Arzu ERTÜRK, Özcan KONUR, Meral GÜLHAN, Sema CANBAKAN, Nermin ÇAPAN Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, ANKARA ÖZET Amiodaron pulmoner fibrozise gidebilecek interstisyel pnömoniye neden olan antiaritmik bir ilaçtır. Altmışbeş yaşında dispne yakınması olan erkek hasta 200 mg/gün amiodaron kullanmaktaydı. Tomografi bulgularında amiodarona bağlı pulmoner toksisiteyi düşündüren bilateral interstisyel infiltrasyonlar ve subplevral ve parankimal konsolidasyonlar izlendi. Amiodaron tedavisi kesildikten üç ay sonra yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT) bulgularında tam yanıt izlendi. Altta yatan hastalıklar nedeniyle amiodaron pnömonitisine yanlış tanı konup yanlış tedavi edilebilir. Bu olguda YRBT nin interstisyel pnömoni tanısındaki değeri vurgulanmıştır. Amiodarona bağlı pulmoner toksisite 200 mg lık düşük doz tedaviyle de ortaya çıkabilir. Klinisyen düşük doz amiodaron tedavisinde de bu komplikasyonlar yönünden uyanık olmalıdır. ANAHTAR KELİMELER: Düşük doz amiodaron, interstisyel akciğer hastalığı SUMMARY PULMONARY TOXICITY AFTER LOW-DOSE AMIODARONE THERAPY (A CASE REPORT) Amiodarone is an antiarrhythmic drug that can cause interstitial pneumonitis leading to pulmonary fibrosis. A 65-year old man suffering from recurrent dyspnea was treated with a daily dose of 200 mg amiodarone. Computed tomography revealed bilateral interstitial and alveolar opacifications with high-attenuating subpleural-parenchymal consolidations, suggesting amiodarone induced pneumonitis. Three months after cessation of amiodarone treatment, high resolution computerized tomography (HRCT) shows complete regression of pneumonitis. Amiodarone pneumonitis can be misinterpreted and mistreated in patients with further underlying diseases. The present case report demonstrates the diagnostic value of HRCT in the diagnosis of interstitial pneumonitis. Amiodarone-induced pulmonary toxicity can occur at a daily dose of 200 mg. Clinicians must remain alert to this possibility even with this low-dose therapy. KEY WORDS: Low-dose amiodarone, interstitial lung disease GİRİŞ İlaçlara bağlı akciğer hastalıkları değişik klinik, radyolojik ve histopatolojik bulgularla karşımıza çıkar. Yüzelliden fazla farmakolojik madde akciğer toksisitesine neden olmaktadır. İlaçlara bağlı interstisyel akciğer hastalıklarının görülme sıklığı konusunda yeterli veri yoktur. Bu ilaçları kullanan hekimlerin göğüs hastalıkları dışındaki hekimler olması, tanı için yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT), karbonmonoksit difüzyon testi (DLCO), bazen akciğer biyopsisi gerekmesi, ayırıcı tanının çok geniş olması hastaların komplike ve kronik hastalar oluşu az tanı konmasına neden olmaktadır. Yine de tüm interstisyel akciğer hastalıklarının %2-3 ünün ilaçlara bağlı olduğu düşünülmektedir (1-4). 83
Ertürk A, Konur Ö, Gülhan M, Canbakan S, Çapan N. Amiodarona bağlı pulmoner toksisite bu ilacı kullananların %10-15 inde izlenmektedir. Uzun süre amiodaron kullanımına bağlı pnömonitis ve akut solunum sıkıntısı sendromu tanımlanmıştır. Olguların %10-20 sinde amiodaron toksisitesi fatal seyretmektedir (1-4). Bu pulmoner komplikasyonlara rağmen genellikle düşük doz amiodaron (200 mg/gün) kullanımı güvenilir kabul edilmektedir. Fakat son yıllarda düşük doz amiodaron kullanımına bağlı pulmoner toksisite üzerinde de durulmakta ve olgu sunumları ve çalışmalar bildirilmektedir (5-8). Biz de düşük doz amiodaron kullanımına bağlı gelişen pulmoner toksisite olgusunu sunuyoruz. OLGU Altmışbeş yaşında erkek hasta, dispne, göğüs ağrısı ve öksürük yakınmalarıyla kliniğimize başvurdu. Yakınmaları iki-üç aydır olup, yavaş yavaş artmıştı. Özellikle eforla artan nefes darlığını tarif etmekteydi. Özgeçmişinde 30 paket/yıl sigara öyküsü mevcuttu. İki ay önce bulanık görme yakınması olmuş ve papil stazı tanısıyla tedavi görmüştü. Bize başvurusundan bir hafta öncesine kadar amiodaron kullanımı (400 mg/gün bir ay, 200 mg/gün dokuz ay) vardı. Fizik muayenesi normal bulundu. Laboratuvar tetkiklerinde rutin tam kan ve biyokimya değerleri normal, sedimentasyon 15 mm/saat olarak saptandı. IgE, IgG, IgA, IgM normal, RF normal, p-anca, c-anca, ANA, Anti-ds- DNA değerleri negatif bulundu. Solunum fonksiyon testlerinde FVC %75, FEV 1 %59, FEV 1 /FVC 61, TLC %93, RV %134, DLCO %58, DLCO/VA 83 olarak saptandı. Arter kan gazı incelemesinde ph 7.44, PaCO 2 32.2 mmhg, PaO 2 75mmHg, SaO 2 %95.7 idi. PA akciğer grafisi ve toraks tomografi kesitleri Resim 1 ve 2 de izlenmektedir. Galyum-67 (Ga-67) tüm vücut sintigrafisinde, her iki akciğerde nonhomojen patolojik aktivite artışı saptandı. Fiberoptik bronkoskopi lavajında lökositler ve eozinofiller ile kaplı yoğun kirli zeminde epitel ve histiyositler gözlendi. Hasta bu bulgularla amiodarona bağlı pulmoner toksisite olarak düşünüldü. Kardiyoloji konsültasyonu yapılarak amiodaron tedavisi kesildi, steroid tedavisi verilmedi ve hasta tedavisiz takibe alındı. Hastanın üç ay sonraki akciğer grafisi ve YRBT bulguları normale döndü. YRBT bulguları Resim 3 te izlenmektedir. Yine solunum fonksiyon testlerinde Resim 1. Olgunun PA akciğer grafisinde alt zonlarda daha belirgin retiküler dansite artışları. DLCO değerleri normale döndü (FVC %95, FEV 1 %65, FEV 1 /FVC 54, DLCO %78, DLCO/VA 92). TARTIŞMA Amiodaron, refrakter atriyal ve ventriküler aritmilerde oldukça etkili antiaritmik bir ilaçtır. Amiodaronun 400 mg/gün gibi yüksek doz kullanılması ekstrapulmoner ve pulmoner toksisiteye yol açmaktadır. Amiodarona bağlı pulmoner toksisite oldukça iyi bilinmektedir. Amiodaronun yarı ömrü 30-60 gündür ve yağda çözünürlüğü yüksektir. Güçlü bir fosfolipaz inhibitörü olan amiodaron akciğerlerde fosfolipidlerin birikmesine ve alveoler makrofajlarda ve tip 2 pnömositlerde inklüzyon cisimcikleri oluşmasına yol açar. Amiodaron toksisitesinin mekanizması tam bilinmemektedir. Hücresel fosfolipidozisin direkt hasara ve pulmoner toksisiteye neden olduğu, bazı hastalarda ise hücresel immünite ve oksijen moleküllerinin pulmoner hasara yol açtığı düşünülmektedir. Pulmoner toksisite riski anjiyografi ve kardiyotorasik cerrahilerde daha da artmaktadır (1-4). Amiodaron toksisitesi akciğerde akut ve kronik tablolara neden olabilir. Alveolit ve fibrozis, akut nonkardiyojenik pulmoner ödem, bronşiyolitis obliterans organize pnömoni, difüz interstisyel kalınlaşmalar bu farklı tablolara örnektir. Daha sık olarak 84
A B Resim 3. Olgunun üç ay sonra çekilen toraks YRBT kesiti. sık semptomlardır. Lökositoz, sedim yüksekliği, nadiren eozinofili tabloya eşlik eder. Ekstrapulmoner semptomlar ve tutulumlar amiodaron toksisitesinde sıktır. Korneal mikrodepositler, tiroid disfonksiyonu, karaciğer disfonksiyonu ve deride pigmentasyon ve periferik nöropati görülebilir (10,11). Hastamızda semptomlar yavaş ve sinsi gelişmişti ve öyküsünde ekstrapulmoner (papil stazı) tutuluma ait bulgular vardı. Resim 2. A,B: Olgunun akciğer tomografisinin parankim kesitlerinde subplevral infiltrasyonlar ve irregüler lineer opasiteler. görülen kronik toksisite, yavaş ve sinsi ilerleyen dispne, öksürük, kilo kaybı ve pulmoner infiltratlarla seyreder. İnfiltratlar tipik olarak difüz bilateral interstisyel ya da alveoler özelliktedir (1-4). Fakat hastaların 1/3 ünde iyi lokalize, lobar, nodüler, kitle benzeri ya da kaviter lezyonlar görülebilir (9). Akciğer biyopsi örneklerinde interstisyel fibrozis, fokal hemoraji odakları ve organize pnömoniler görülebilir. Bronkoalveoler lavaj (BAL) örneklerinde alveoler makrofajları ya da inklüzyon cisimcikleri ile yüklü tip 2 pnömositleri temsil eden köpüksü histiyositler bulunur (1-4). Amiodaron toksisitesi erkeklerde sıktır. Hastamızda olduğu gibi dispne, öksürük, ateş, göğüs ağrısı en Olgumuzun bilgisayarlı toraks tomografi kesitlerinde parankim penceresinde alt zonlarda özellikle subplevral yerleşimli simetrik konsolidasyon alanları ve irregüler lineer opasiteler izlenmekteydi. İlacın kesilmesinden üç ay sonra çekilen YRBT kesitlerinde ise bu bulgulara rastlanmadı. Literatürde de amiodaron toksisitesinin erken tanı ve takibinde noninvaziv bir tetkik olan YRBT diğer interstisyel akciğer hastalıklarının takibinde de olduğu gibi önerilmektedir (12,13). Hastamızın BAL bulgularında ve serolojisinde spesifik bir bulguya ya da diğer interstisyel akciğer hastalıklarını destekleyecek bir bulguya rastlanmadı. Olgumuzda amiodarona bağlı pulmoner toksisite tanısı diğer interstisyel akciğer hastalıkları dışlanarak konuldu. Amiodaron toksisitesi sol kalp yetmezliğine bağlı interstisyel ödemle karışabilir, ayırıcı tanı, ilacın kesilip kesilmemesi açısından önemlidir. Amiodarona bağlı pulmoner toksisitede Ga-67 sintigrafisinde tutulum izlenir. Kalp yetmezliği olan bu 85
Ertürk A, Konur Ö, Gülhan M, Canbakan S, Çapan N. tip olgularda Ga-67 sintigrafisi ayırıcı tanıda oldukça faydalıdır. Bizim olgumuzda kardiyoloji konsültasyonunda ve ekokardiyografisinde kalp yetmezliği bulguları saptanmamıştır. Ga-67 sintigrafisinde pulmoner tutulum olması da tanımızı desteklemiştir. Son yıllarda gündeme gelen Tc-99m-DTPA aerosol sintigrafisinin amiodaron toksisitesini göstermekte Ga-67 sintigrafisine göre daha üstün olduğu bildirilmektedir (14,15). BAL da alveoler makrofajlarda ve tip 2 pnömositlerde fosfolipid depolanmasına bağlı inklüzyon cisimciklerinin görülmesi amiodaron kullanımına bağlı ortaya çıkmakta olup, toksisitenin göstergesi olarak kabul edilmemektedir. Olgumuzda DLCO düşüklüğü, tomografide izlenen subplevral ve interstisyel infiltrasyonlar, Ga-67 sintigrafisinde tutulum, ekstrapulmoner tutulum öyküsü, diğer interstisyel akciğer hastalıklarını düşündürecek bulgu olmaması nedeniyle amiodarona bağlı interstisyel akciğer hastalığı düşünüldü, açık akciğer biyopsisi düşünülmedi ve amiodaron kesilerek takibe alındı. Yaş ortalaması 77 olan ve 200 mg/gün ve daha düşük doz yaklaşık iki yıl amiodaron kullanan sekiz hastanın retrospektif analizinin yapıldığı çalışmada sadece iki olguya açık akciğer biyopsisiyle diğer altı olguya ise klinik radyolojik bulgularla tanı konmuştur. Hastaların tedavisi semptomatik ve ilacın kesilmesiyle yapılmış yalnızca üç hastada steroid tedavisi uygulanmıştır. Olguların beşinde destek tedavisiyle semptomatik düzelme, dördünde ise radyolojik düzelme izlenmiştir. Bir hasta ise solunum yetmezliği ile kaybedilmiştir (8). Hastamızın semptomlarının ilacın kesilmesiyle hızla düzelmesi ve üç ay sonraki kontrollerinde PA akciğer grafisi ve YRBT sindeki infiltrasyonların gerilemesi tanımızı desteklemektedir. İlaca bağlı alveolitlerde rezorpsiyonu çabuklaştırmak, klinik bulguları düzeltmek için steroid tedavisi önerilmektedir. Biz hastamıza klinik ve semptomatik parametreleri hızla düzeldiği için steroid tedavisi başlamadık. Pulmoner toksisite yaşla artmaktadır, anjiyografi, operasyon toksisite riskini artırmaktadır. Bizim hastamızda riski artıracak yaş dışında bir neden yoktu. Pulmoner toksisiteyi önceden belirleyecek ve pulmoner toksisiteyi saptamada yardımcı çalışmalar ve serum KL-6 gibi markerler üzerinde araştırmalar yapılmaktadır (16,17). Sonuç olarak; amiodaron kullanımı düşük dozda da pulmoner komplikasyona neden olabilir, sinsi bir seyir gösterebilir, amiodaron toksisitesi akla gelmeli ve pulmoner ödem ve diğer interstisyel akciğer hastalıklarından ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Tanıda YRBT bulguları restriktif solunum paterninin gösterilmesi önemlidir. Diğer interstisyel infiltrasyon yapan nedenlerin ayırıcı tanısıyla invaziv girişime gerek kalmadan tanı konulabilir. Bu olgularda erken tanı ve ilacın kesilmesi, gerekli olgularda steroid tedavisi, olası pulmoner komplikasyonları engellemek için önemlidir. KAYNAKLAR 1. Machado RF, Dweik RA, Demeter SL, Ahmad M. Drug-induced pulmonary disease. In: Crapo JD, Glssroth J, Karlinsky J, Talmadge EK, eds. Pulmonary diseases. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2004;656-77. 2. Camus PH, Foucher P, Bonniaud PH, Ask K. Drug-induced infiltrative lung disease. Eur Respir J Suppl 2001;32:93-100. 3. Zitnik RJ, Matthay RA. Drug-induced pulmonary diseases. In: Schawartz MI, King TE, eds. Interstitial lung disease. London: BC Decker Inc. Hamilton, 1998;423-49. 4. Camus P, Martin WJ, Rosenow EC. Amiodarone pulmonary toxicity. Clin Chest Med 2004;25:65-75. 5. Kaushik S, Hussain A, Clarke P, Lazar HL. Acute pulmonary toxicity after low-dose amiodarone therapy. Ann Thorac Surg 2001;72:1760-1. 6. Sunderji R, Kanji Z, Gin K. Pulmonary effects of low dose amiodarone: A review of the risks and recommendations for surveillance. Can J Cardiol 2000;16:1435-40. 7. Volperian VR, Havighurst TC, Miller S, et al. Advers effects of low dose amiodarone: A meta analysis. J Am Coll Cardiol 1997;30:791-8. 8. Ott MC, Khoor A, Leventhal JP, et al. Pulmonary toxicity in patients receiving low-dose amiodarone. Chest 2003;123:646-51. 9. Rodriguez-Garcia JL, Garcia-Nieto JC. Pulmonary mass and multiple lung nodules mimicking a lung neoplasm as amiodarone-induced pulmonary toxicity. Eur J Intern Med 2001;12:372-6. 10. Chuang CL, Chern MS, Chang SC. Amiodarone toxicity in a patient with simultaneous involvement of cornea, thyroid gland, and lung. Am J Med Sci 2000;320:64-8. 11. Burns KE, Piliotis E, Garcia BM, Ferguson KA. Amiodarone pulmonary, neuromuscular and ophthalmological toxicity. Can Respir J 2000;7:193-7. 12. Poll LW, May P, Koch JA, et al. HRCT findings of amiodarone pulmonary toxicity: Clinical and radiologic regression. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2001;6:307-11. 86
13. Siniakowicz RM, Narula D, Suster B, Steinberg JS. Diagnosis of amiodarone pulmonary toxicity with high-resolution computerized tomographic scan. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:431-6. 14. Dirlik A, Erinc R, Ozcan Z, et al. Technetium-99m-DTPA aerosol scintigraphy in amiodarone induced pulmonary toxicity in comparison with Ga-67 scintigraphy. Ann Nucl Med 2002;16:477-81. 15. Durmus-Altun G, Altun A, Aktas RG, et al. Use of iodine- 123 metaiodobenzylguanidine scintigraphy for the detection of amiodarone induced pulmonary toxicity in a rabbit model: A comparative study with technetium- 99m diethyltriaminepenta acetic acid radioaerosol scintigraphy. Ann Nucl Med 2005;19:217-24. 16. Olshansky B, Sami M, Rubin A, et al. Use of amiodarone for atrial fibrillation in patients with preexisting pulmonary disease in the AFFIRM study. Am J Cardiol 2005;95:404-5. 17. Nakajima M, Kawahara Y, Yoshida K, et al.serum KL-6 as a possible marker for amiodarone-induced pulmonary toxicity. Intern Med 2000;39:1097-100. Yazışma Adresi Arzu ERTÜRK Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Hastalıkları Kliniği Keçiören-ANKARA e-mail: arzuerturk@yahoo.com 87