph adenomas are common. Eur J Endocrinol 2011 Jul; 165(1):39 44. 13. Cazabat L, Dupuy M, Boulin A, et al. Silent, but not unseen: multimicrocysticaspect on T2-weighted MRI in silentcorticotroph adenomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2014;81(4):566 72. 14. Chen CC, Carter BS, Wang R, et al. Congress of Neurological Surgeons Systematic Reviewand Evidence-Based Guideline on Preoperative Imaging Assessment of Patients With Suspected Nonfunctioning Pituitary Adenomas. Neurosurgery 2016 Oct; 79(4): E524 6. 15. Sam AH, Shah S, Saleh K et al. Clinical outcomes in patients with nonfunctioning pituitary adenomas managed conservatively. Clin Endocrinol (Oxf) 2015 Dec; 83(6):861 5. 16. Ziu M, Dunn IF, Hess C, et al. Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guideline on Posttreatment Follow-up Evaluation of Patients With nonfunctioning Pituitary Adenomas. Neurosurgery 2016 Oct; 79(4): E541 3. 17. Sheehan J, Lee CC, Bodach ME, et al. Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based- Guidelineforthe Management of PatientsWith Residual or Recurrent Nonfunctioning Pituitary Adenomas. Neurosurgery 2016 Oct; 79(4): E539 40. 18. Øystese KA, Evang JA, Bollerslev J. Non-functioning pituitary adenomas: growth and aggressiveness. Endocrine 2016 Jul; 53(1):28 34. 19. Galland F, Lacroix L, Saulnier P, et al. Differential gene expression profiles of invasive andnon-invasive non-functioning pituitary adenomas based on microarrayanalysis. Endocr Relat Cancer. 2010 Apr 21;17(2):361 71.

Bölüm 2 HİPERPROLAKTİNEMİ Giriş Prolaktin sentezi ve salınımı hipofizdeki laktotrop hücrelerde gerçekleşir. Prolaktin 199 amino asitten oluşan monomerik yapıda polipeptid bir hormondur. Prolaktin salınımı hipotalamusdan salınan prolaktin salgılatıcı faktör (PRF) ve inhibe edici faktörlerin faktörün (PIF) kontrolü altındadır. Dopamin, D2 reseptörlere bağlanarak prolaktin sekresyonunu inhibe eder. TRH, VIP, peptid histidin metionin de uyarıcı faktörlerdir. Bu uyarıcı faktörlerin fizyolojik rolü tam olarak bilinmemektedir. Uyarıcı ve inhibe edici faktörler arasındaki denge prolaktinin normal sınırlar içinde tutulmasını sağlamaktadır. Bunlara ilaveten nörohormonal faktörler prolaktinin pulsatil sekresyonuna neden olur. Prolaktin primer olarak laktasyondan sorumludur. Ancak nörotransmitter, büyüme faktörü veya immünregülatör olarak da hareket edebilir. Lohusalık dışı hiperprolaktinemi sıklıkla hipofiz adenomlarına bağlı gelişir. Hiperprolaktinemi fizyolojik, farmakolojik ve patolojik olarak hipotalamik-hipofizer yolaktaki dopamin inhibisyonunun ortadan kalkmasına bağlı olarak gelişebileceği gibi idiopatik de olabilir. Nedenden bağımsız olarak hiperprolaktinemi semptomatik olabileceği gibi hiç bir semptoma neden olmayabilir. Hipofiz bezinin laktotrof hücrelerinden köken alan ve prolaktin salgılayan adenomuna prolaktinoma adı verilmektedir. Sıklıkla sella içerisinde sınırlı lezyonlar olmalarına karşın parasellar bölgeye yayılmış çok büyük boyutlarda makroadenomlar ile de karşımıza çıkabilirler. Prolaktinoma tanısı kadınlarda genellikle mikroadenom erkeklerde ise makroadenom şeklinde tanı alır. Benign olmalarına karşın nadirde olsa çevre dokulara invazyon yapan ve tedavilere rağmen yayılmaya devam edebilen tipleri vardır. Fonksiyone hipofiz adenomaları içinde prolaktinomalar, en sık görülen hipofiz adenomlarıdır (%40). İnsidansı milyonda 27, prevalansı milyonda 500 dür. Ancak serum prolaktin düzeylerinde artışa eşlik eden bir hipofiz kitlesi varlığında bu kitlenin insidental bir kitle olabileceği ve hiperprolaktineminin sekonder bir nedeni olabileceği de unutulmamalıdır. Tanıda Prolaktin Ölçümü Prolaktinin normal aralığı 5 20 ng/ml (μg/l) dir. (1 ng/ml prolaktin, 21,2 miu/l ye eşdeğerdir). Prolaktin değeri kadınlarda erkeklerden biraz daha yüksek olmakla beraber 25 ng/ml nin altındadır. Prolaktin ölçümü günün herhangi bir saatinde ve tercihen proteinli gıda alımından 4 saat sonra yapılabilir. Ancak, prolaktin seviyesi hafif yüksek olan vakalarda kan örneği alımının uygun koşullarda alınıp alınmadığı sorgulanmalıdır. Kan alma stresi şüphesi durumunda uygun turnike tekniği ile ölçüm 15 20 dakika ara ile yapılan iki ölçüm ile konfirme edilmelidir. Uyku, egzersiz, emosyonel ve fiziksel stres, meme stimulasyonu, koitus, sigara içimi, yüksek proteinli diyetin prolaktin seviyesinde hafif artışa neden olabiliceği akılda tutulmalıdır. Serum prolaktin seviyesi yüksek saptanan bir kişide prolaktinoma tanısı koyabilmek için hiperprolaktinemi yapan diğer nedenlerin dışlanması gerekmektedir. 9

10 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2017 Ayırıcı Tanı Oligomenore, amenore veya galaktoresi olan kadınların ve hipogonadal semptomları, impotans ile infertilite öyküsü olan tüm hastaların serum prolaktini ölçülmelidir. Prolaktin düzeyi yüksek saptanırsa hiperprolaktinemiye neden olabilecek fizyolojik, farmakolojik, patolojik veya hipofiz dışı nedenler ekarte edilmeli, hipotalamik ve hipofizer bölge nöroradyolojik olarak değerlendirilmelidir. Doğurgan yaştaki kadınlarda gebelik testi yapılmalı, diğer fizyolojik durumlar göz önüne alınmalıdır. Sekonder hiperprolaktinemi nedenleri açısından hastalar öncelikle ilaç kullanımı konusunda sorgulanmalı, tiroid, karaciğer ve böbrek fonksiyonları gibi prolaktin yüksekliğine neden olabilecek diğer hastalıklar açısından da değerlendirilmelidir. Hiperprolaktinemi nedenleri Tablo 1 de listelenmiştir. Hiperprolaktineminin fizyolojik nedenleri: Koitus, egzersiz, laktasyon, gebelik, uyku, meme başı stimulasyonu ve meme muayenesi, fiziksel ve psikolojik stress prolaktin düzeyini arttıran fizyolojik nedenlerdir. Hiperprolaktineminin patolojik nedenleri: a) Hipotalamik-hipofizer sap hasarı; Granülomatöz hastalıklar (Tüberküloz, histiyositoz, sarkoidoz), infiltrasyon, radyasyon hasarı, Ratke kleftkistleri, travmalar (hipofizer sap kesileri, suprasellar cerrahiler), tümörler (kraniyofarengiyoma, germinoma, hipotalamik metastazlar, meningioma, suprasellar kitle basısı). b) Hipofizer; Prolaktinoma, makroprolaktinemi, akromegali, idiopatik, lenfositik hipofizit veya parasellar kitleler, sap basısına neden olan makroadenomlar, plurihormonal adenomlar, cerrahi ve travma. c) Sistemik hastalıklar; Nörojenik göğüs duvarı travması, cerrahi, herpes zoster enfeksiyonu, kronik böbrek yetmezliği, siroz, epileptik nöbetler, polikistik over sendromu. Primer hipotiroidi de orta derecede prolaktin yüksekliği görülebilir. Hatta uzun süreli ve yetersiz tedavi alan ve TSH değerleri yüksek seyreden hipotiroidi vakalarında uyarıya bağlı gelişebilen hipofiz hiperplazisi adenom ile karışabilir. Kronik böbrek yetmezliğinde prolaktinin klirensi azalır, degredasyonu bozulur, yapımı üç kat artar. Diyaliz ile prolaktin düzeyleri düşmez. Renal transplantasyon sonrası prolaktin seviyeleri normale döner. Hiperprolaktineminin farmakolojik nedenleri: Bir çok ilaç hiperprolaktinemiye sebep olabilir. Bunlar arasında en sık rastlananlar; anestezikler, antikonvülsanlar, antidepresanlar, antihistaminikler, verapamil gibi bazı antihipertansifler, kolinerjik agonistler, dopamin reseptör blokerleri, dopamin sentez inhibitörleri, östrojen içeren preparatlar, nöroleptikler, antipsikotikler, nöropeptidler, opiat ve opiat antagonistleridir. Prolaktin reseptör genin (PRLR) deki germline loss-of-function mutasyon, prolaktin duyarsızlığına neden olarak ailesel hiperprolaktinemiye neden olabildiği gösterilmiştir.

HİPERPROLAKTİNEMİ 11 Hiperprolaktinemide hiç bir neden bulunmadığı zaman idiopatik hiperprolaktinemi olarak adlandırılır. Hastaların %10 unda idiopatik hiperprolaktinemi tespit edilebilir. Prolaktin seviyesi genellikle 20 100 ng/ml arasındadır. Bu hastaların prolaktin seviyeleri takipleri sırasında çok az değişiklik gösterir. Bu hastaların %30 unda prolaktin seviyesi, takipleri sırasında normale dönebilir. Tablo 1. Hiperprolaktinemi Yapan Durumlar Fizyolojik Koitus Egzersiz Laktasyon Gebelik İdyopatik Uyku Meme başı stimulasyonu Meme muayenesi Fiziksel ve psikolojik stress (Hipoglisemi) Makroprolaktinemi Patolojik Hipotalamik-hipofizersap hasarı Hipofizer nedenler Sistemik hastalıklar Farmakolojik Anestezikler Antikonvulsanlar Antidepresanlar Antihistaminikler Antihipertansifler Kolinerjik agonistler Dopamine reseptör blokerleri Dopamine sentez inhibitörleri Östrojen içeren preparatlar Nikotin Nöroleptikler, antipsikotikler Nöropeptidler Opiat ve opiat antagonistleri TEMD ÖNERİLERİ Hangi hallerde hiperprolaktinemi akla gelmelidir? Galaktore Hirsutizm Hipogonadizm İnfertilite Adet düzensizliği/amenore Libido azalması ve cinsel fonksiyon bozukluğu olanlar Beklenmeyen yaşta osteoporoz Hipofiz adenomu belirtileri Hipofiz yetmezliği Hipofiz MR da mikro/makroadenom varlığı Hipofiz adenomu bası belirtileri Klinik Bulgular Premenopozal kadınlarda hiperprolaktinemi hipogonadizme, infertiliteye, oligomenore/amenoreye ve daha az oranda galaktoreye neden olur. Oligomenore/amenorenin (gebelik hariç) %10 20 sini, galaktore ve infertiliteli hastaların %30 unu hiperprolaktinemili hastalar oluşturur. Subnormal östradiol sekresyonu ve buna bağlı amenoresi olan prolaktinomalı hastalarda sıcak basması ve vajinal kuruluk görülür. Premenopozal kadınlarda hipogonadizm semptomları hiperprolaktinemi düzeyi ile koreledir. Hafif düzeyde yüksekliklerde (20 50 ng/ml) yetersiz progesteron sekresyonuna bağlı luteal faz kısalırken orta düzeyde yüksekliklerde (50 100 ng/ml) amenore veya oligomenore görülür.

12 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2017 100 ng/ml nin üzerindeki düzeylerde ise subnormal östradiol sekresyonuna bağlı amenore, sıcak basması ve vajinal kuruluk gibi aşikar hipogonadizm semptomları görülür. Hiperprolaktinemiye bağlı amenore varlığında kemik dansitesi, normal menstruel sikluslu kadına göre daha düşüktür. Hiperprolaktinemiye bağlı sekonder osteoporoz görülebilir. Kadınlarda yaklaşık olarak %25 oranında spinal kemik kaybı tespit edilir. Tedavi ile menstruel sikluslar normale döndüğünde kemik dansitesi artmakla birlikte her zaman eski düzeyine dönmeyebilir. Adolösanlarda ise kemik dansitesi daha düşüktür ve tedavi sonrası kemik kazanımı erişkinlerdeki kadar iyi değildir. Postmenopozal kadın zaten hipogonad olduğu için hiperprolaktineminin gonad fonksiyonları üzerine ilave etkisi yoktur. Hipoöstrojenizm nedeni ile galaktore nadir görülür. Kitle ancak optik traktusa bası yapacak kadar veya baş ağrısına neden olacak kadar büyürse veya başka bir nedenle çekilen MR da insidental olarak saptanabilir. Erkeklerde ise libido kaybı, impotans, infertilite, jinekomasti gibi hipogonadotropik hipogonadizmle ilişkili semptomlara ve nadiren galaktoreye neden olabilir. Kadınlarda görüldüğü gibi hiperprolaktinemi düzeyi ile semptomlar koreledir. Testosteron düzeylerindeki düşüklüğe bağlı olarak halsizlik, kas kuvvetinde azalma, vücut kıllarında azalma, osteopeni/osteoporoz oluşur oluşabilir. Hiperprolaktinemili erkeklerde görülen erektil disfonksiyonun hipogonadizmden farklı bir mekanizma ile oluştuğu düşünülmektedir çünkü testosteron düzeyi normal olsa bile impotans görülebilir. Ayrıca dopamin agonisti ile hiperprolaktinemi düzeltilince impotans düzelmekte iken testosteron verilerek hipogonadizm düzeltilse bile impotansın düzelmediği gösterilmiştir. Mekanizması net olarak bilinmemektedir. LH ve belki FSH sekresyonunda azalmaya bağlı olarak hiperprolaktinemi erkeklerde infertiliteye neden olabilir ancak bu tablo infertilite nedeninin araştırıldığı erkeklerde rastlanan nadir bir nedendir. Tablo 2. Prolaktinomada Klinik Bulgular Kadın Amenore/oligomenore Galaktore İnfertilite Seksüel disfonksiyon, vaginal kuruluk Kilo artışı Hirsutizm Osteopeni/osteoporoz Adenom basısına bağlı bulgular Görme alanı defekti Hipopituitarizm Hidrosefali Erkek İmpotans Libido kaybı İnfertilite Güçsüzlük Jinekomasti Galaktore (nadir) Osteopeni/osteoporoz

HİPERPROLAKTİNEMİ 13 İlaca bağlı hiperprolaktinemide hastalar asemptomatik kalabileceği gibi kadınlarda amenore ve galaktore, erkeklerde libido kaybı ve erektil disfonksiyon olabilir. Hatta kemik kaybının arttığına işaret eden yayınlar da mevcuttur. Asemptomatik vakalarda mümkünse ilaç değişikliği yapılır, hiperprolaktinemi için tedaviye gerek yoktur. Semptomatik vakalarda dopamin antagonistik potansiyeli daha az olan bir ajan seçilebilir. Uzun süreli hipogonadizm varlığında östrojen ve testosteron verilmesi düşünülebilir. Tanı Serum prolaktin seviyesi prolaktinoma dışı sebeplerde nadiren 100 ng/ml üzerine çıkar. Serum prolaktin seviyesi 250 ng/ml üzerinde saptanan bir kişide sebebin prolaktinoma olduğuna karar verilebilir. Prolaktin değeri eğer 500 ng/ml in üzerinde ise makroprolaktinoma için diagnostik kabul edilir. Hiperprolaktineminin tümör dışı en sık nedeni ilaçlardır. Bu gruptan en sık nöroleptikler ve antipsikotikler ile hiperprolaktinemi görülmektedir. Tipik antipsikotik (fenotiazinler, butirofenonlar) kullanan hastaların %40 90 ında, risperidon kullanan hastaların %50 100 ünde hiperprolaktinemi saptanabilir. İlaca bağlı hiperprolaktinemilerde prolaktin düzeyi ilacın oral yolla alınmasından sonra yavaşça artar. İlaç kullanımına bağlı prolaktin yüksekliği genelde 200 ng/ml nin altında olmakla birlikte risperidon ve metoklopramid kullanımı 200 ng/ml üzerinde prolaktin yüksekliğine neden olabilir. Hiperprolaktinemi yapan ilaç kullanımı varsa mümkünse ilaç kesildikten veya alternatifi ile değiştirildikten sonra serum prolaktin seviyesi kontrol edilmelidir. Çoğu ilaçta 3 günlük ara verilmesinden sonra ölçüm yeterlidir. Bazı antipsikotiklerin hiperprolaktinemi etkilerinin 3 günden daha uzun süre olabileceği unutulmamalıdır. Eğer ilaç kesilemeyecek ise, prolaktin yüksekliği ilaç kullanımından önce de varsa ise veya ilaç kesilmesine rağmen prolaktin yüksekliği devam ediyor ise hipofiz MR çekilerek eşlik edebilecek hipofizer veya hipotalamik lezyonlar ayırt edilmelidir. Prolaktin sekresyonunu değerlendirmek için dinamik testler (TRH, L-dopa, domperidon testleri gibi) önerilmez. Prolaktin seviyesi minimal yüksek olsa bile fizyolojik, farmakolojik veya diğer patolojik durumlar dışlanmalıdır. Prolaktinomalarda kitle boyutu ile prolaktin seviyesi arasında kabaca bir ilişki vardır. Eğer minimal prolaktin artışına bir hipofiz adenomu eşlik ediyor ise; prolaktinomadan ziyade sap basısına neden olan bir non-fonksiyone hipofiz adenomu düşünülmelidir. Sap basısına bağlı prolaktin artışı genellikle 25 150 ng/ml aralığında kalır. Diğer taraftan makroadenomlu hastalarda serum prolaktin düzeylerinin normal ya da hafif yüksek olması durumunda (20 200 ng/ml) kanca etkisi (hook effect) mutlaka akılda tutulmalıdır. Kanca Etkisi (Hook Effect) Kanca etkisi immunoradyometrik (ECLIA, ICMA vb, two-site immunoradiometric assay) ölçümlerderastlanılan bir artefakt olup prolaktin düzeylerinin çok yüksek olması sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu durumda serum örneği 1/100 oranında dilüe edilerek prolaktin ölçümü tekrarlanmalıdır. Alternatif olarak ölçüm yönteminde ilk antikora prolaktin bağlandıktan sonra ikinci antikor eklenmeden önce bağlanmayan aşırı prolaktini elimine etmek için yıkama yapılmalıdır. Dilüsyon sonrası orta derecede prolaktin yüksekliği saptanırsa hipofiz adenomunun yarattığı sap basısına bağlı ortaya çıkan hiperprolaktinemi akla gelmelidir.

14 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2017 Makroprolaktinemi Prolaktinin 3 farklı formu vardır. Monomerik prolaktin: 23,5 kda ağırlığındadır. Tüm prolaktin ölçümünün %85 ini oluşturur. Biyolojik olarak aktif olan kısımdır. Big prolaktin: 45 60 kda ağırlığındadır. Monomerik prolaktinin kovalan bağ ile birleşmesi ile oluşur. Big big prolaktin: >100 kda ağırlığındadır. Prolaktin ölçümünün çok küçük bir kısmını oluşturur (< %1). Prolaktin molekülünün kovalan bağlarla oluşturduğu polimerler ve prolaktin molekülünün IgG ile oluşturduğu immün kompleksler sorumlu tutulmaktadır. Molekül ağırlığı büyük olduğu için kapiller endotelden geçemez, reseptörüne bağlanamaz. Bu nedenle biyolojik olarak etkin olmadıkları düşünülmektedir. Serum PRL ölçümünün > %40 60 ını makroprolaktin oluşturması durumuna makroprolaktinemi denir. Makroprolaktin tayini için en hassas yöntem jel filtrasyon kromatografisidir. Ancak pahalı ve uygulaması güç bir yöntem olması nedeni ile rutinde kullanılmamaktadır. Günlük pratiğimizde en sık kullanılan yöntem polietilen glikol (PEG) ile çöktürme yöntemidir. Prolaktin ölçüldükten sonra PEG ile muamele edilir. Normalde PEG çöktürme sonrası prolaktin düzeyinde çöktürme öncesi değere göre %60 dan daha fazla azalma var ise makroprolaktinemi denir. Azalma %40 60 arasında ise gri zondur ve kliniğine göre karar vermek gerekir (Tablo 3). Antiprolaktin antikorları makroprolaktinle ilişkili olabilir. Makroprolaktinemi genellikle asemptomatik olmakla beraber hastaların %20 sinde galaktoreye, %45 inde oligo/amenoreye, %20 sinde ise hipofiz adenomlarına rastlanabilir. Serum prolaktin düzeyi yüksek saptanan, ancak asemptomatik olan hastalarda makroprolaktin tayini yapılmalıdır. Asemptomatik ve makroprolaktin (+) olan hiperprolaktinemili vakalarda ilave tetkike gerek yoktur. Tedavi verilmemelidir. Tablo 3. PEG ile prolaktin du zeyinde azalma oranı <%40 Makroprolaktinemi (-) %40 60 Gri zon* >%60 Makroprolaktinemi (+) TEMD ÖNERİLERİ Hiperprolaktinemi bulunan hastalarda dikkat edilmesi gerekenler? Anemnez özellikleri ve klinik bulgular yoksa makroprolaktinemi düşünülmelidir. Hiperprolaktinemi yapan fizyolojik durumlar, mevcut hastalıklar (Hipotiroidi ve kronik böbrek yetmezliği başta olmak üzere) ve kullanılan ilaçlar araştırılmalıdır. Hiperprolaktinemi yapan ilaç alanlarda 3 günlük ilaç kesilip tekrar prolaktin ölçülmelidir Hipofiz MR görüntüleme Makroadenomla korele olmayan prolaktin düzeyi varsa; Sap basısı Kanca etkisi 1/100 dilüsyonlu prolaktin ölçümü yapılmalı

HİPERPROLAKTİNEMİ 15 Tedavi Dopamine agonistleri prolaktinomalı hastalarda ilk tedavi seçeneğidir. Bu ilaçlar prolaktin seviyesini düşürdüğü gibi tümör boyutunda da küçülme sağlar. Ülkemizde en çok kullanılan dopamin agonistleri kabergolin ve bromokriptindir. Prolaktinomada daha etkin olması ve yan etkilerinin daha az olması nedeni ile kabergolin ilk tercihtir. Pergolid hem parkinsonda hemde hiperprolaktinemide kullanılmaktadır; ancak 3 mg/gün üzerinde kullanıldığında kapak hastalıklarına neden olması sebebiyle Amerika da 2007 yılında piyasadan çekilmiştir. Kinagolid prolaktin seviyesini düşürmede ve adenom boyutunu küçültmede kabergolin kadar etkili bulunmuştur. Tedaviden beklenen tümör boyutunun küçülmesi, varsa bası bulgularının ortadan kaldırılması, gonadal fonksiyonların düzelmesi, fertilitenin sağlanması/korunması, galaktorenin düzelmesi, kemik kaybının önlenmesidir. Dopamin agonistleri hastaların %90 ında prolaktin seviyesini düşürür ve adenom boyutunu küçültür. Kabergolin bromokriptinden daha fazla prolaktin seviyesini normale getirir. (%83, %52 sırasıyla). Dopamin agonistlerinin prolaktin seviyesini düşürücü etkilerinde prolaktin seviyesini yükselten bir ilaç kullanımı söz konusu ise azalma görülebilir. Örneğin: Metoklopramid, domperidon, verapamil, simetidin metildopa vb. İlaca bağlı hiperprolaktinemide asemptomatik vakalarda mümkünse ilaç değişikliği yapılır, hiperprolaktinemiye yönelik ek tedaviye gerek yoktur. Semptomatik vakalarda dopamin antagonistik potansiyeli daha az olan bir ajan seçilebilir. Uzun süreli hipogonadizm varlığında östrojen ve testosteron verilmesi düşünülebilir. Dopamin agonistleri semptomatik vakalarda ancak çok gerekli ise ve psikiyatri ile konsülte edilerek verilmelidir. Bu ajanlar bazı hastalarda psikotik belirtilerde alevlenmeye neden olabilirler. İdiopatik hiperprolaktinemik hastalar da semptomatik ise dopamin agonisti tedavisinden yarar görebilir Bromokriptin (BRC): Ergot türevidir. Plazma yarı ömrü 3,3 saattir. Kısa etki süresi nedeni ile günde 2 3 kez kullanılması gerekmektedir. Başlangıç dozu günlük 0,625 mg-1,25 mg dır. Doz haftada bir tedricen artırılarak 5 7,5 mg/gün doza çıkılır. Kısa etkili formları yavaş salınımlı formlarına tercih edilir. Gastrointestinal intolerans varlığında vaginal kullanımı mümkündür. Günümüzde bromokriptin gebelik planlanan prolaktinomalar ve gebelikte medikal tedaviye devam edilmesi gereken hastalar haricinde birinci seçenek olarak kullanılmamaktadır. Kabergolin (CBG): Ergot türevidir. Yarı ömrü 65 saattir. Bu nedenle haftada 1 2 kez alınması genellikle yeterli olmaktadır. Son yıllarda prolaktin düzeyini düşürücü etkisi ve tümör küçültücü etkisi daha fazla olması ve yan etkilerinin daha az olması nedeni ile kabergolin kullanım sıklığı artmıştır. Haftada 1 2 kez olmak üzere 0,25 mg olarak başlanır. Çoğunlukla 1 2 mg/ hafta doz yeterli olmakta iken; nadir vakada maksimum doza (7 mg/hafta) çıkılması gerekebilir. Prolaktin normale dönene kadar doz tedricen artırılır. Böylelikle yan etkiler daha az hissedilir. Yiyecekle, uyumadan önce alınmalı, ortostatik hipotansiyon açısından hasta mutlaka uyarılmalıdır. Prolaktin düzeylerindeki azalma günler içinde ortaya çıkabilir, ancak tamamen normale gelmesi birkaç ay sürebilir. Tedavi başladıktan 4 6 hafta sonra prolaktin düzeyinin kontrol edilmesi önerilir. Prolaktin düzeyindeki azalma tümör boyutundaki küçülme ile genellikle paralellik gösterir. Adenom boyutu üzerindeki etkileri de kısa sürede, saatler içinde ortaya çıkabilir. Birkaç hafta içinde bası bulgularında gerileme, görme alanı defektinde düzelme sağlanır. Fertilite potansiyelinde artış olabileceği konusunda hasta uyarılmalı, yeterli süre medikal tedavi almadan gebelik oluşmaması için kontrasepsiyon önerilmelidir.

16 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2017 Kinagolid: Ergot türevi değildir. Dopamin reseptörüne spesifik olarak bağlanır. 5-hidroksitriptamin reseptörüne bağlanmadığı için uzun süreli kullanımında kalp kapak fibrozisi ve pulmoner hipertansiyon riski taşımaz. Bulantı, kusma, baş dönmesi gibi yan etkilere neden olur. Başlangıç dozu 0,075 mg dır. Günde iki kez verilir. Etkisi görülene kadar doz tedrici olarak arttırılır. Maksimum dozu 0,9 mg/gündür. Tablo 4. Medikal Tedaviye Cevap Oranları Parametre Ortalama Düzelme (%) Min-Max Tümör boyutunda azalma %62 20 100 Görme alanı defekti düzelmesi %67 33 100 Amenorenin düzelmesi %78 40 100 İnfertilitenin düzelmesi %53 10 100 Seksüel fonksiyonlarda düzelme %67 60 100 Galaktorenin düzelmesi %86 33 100 PRL düzeyi normalleşmesi %68 40 100 TEMD ÖNERİLERİ Prolaktinomada tedavi nasıl olmalıdır? Tedavisiz izlem Asemptomatik mikroadenomu olan hastalar Menopoza giren mikroadenomu olan hastalar Çocuk istemeyen mikroadenomu olan kadınlar; Adet düzeni için oral kontraseptif ajan kullanılabilir Galaktore çok rahatsız etmiyorsa tedavi gerekmez Dopamin agonistleri ile medikal tedavi Cerrahi tedavi Radyoterapi Temozolomid tedavisi Dopamin Agonistlerinin Yan Etkiler Bulantı, baş dönmesi, kusma, ağız kuruluğu, kabızlık, nazal konjesyon, ortostatik hipotansiyona bağlı sersemlik hissi, depresyon, parmakta vazospazm (yüksek dozlarda), psikoz, alkol intoleransı, cinsel halusinasyonlar ve kişilik değişikliklerine neden olabilirler. Bulantı, kabergolinde bromokriptinden daha az görülür. Yan etkiler genellikle tedavi başlangıcında yada doz arttırılması sırasında görülür. Düşük dozda başlanarak kademeli olarak doz arttırılarak, yan etkilerin oluşumu azaltılabilir (yarım tb/gün bromokriptin yarım tb haftada 2 gün kabergolin). Ayrıca sella tabanını erode eden ve sfenoid sinüse uzanım gösteren makroadenomlarda rinore görülebilir. Bu nedenle bu tip adenomlarda çok küçük dozlarla başlanmalı, doz yavaş titre edilmeli ve hasta rinore gelişimi konusunda uyarılmalıdır. Rinore nadir bir komplikasyondur ancak bakteriyal menenjit riskinden korunmak için erken tanı ve cerrahi müdale gerektirir.