İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Gastroenterolojide Klinik Yaklaşım Sempozyum Dizisi No: 38 Mart 2004; s. 151-157 Hepatit C Prof. Dr. Hakan Şentürk, Uz. Dr. Billur Canbakan, Dr. Beytullah Yıldırım Hepatit C ülkemizdeki kronik hepatitlerin 1/3 ünden azı nı teşkil etmektedir. Yani ülkemizde halen baskın olan kronik viral hepatit nedeni hepatit B dir. Ba tı Avrupa, Kuzey Amerika ve Avustralya da ise tersi söz konusudur. Hepatit C yi akut enfeksiyon safhasında yakalamak güçtür, çünkü ço ğunlukla subkliniktir. Akut hepatitten kuşkulanılan hastaların tü mün de de HCV-RNA bakılmadı ğı için ba zen akut he pa tit ta nı sı ko nul sa da he pa tit C ta nı sı konulamamaktadır. DO ĞAL SE YİR He pa tit C, akut ev re de te da vi edil me di ği takdirde, olguların % 60 ın da kronikleşmektedir. Kronikle şen olgularda çeşitli faktörlere bağ lı olarak, hastalık inaktif kalabilmekte veya siroza gidebilmektedir. Burada enfeksiyona maruz kalınan yaş, bir likte alkol alı mı veya karaci ğer yağlanması olup olmaması önemli faktörlerdir. Enfeksiyon erken yaşlarda alındı ğında, siroza gidiş ih timali, ileri yaşlardakine (> 45) kıyasla çok daha düşüktür. Birlikte alkol alı mı veya karaci ğer yağlanması da si ro za gi di şe yol açan fak tör ler dir. HFE mu tasyonunun yaygın ol du ğu ülkelerde, artmış karaciğer demir deposu da önemli bir olum suz fak tördür. Ülkemizde, tarafı mızdan yapılan geniş kapsamlı bir çalışmada, bu mutasyona rastlanmamış tır. İlginç olarak enfeksiyona erken yaşta ma ruz ka lan has ta la rın bir kısmında, 45-50 yaşlarına kadar durgun kalan hastalık daha sonraki yaşlarda agresif hale gelebilmektedir. Hepatit C nin siroza ilerlemesi halinde %1-3/yıl hepatoselüler karsinom (HSK) gelişme riski ortaya çıkmaktadır. Hepatit C de en feksiyona maruz kalınmasından kronik hepatit gelişmesine kadar ortalama süre 10 yıl, si roz ge lişmesine kadar 20 yıl ve ni ha yet HSK ge lişmesine kadar da 30 yıl olmasına kar şın, ilk kez HSK ile prezante olan ve hat ta onun bi le te sadüfen ortaya çıktı ğı hastalar vardır. Bu, genel anlamda karaciğer hastalıkları nın, özel an lam da da kro nik he pa tit C nin tahmin edilemeyecek kadar subklinik bir seyir izleyebilece ğinin göstergesidir. Kronik hepatit C de spontan rezolüsyon da söz konusudur ve her yıl % 1-2 oranında hastada HCV-RNA herhangi bir tedavi yapılmadan kaybolabilmek- 151
Hakan Şentürk, Billur Canbakan, Beytullah Yıldırım Anti-HCV + HCV-RNA (PCR) + HCV-RNA (PCR) + Karacier biyopsisi Kantitatif HCV-RNA Genotip 12 hafta tedavi ALT normal zlemeyi kes ALT yksek Hepatit C-d etyoloji HCV-RNAde 2 log d Var Yok Tedaviyi, 24 (Genotip non-1), 48 (Genetip 1) haftaya tamamla Kalc yantkalc yant yok ALT normal ve/veya fibroz yok ALT yksek ve/veya Alternatif tedavi Stage 1-2 fibroz var leri fibroz (stage 3-4) Tedavi etme Anti-viral baskla tedavisi/ Anti-fibrotik teda Şekil 1. Hepatit C de kademeli strateji tedir. Tanı Hepatit C ge nellikle asemptomatik bir hastalıktır. Ancak hastaların ba zılarında halsizlik, yorgunluk, dispepsi, veya sağ hi pokondriumda ağ rı gi bi ya kınmalar bulunabilir. Hepatit C virusuna bağ lı kronik hepatit, fizik muayene bulguları açı sından zengin bir hastalık de ğildir. Ancak hastaların % 60-80 in de he pa to me ga li mev cut tur. Si roz ve por tal hi per tan si yon ge lişti ğinde spleomegali, ve daha sonra da assit saptanabilir. Palmar eritem, spider angioma, jinekomas ti, kas at ro fi si gi bi bul gu lar, an cak ter mi nal dev re de ki he pa tit C si ro zu nun bulguları dır. Bazen fizik muayenede hepatomegali/splenomegali veya kronik karaciğer hastalı ğı nın periferik bulguları sap ta nan bir has tada yapılan tetkikler esnasında da hepatit C saptanabilmektedir. Kronik hepatit C de ult rasonografi, bilgisayarlı to mog ra fi, mag ne tik re zo nans gi bi tetkiklerde anor mal lik beklenmemelidir. Hatta siroz evresine gelindiğinde bile görüntüleme yöntemlerinde bariz bir anormallik saptanamayabilir. Hepatit C tanı sı, özellikle kronik hepatit safhasında olanların ya rı sına yakı nında tesadüfen konulmaktadır: Örne ğin, tesadüfen saptanan serum transaminaz düzeyi yüksekli ği nedeniyle 152
Hepatit C yapılan tetkiklerde veya direkt olarak anti-hcv testinin pozitif bulunmasıyla. Burada şunun belirtilmesi gerekir ki, kan merkezleri gibi kitle halinde anti-hcv testi yapılan merkezlerde, anti-hcv, % 50 ye yakın oranda yalancı pozitif bulunabilmektedir. Bu nedenle testin tekrarı gerekir. Anti-HCV tekrarlı ola rak po zitif bulunanlarda, daha sonraki aşamalarda yapılacak tetkikler, eğer ya pılmamışsa, karaciğer enzimleri (bunların neler oldukları karaci ğer enzim anormalliklerinden karaciğer hastalı ğı ta nı sına bahsinde bulunabilir), ve PCR yöntemiyle HCV-RNA testidir. Serum transaminaz düzeyleri yüksek bulunan bir has ta da HCV-RNA nın da pozitif bulunma olası lı ğı yüksektir. PCR yön te miy le HCV-RNA tes ti, ti ca ri kit kul la nan ve özen li ça lı şan bir laboratuarda yapıldı ğında doğruluk oranı çok yüksektir. Ancak bunun tersi durumlarda yanlış pozitif ve negatif sonuç olası lı ğı fazladır. Anti-HCV pozitif, fakat PCR ile HCV-RNA negatif hastada serum transaminaz düzeyleri de normalse veya yüksek olup da bunun ne deni yağlanma gibi, toplumda sık görülen bir başka hadiseyse, o ki şinin hepatit C geçirip iyileşti ği ka bul edi lir. Ancak böyle bir şa hıs, he pa tit C ye kar şı tümüyle immun kabul edilemez. ve bu ki şi ler tek rar in fek te ola bil mek te ve ye ni den he pa tit C ge çirebilmektedirler. An ti-hcv + ve HCV-RNA (PCR) + olup, se rum tran sa mi naz dü zey le ri normal olanlarda, serum transaminaz düzeyleri birkaç aylık ara lar la 2-3 kez da ha kontrol edilmelidir, çünkü hepatit C de tran saminaz düzeyleri dalgalanmalar gösterebilmektedir ve bazen düzeyler normal sı nır lar içi ne de ine bilmektedir. Tekrarlanan tetkiklerde de transaminaz düzeyleri normal, ancak HCV-RNA + kalmaya devam ediyorsa bu hastalar normal enzim düzeyli hepatit C olarak kabul edimektedirler. Bu hastaların bir kısmında enzim düzeylerinin sürekli normal kalmasına kar şın, bir kısmında daha sonraki yıllar içinde enzim düzeyleri yükselebilmektedir. Bu grup hastalara yapılan karaci ğer biyopsilerinde görülmektedir ki ço ğunlu ğunda bulgular hafiftir. İle ri fib roz ve si roz gibi bulgulara rastlanma olası lı ğı çok dü şüktür. Yine de bu hastalara tedavi denenmelidir. Anti-HCV ve HCV-RNA pozitif olan ve serum transaminaz düzeyleri de yüksek olan ve bu yükseklik için yağlanma gibi bir başka neden bulunmayan hastalara, karaci ğer biyopsisi şarttır. HCV-RNA düzeyinin kantitas yo nu ve ge no tip ta yi ni, te da vi ka ra rı alınan hastalar için gereklidir. Çünkü vi ral yük ola rak da bilinen se rum HCV-RNA mik ta rı ve genotip prognoz açısından bir de ğere sahip değildir. Hatta ilginç olarak serum ALT düzeyi normal olan he pa tit C gru bun da se rum HCV-RNA dü zeyleri, serum ALT düzeyi yüksek olanlara kıyasla daha yüksek bulunabilmektedir. Serum HCV-RNA düzeyi farklı yöntemlerle ölçülmektedir. Ancak son zamanlarda sonuçlara standardizasyon getiren İnternasyonal Ünite sistemi yerleşmeye başlamış t ır. Kantitasyonun tedaviye yanı tı de ğerlendirmede yararı var dır. 12 haf talık an tiviral tedavi sonunda serum HCV-RNA düzeyi tedavi öncesinin 1/100 üne (2 log dü şüş) dü şerse tedaviye devam edilmekte, eğer dü şüş bu nun al tındaysa tedavi kesilmektedir. Çünkü düşüşün bu düzeyde olmadığı hastalarda te da viye ya nıt ola sı lı ğı % 5 in al tındadır. Ge no tip ta yi ni de te da vi sü re si hak kında 153
Hakan Şentürk, Billur Canbakan, Beytullah Yıldırım karar vermekte yararlı dır. Günümüzdeki konsept genotip 1 de 48 hafta, di ğer genotiplerde ise 24 hafta tedavi uygulanması tar zındadır. Hepatit C de bilinen 6 ge no tip var dır. Bunların altgrupları (genaotip 1a, 1b gi bi) ve altg rup lar içinde de quasispecies denilen birbirinden farklı lık gösteren gruplar vardır. Sonuçta hepatit C virüsü sirkülasyonda yapı sı birbirinden farklı lık gösteren heterojen bir virus popülasyonu halinde dolaşmaktadır. Serotiplemenin, genotiplemeden farkı, altg rup hak kında fikir vermemesidir. Ör ne ğin ge no tip le me de, ge no tip 1a, 2c gi bi so nuç lar ve ri lir ken, se ro tip leme de, se ro tip 1 ve ya 2 tar zında sonuç verilmektedir. Serotipleme, genotiplemeye göre daha ucuzdur. Karaciğer Biyopsisi Hepatit C de tedaviye başlanmadan önce, mutlaka karaciğer biyopsisi yapılmalı dır. Biyopsi karaciğerdeki hastalık aktivitesini ve daha da önemlisi fibroz derecesini (stage) göstermektedir ve fibroz derecesi prognostik öneme haizdir. Örneğin karaci ğerinde fibroz bulunmayan, yani fibroz derecesi 0 olan bir hastada, hepatit C nin siroza ilerleme riski, yok denilecek kadar, azdır. Bu na kar şı lık biyopside siroz bulunanlarda (stage 4) tedaviye yanıt, olmayanlara göre daha düşüktür. Ayrıca siroz olanlarda, varsa, karaciğer mikromimarisindeki deği şiklikler de, ortaya konulabilmektedir. Tek ba şına stage 4 fibroz, irreversibl, yani geri dönü şü olamayan bir ha dise değildir. Başarı lı bir an ti-vi ral te da vi ile sta ge 4 olan bir has ta nın stage 0 a dahi gerileyebildi ği gösterilmiştir. Oysa mikrovaskülatürde yapısal deği şiklikler (ör. şantlar) meydana gelmiş bir has ta da ge ri dö nüş, günümüz bilgilerine göre, mümkün de ğil gibi görünmektedir. Ancak son zamanlarda popülarite kazanan anti-fibrotik ajanlarla, etyoloji ne olursa olsun, fibröz dokunun regresyonunun sağlanabildiği id dia edil mek te dir. Bi yop si de, bun la rın dı şında, varsa yağlanma derecesi, safra yollarında hasar olup olmadı ğı, ve varsa demir birikimi konusunda da fikir edinilmektedir. Yağlanma, hepatit C de sık rastlanan bir patolojik bulgudur. As lında yağlanma genel toplumda da sıktır ve her 20 ki şiden 1 ki şide, karaciğer biyopsisinde gösterilebilir yağlanma olduğu bilinmektedir. Ancak hepatit C de yağlanma çok daha sıktır ve biyopsilerin 2/3 ünden fazlasında, ço ğunlukla hafif, bazen de orta derecede yağlanma saptanmaktadır. Genotip 2 ve 3 de vi ru sun di rekt ola rak yağlanmaya neden olduğu bilinmektedir. Ancak ül ke miz de ha kim ge no tip 1 ol ma sına kar şın, hastalarda yağlanma oranı ge notip 2 ve 3 ün ha kim ol du ğu ülkelerden farklı de ğil dir. Ta bii he pa tit C ile bir likte al kol alı mı, obezite, diabetes mellitus gibi hadiselerde yağlanma tablosunu ortaya çı kart mak ta ve olum suz laş t ırabilmektedirler. Yağlanma derecesi ile fib roz de re ce si ve art ma sı ara sında pozitif bir iliş ki var dır. Bu ne den le yağlanmanın kont rol al tına alınması da tedavinin önemli parçalarındandır. Saf ra yolu hasarı da he patit C de rastlanabilen bir patolojidir. Hepatit C de serum GGT düzeyi yüksekli ğinin olumsuz bir prognostik gösterge oldu ğu bilinmek- 154
Hepatit C te de dir. An cak her GGT yük sek li ğinde, karaciğer biyopsisinde gösterilebilir bir safra yolu hasarı yoktur. Karaci ğerde demir birikimi hemokromatoz, hemosideroz gibi hastalıkların sonucu olabileceği gibi alkole bağ lı karaci ğer hastalıkların da da rast la na bi len bir tab lo dur. He mok ro ma toz HFE gen mu tasyonuna bağ lı olarak barsaklardan demir hiperabsorbsiyonunun sonucudur. Ülkemizde bu mutasyona rastlanmamaktadır. Ancak bu mutasyonun olmadığı hemokromatoz olguları da var dır. Hemosideroz ise inefektif eritropoez ve tekrarlanan kan transfüzyonları nın sonucu olarak ortaya çıkmaktadır. De mir prooksidan bir substansdır ve ka ra ci ğerde demir düzeyi yüksek olan hastaların anti-viral tedaviye yanıtları dü şük ve hepatoselüler karsinom geliştirme olası lıkları yük sek tir. Her ne ka dar se rum de mir dü zeyinin, demir bağlama kapasitesi düzeyine bölünmesiyle elde edilen transferin satürasyonu nun 0.6 nın, serum ferritin düzeyinin de 300 ng/dl nin üzerinde bulunması, or ganizma demir deposunun arttı ğını göstermekte ise de bu bul gu lar ol ma dan da karaciğer demir deposunda artış saptanabilmektedir. İlginç olarak bazı pilot çalışmalarda hepatit C hastalarında yalnızca tekrarlanan flebotomiler ile yük sek se rum ALT düzeylerinin düştü ğü, hatta normalleşti ği gösterilmiştir, an cak bu yön tem vi ral yük üze ri ne her han gi bir et ki yap ma mış t ır. Şu ana ka dar he mok ro ma toz ile bir lik te bu lu nan he pa tit C ol gu suy la kar şılaşmadık. Ancak hemosideroz ile birlikte hepatit C ye rast lamaktayız ve bu has talarda flebotomiler ve eğer ane mi bu na el ver mi yor sa des fe ri ok sa min ile se rum de mir düzeyinin düşürülmesinden sonra anti-viral tedavi uygulanması nı ter cih etmekteyiz. Tedavi öncesi biyopsi yapılması nın bir di ğer yararı da, stan dard anti-viral tedaviye yanıt alınamaması durumunda ortaya çıkmaktadır. Böy le bir durumda, eğer başlangıç biyopsisindeki bulgular minimal veya hafifse, alternatif tedavilere başvurmaktansa, bu konuda daha farklı tedavi metodları bulunana kadar beklemek daha uygun olabilir. Ancak örne ğin hastalı ğı pre-siroz aşamasın da olan bir has tada standard anti-viral tedaviden ba şarı lı bir so nuç alınamasa dahi alternatif tedavilerin ve hatta baskılayı cı anti-viral te da vi nin de nen me si ge re kir. Çün kü ak si tak dir de si roz ve bu nun ge tir di ği dekompansasyon ve hepatoselüler karsinom riskleriyle karşı-kar şıya kalınacaktır. Hatta sirozlu hastalarda dahi anti-viral tedavi, kalı cı ya nıt alınamasa bile dekompansasyon ve hepatosellüler karsinom gelişme risklerini azaltmaktadır. Sanıyorum bütün bu veriler, kronik hepatit C hastalarına biyopsi gerekliliği konusunda ikna edicidir. Karaciğer Dışı Bulgular Kronik hepatit C de süre ğen immun aktivasyonun getirdi ği karaci ğerdı şı hastalıklarla kar şılaşılabilmektedir. Bunların ba şında kriyoglobulinemi gelmektedir. Artralji, güçsüzlük, kilo kaybı, alt extremitede purpurik deri lezyonları, po li nö ro pa ti ve glo me rü lo nef rit ile pre zan te olur. Kri yog lo bu lin- 155
Hakan Şentürk, Billur Canbakan, Beytullah Yıldırım ler so ğukta presipite olup, ısın ma ile çö zü nen ya pılardır ve hiperviskozite ile karakterize bir vaskülite yol açarlar. Bariz bir hipergammaglobulinemi ve kanda kriyoglobulinlerin saptanmasıyla teşhisi konulur. Antiviral tedavi ile gerileyebilir. Antiviral tedavinin ba şarı lı olmadı ğı olgularda kontrol altına alınması çok zordur. Kortikosteroid ve siklofosfamid gibi immun-süpresiflerden ve tekrarlanan plazmaferezden yarar görebilir. Kemoterapi gerektirebilir. Lichen planus, porfiria cutanea tarda, B-cell lenfoma, diabetes mellitus, hepatit C vi ru su ile ilişkisi bildirilen di ğer karaciğer-dı şı hastalıklardır. Tedavi He pa tit C akut ev re de ya ka lan dı ğında mutlaka tedavi edilmelidir, çünkü viral eliminasyon şansı %100 e yak laşmaktadır. Oysa spontan eliminasyon olası lı ğı %40 dır. Buradaki problem hepatit C nin akut evrede saptanmasındaki zorluktur. Akut he patit esnasında tanı işaretleyicisinin HCV-RNA olduğu ve anti-hcv nin negatif bulunaca ğı unutulmamalı dır. Akut he pa tit te 6 ay sü reyle haftada 1 kez peginterferon uygulanması yeterlidir. Birlikte ribavirin kullanılması n ın ne ka dar ge rek li ol du ğu tar tışmalı dır. Kro nik he pa tit C de gü nü müz de ki te da vi me to du haf ta da bir kez uy gulanan pegylated interferon, ve hergün ribavirindir. Pegylated interferonun, piyasada iki şekli mevcuttur. Vücut ağırlı ğına göre dozu ayarlanan pegintron, ki lo ba şına 1.5 mikrogram olarak uygulanmaktadır ve 80, 100, 120, 150 mikrogram dozların da üre til mek te dir. Sa bit doz uy gu la ma lı olan pe gasys ise 180 mcg/haf ta ola rak kul la nılmaktadır. Ribavirin ise 200 mg lık kapsüller tarzındadır. 75 ki lo al tındakilere 1000, üstündekilere 1200 mg/gün olarak ikiye bölünmüş dozda verilmektedir. Oniki haftalık tedavi sonunda viral yükü 100 kat ve ya da ha faz la düş meyenlerde tedavinin kalı cı ya nıtla sonuçlanma olası lı ğı % 5 in al tındadır ve ke sil me li dir. Kla sik te da vi sü re si ge no tip 1 de 48 hafta, non-1 genotiplerde ise 24 haf tadır. Bu tür bir te da vi ile ka lı cı ya nıt (te davi kesildikten 1 yıl son ra RNA nın ne ga tif ve se rum ALT düzeyinin normal olması) ola sı lı ğı % 60 ci va rındadır. Ge no tip 1, yük sek vi ral yük, si roz bu lunması, ile ri yaş, kilo fazlalı ğı (do za ba ğımlı peginterferon için bunun negatif bir faktör olmadı ğı bildirilmektedir), tedaviye yanı tı olum suz ola rak et kileyen faktörlerdir. Tedavideki başarı şansının oldukça yüksek olduğu göz önüne alındığın da, kronik hepatit C tanısı alan her has tada tedavi denen mesi gerek tiği düşünülebilir. Tedavinin 12. haf tasında beklenen sonuç alınamayan has talara ne yapılacağı tar tışmalıdır. Eğer böy le bir has tada, karaciğer biyop si bul guları çok hafif ise, has tayı has talığının iler leme olasılığının düşük ol duğu konusunda ik na et meli ve yapılacak şeyin yeni tedavi metod larının piyasaya çıkmasını beklemek olduğu an latılmalıdır. An cak ileri fib roz bulunan has talar da, tedavi etmeme sonucunda yüksek oranda siroz ortaya çıkacağın dan, uzun süreli baskılama tedavisi uygulanmaktadır. Bu tedavi metodun da, in ter feron tek başına ve yıllar boyunca kullanılmaktadır. Yük sek maliyet göz önüne alındığında, böy le bir tedavi metodunun ne kadar man tıklı ol duğu tar tışmalıdır. Aman- 156
Hepatit C tadin ve bazı diğer an ti-viral ajan lar hepatit C tedavisin de tek veya stan dard tedaviyle kombinasyon halinde denenmişler, ancak etkisiz bulunmuşlardır. Özellikle tedaviye yanıtsız has talar da denenen bazı alternatif ilaçların viral yük üzerine faz la bir et ki gös ter memelerine kar şın, serum ALT düzeyini normale düşürebildikleri gösterilmiştir. Bu ajanların en çok il gi çekeni stronger neo-minop hagen (glycrrhizin) dir. Ur sodeok sikolik asid de ay nı amaç la denenmektedir. Çalışmalar göstermektedir ki, viral eliminasyon sağlanamasa da, serum ALT düzeyi nor mal sınır lar içerisin de, veya en azın dan ona yakın tutulabildiğinde fibrozun ilerlemesi yavaşlamakta, sirozlu hastalarda dekompansasyon ve hepatoselüler karsinom riski azalmaktadır. Hepatoselüler Kar sinom Açısın dan Tarama Hepatit C ye bağ lı siroz gelişen ler de, % 1-3/yıl hepatoselüler kar sinom (HSK) gelişme riski vardır. HSK gibi semp tom lar la tanı konul duğunda, beklenen ortalama sağkalım ın 2 ay ol duğu bir has talık kar şısında başarılı olabil mek için tek yol tümörü küçük boyut tay ken sap tayabil mek tir. Bunu al fa-fetop rotein ile taramay la el de et mek müm kün değil dir, tek yol görüntülemedir ve pratik olan görün tüleme yolu ult rasonog rafidir. An cak buradaki ultrasonografi klasik bir ultrasonografi değildir. Tümüy le karaciğer üzerine yoğunlaşılmalı ve detay lı bir in celeme yapıl malıdır. Bir lez yon sap tan dığında trifazik spiral BT ve çift kont rast lı (gadolinium ve super-paramag netik demir ok sid-en dorem) MR ile lez yon ileri tetkike tabi tutul malıdır. Gerek tiğinde ince iğne biyopsisi uygulanmalıdır. Tümörun 2 cm nin al tında olması halin de tum tedavi metod ları (transplantasyon, rezeksiyon, alkol enjeksiyonu, radyofrekans, kemoem bolizas yon) çok başarılıdır. Beş cm nin üzerine çıktığında ise hemen hep si et kisiz hale gel mek tedir. İki ay da bir ult rasonog rafik kont rol ile tümör lerin hemen tümü 5 cm nin al tındayken yakalanabilir. 157