ENDOKRİNOLOJİ HİPOTALAMUS Tiroid Relasing Hormon (TRH), Gonodatropin Relasing Hormon (GnRH), Somatostatin, Kortikotrop Relasing Hormon (CRH), Growth Hormon Relasing Hormon (GHRH) ve Prolaktin Relasing Faktör (PRF) Prolaktin İnhibiting Faktör (PİF) = Dopamin salınır. 1
HİPOFİZ Anterior hipofiz: GH, ACTH, PRL, TSH, LH ve FSH Posterior hipofiz: ADH (Vazopressin) Oksitosin HİPOTALAMOHİPOFİZER SİSTEMİN DEĞERLENDİRİLMESİ 2
ENDOKRİNOLOJİK DEĞERLENDİRİLMESİ 1. ACTH'NIN DEĞERLENDİRİLMESİ: ACTH eksikliği = adrenokortikal yetmezlik Stimulasyon testleri (İnsülin-hipoglisemisi testi, CRH stimulasyon testi, Metirapon testi) Bazal ACTH ölçülmesi yetersiz (pulsatil salgı) ENDOKRİNOLOJİK DEĞERLENDİRİLMESİ 1. ACTH'NIN DEĞERLENDİRİLMESİ: ACTH fazlalığı= Cushing sendromu Plazma ve idrar kortizol düzeyleri, DXM supresyon testi Bazal ACTH ölçümü güvenilir değil 3
ENDOKRİNOLOJİK DEĞERLENDİRİLMESİ 2. BÜYÜME HORMONU DEĞERLENDİRİLMESİ GH eksikliği Pulsatil salgılandığı için bazal düzey kullanılmaz Stimulasyon testleri (İnsülin hipoglisemisi testi, L- Dopa testi, Arjinin testi, GHRH testi, Egzersiz testi, Uyku testi) ile IGF-1 düzeyi GH fazlalığı OGTT ile IGF-1 ölçümü ENDOKRİNOLOJİK DEĞERLENDİRİLMESİ 3. PRL DEĞERLENDİRİLMESİ: Bazal düzeyleri yeterli PRL eksikliği sadece postpartum dönemde laktasyonun olmaması şeklinde kendini gösterir. 4
ENDOKRİNOLOJİK DEĞERLENDİRİLMESİ 4. TSH DEĞERLENDİRİLMESİ: Laboratuar olarak hipotiroidi varken TSH nın düşük veya düşük-normal olması hipotalamikhipofizer disfonksiyonu gösterir. ENDOKRİNOLOJİK DEĞERLENDİRİLMESİ 5. LH, FSH DEĞERLENDİRİLMESİ: Erkeklerde testesteron, kadınlarda estradiol düzeyleri düşükken, FSH ve LH düzeyleri düşük veya düşük-normal ise hipotalamo-hipofizer hastalık düşünülür. GnRH (LHRH) stimulasyon testi, Klomifen sitrat testi 5
NÖRORADYOLOJİK DEĞERLENDİRİLMESİ Kesin tanı için sella tursikanın nöroradyolojik değerlendirilmesi: direkt sella grafisi (ilk test), MRG (en iyi test) NÖRORADYOLOJİK DEĞERLENDİRİLMESİ Genel popülasyonda % 10-20 oranında nonfonksiyonel, asemptomatik hipofiz mikroadenomu vardır (insidentaloma). Bu nedenle klinik ve biyokimyasal olarak hipofiz fonksiyonları değerlendirilmeden radyolojik görüntüleme yapılması önerilmez. 6
NÖROOFTALMOLOJİK DEĞERLENDİRME Suprasellar büyüme gösteren hipofiz tümörleri: bitemporal hemianopsi Lateral olarak kavernöz sinusa doğru büyüme gösteren hipofiz tümörleri: kafa çiftleri felçleri HİPOTALAMUS HASTALIKLARI 7
HİPOTALAMUS HASTALIKLARI Klinik olarak, Tümör kitlesine bağlı nörolojik yakınma ve bulgular (başağrısı, görme alanı defektleri) Ön hipofiz hormonlarındaki anormallikler Hipotalamik fonksiyon bozuklukları (vücut sıcaklığı, iştah / susama ve davranış anormallikleri) HİPOTALAMUS HASTALIKLARI Çocuk ve genç erişkinde hipotalamus fonksiyon bozukluğunun en sık primer sebebi Kraniofarenjioma 8
HİPOTALAMUS HASTALIKLARI Hipotalamus hasarında Prolaktin hariç diğer tüm ön hipofiz hormonlarının düzeyi azalır. HİPOTALAMUS HASTALIKLARI Hipotalamus patolojilerini değerlendirmede en iyi yöntem MRG'dir. 9
HİPOTALAMUS HASTALIKLARI Hipotalamusun en sık primer tümörü ise Kraniofarenjioma dır. DİABETES İNSİPİDUS ADH YETMEZLİĞİ Poliüri, polidipsi, hipotonik idrar, normal ya da artmış serum sodyumu ile karakterizedir. Etiyoloji: Santral (hipotalamik): Primer: Familyal, DİDMOAD sendromu Sekonder: Cerrahi (en sık), travma, primer tümör 10
DİABETES İNSİPİDUS Nefrojenik diabetes insipidus: Distal tüp ve toplayıcı kanallarda ADH a yanıtsızlık vardır Herediter veya akkiz olabilir. Nefrojenik diabetes insipidus: a. Kronik pyelonefrit, b. Hipokalemi, C. Hiperkalsemi, D. Orak hücreli anemi, e. Sjögren hastlığı f. Lityum, g. Demeklosiklin, h. Konjenital, ailevi Psikojenijk polidipsi (primer polidipsi). Gestasyonel Dİ: Hamilelikte 3. trimisterde ADH yıkımı artar. Doğum sonrası spontan düzelir. DİABETES İNSİPİDUS Klinik: Hasta yeterince su içerse problemsiz seyreder (serum Na normal kalır). Sadece polidipsi ve poliüri vardır. Ancak şuur değişikliği, küçük çocuk, ileri yaşlı birey, yatak bağımlı hasta ve susama hissi bozukluğu -> hipernatremi (konfüzyon ve koma) Hipotalamik diabetes insipidus da susama merkezi de etkileneceği için dehidratasyon bulguları vardır. Primer polidipside nokturnal diürez gözlenmez 11
Laboratuvar: DİABETES İNSİPİDUS 1. İdrar Dansitesi: 1010 veya altında (hipostenüri) 2. İdrar osm: 300 mosm altında (düşük) 3. Plazma osm: 285 mosm üzerinde (yüksek) Santral ve nefrojenik Dİ da serum ozmolaritesi yüksek, idrar ozmolaritesi düşüktür. Oysa primer polidipside serum ozmolalitesi hafif düşüktür. Santral Dİ da serum vazopressin düzeyleri düşük, nefrojenik de yüksektir. DİABETES İNSİPİDUS Su kısıtlama testi: Hasta yakın takip ile susuz bırakılır. İdrar dansitesi < 1010 ve idrar osmolaritesi < 300 mosm ise santral Dİ vardır. Gerçek (santral ya da nefrojenik) ve psikojenik Dİ ayırımında kullanılır. Vazopressin testi: İntranazal vazopressin verilir İdrar dansitesi ve osmolaritesi artar ise santral Dİ, artmazsa nefrojenik Dl 12
Poliürik Sendromlarda Tanı Testleri Nörojenik DI Nefrojenik DI Psikojenik Polidipsi Plazma osmolalitesi* İdrar osmolalitesi* Susuzluk testinde İdrar osmolalitesi Vazopressin verildikten sonra idrar osmolalitesi Plazma vazopressin yüksek yüksek düşük düşük düşük düşük değişiklik yok değişiklik yok yükselir yükselir değişiklik yok yükselir düşük normal/yüksek düşük * random DİABETES İNSİPİDUS Tedavi: Santral diabetes insipidus: Desmopressin oral, intranazal, sc, iv Nefrojenik diabetes insipidus: Klorpropramid, Klofibrat, Karbamazepin Tiazid grubu diüretikler İbuprofen, İndometazin gibi NSAİİ Bazen yüksek doz DDAVP Psikojenik D.İ.: Psikiyatrik tedavi Su kısıtlaması 13
UYGUNSUZ ADH SENDROMU Plazma sodyum ve plazma osmolaritesi düşük, idrar sodyum ve osmolaritesi uygunsuz olarak yüksek UADHS da HT,poliüri ve ödem görülmez Etiyoloji: Malign hastalıklar (en sık UADHS nedeni) Akciğer küçük hücreli CA (en sık neden) Pulmoner hastalıklar Pnömoni, akciğer apsesi, tüberküloz, solunum yetmezliği SSS hastalıkları Ensefalit, menenjit, beyin apsesi İlaçlar Klorpropamid, vinkristin, vinblastin, siklofosfamid, karbamezapin UYGUNSUZ ADH SENDROMU Laboratuar 1.Plazma ADH düzeyi yüksek 2.Hiponatremi (Övolemik hiponatreminin en sık sebebi) 3.Serum osmolaritesi < 285 mosm 4.İdrar osmolaritesi > 300 mosm 5.İdrar Na > 20 meq/l 6.Hipoürisemi 7. Böbrek, adrenal ve tiroid fonksiyonları normal 14
UYGUNSUZ ADH SENDROMU Klinik: Hiponatremiye bağlı beyin ödemi İştahsızlık, bulantı, kusma, konfüzyon, koma Klinik semptomlar hiponatreminin derecesi ve gelişim sürati ile korele Tanı: Kesin tanı su yükleme testi ile UYGUNSUZ ADH SENDROMU Tedavi: İlk basamak su kısıtlaması (< 1200-1500 ml) Demeklosiklin, Lityum Serum sodyumu < 125 meq/l -> sodyum ver Serum sodyumu 24 saatte 12 meq/l'den fazla arttırılmaz (hızlı sodyum artışı -> pons ta miyelinolizis) 15
HİPOFİZ HASTALIKLARI HİPOPİTUİTARİZM Bir veya daha fazla hipofiz ön lob hormonunda azalma: hipopituitarizm Tüm ön hipofiz hormonlarında eksiklik: panhipopituitarizm 16
Hipopitiutarizm nedenleri Tümör 1. Adenom (en sık neden) 2. Kraniofarenjioma (konjenital hipopituitarizmin en sık sebebi) 3. Metastaz 4. Teratom, disgerminom, meningiom, lösemi, lenfoma, hamartom İnfeksiyon İnflamasyon Mantar, tbc, sfiliz, Eozinofilik granülom, sarkoidoz (granülomatöz hastalıklar içinde en sık), hemakromatozis, histiositoz Konjenital Pitüiter aplazi, Kraniofarenjioma (en sık konjenital panhipopitiutarizm) Vasküler Iskemik nekroz (Sheehan sendromu : postpartum hemoraji), Pituiter apopleksi, Karotid anevrizması, SAK İatrojenik Diğer Sekonder Cerrahi, RT DM, orak hücreli anemi, vaskülit, lenfositik hipofizitis (gebe ve postpartum kadında sıktır), Kallmann sendromu Hipotalamus hastalıkları Sheehan Sendromu İnfarktüs: Sheehan Sendromu: Gebelik sırasında hipofiz bezi kitlesi ve metabolik ihtiyacı artar Aşırı kanamaya bağlı hipofiz arter vazospazmı nekroza yol açar (Sheehan Sendromu) İlk belirti doğum sonrası laktasyonun olmaması Hipofiz tümörlerindeki spontan hemorajik nekroz da (Hipofizer apopleksi) hipopituitarizme yol açabilir. 17
Adenohipofiz hormon yetmezliklerinin sonuçları ACTH GH PRL TSH LH FSH Adrenokortikal yetmezlik (Addison) Çocuk: Kısa boy Erişkin: Kas kitlesinde azalma, halsizlik, güçsüzlük, Laktasyon yetersizliği Sekonder Hipotroidi Erkek: Hipogonadizm, Sperm sayısında azalma Kadın: Hipogonadizm, Amenore, Oligomenore İnfertilite HİPOPİTUİTARİZM- KLİNİK Klinik, eksik hormonların sayısı ve eksiklik oranı ve gelişim hızına göre değişir. Başlangıç belirtileri siliktir. Progresif hipopituitarizmde önce GH (en erken ve en çok etkilenen, ancak silik klinik) ve gonadotropinler (en erken ve en sık bulgu), en son ise PRL etkilenir. 18
HİPOPİTUİTARİZM- KLİNİK Hastalar genellikle hafif obezdirler. Cilt ince ve pürüzsüzdür. Göz kenarlarında ve dudaklarda wrinkling Sekonder hipogonadizm, hipotiroidi ve Addison yakınma ve bulguları Anemi (tiroid hormonları ve androjen eksikliği), hipoglisemi, hiponatremi HİPOPİTUİTARİZM-TANI Tiroid, gonad ve adrenal yetersizlik durumunda TSH, FSH, LH ve ACTH'nın düşük ya da düşüknormal olması hipotalamus-hipofiz sorununu düşündürür. Kesin tanı için provokatif testler (stimülasyon testleri, uyarı testleri) kullanılır. 19
HİPOPİTUİTARİZM- TANI Anamnez + FM bulguları + Laboratuar: Statik hormonal değerlendirme Dinamik hormonal değerlendirme Görüntüleme yöntemleri HİPOPİTUİTARİZM- TANI Statik hormonal değerlendirme: Adenohipofiz hormonları ve hedef gland hormonları araştırılır. 1. LH, FSH ve estradiol, testesteron 2. TSH ve T4, T3 3. ACTH ve plazma kortizolü ya da 24 saatlik idrarda serbest kortizol 4. GH ve S-MC 5. PRL 20
HİPOPİTUİTARİZM- TANI Dinamik hormonal değerlendirme: İnsülin tolerans testi: İnsülin hipoglisemisi testi ile hipotalamus ve hipofiz yetersizlikleri değerlendirilir En iyi (seçkin) test insülin hipoglisemisi (insülin tolerans) testi (GH ve ACTH yanıtı ile hipofiz rezervini belirler) HİPOPİTUİTARİZM- TANI TRH uyarı testi: 1) Hipofiz yetmezliği: PRL düşüklüğü olan bireylerde hipofizi değerlendirmek için TRH PRL düzeyini arttırır. 2) Hipotiroidi: Sebep hipofizer mi, hipotalamik mi? Hipofizer hipotiroidide cevap hiç yok Hipotalamik hipotiroidide ise cevap var, ancak geç ve zayıf 21
HİPOPİTUİTARİZM- TANI CRH uyarı testi: ACTH ve kortizol cevabında yetersizlik -> hipofizer yetmezlik Metyrapon uyarı testi: 11-Deoksi kortizol ün (kortizon) kortizole dönüşümünü sağlayan 11-OHaz enzimini inhibe eder. Plazma kortizol düzeyi azalır. ACTH üzerindeki negatif feed-back kalkar, ACTH artar. Yetersiz cevap hipotalamus veya hipofiz yetmezliğini düşündürür. Hipofiz hormonlarının araştırılmasında kullanılan testler Aşırı sekresyonu Eksikliği GH 1. OGTT 2. IGF-1 düzeyi 1. İnsülin tolerans testi** 2. IGF-1 düzeyi PRL 1. Bazal PRL düzeyi 1. TRH uyarı testi TSH 1. TSH, ST4 ve st3 1. TSH, ST4 ve ST3 2. TRH uyarı testi Gonadotropinler FSH, LH 1. FSH, LH 2. GnRH stimülasyon testi 3. Klomifen testi ACTH 1.Plazma / idrar kortizolü 2. DXM supresyon testi 1. İnsülin tolerans testi** 2. Metirapon testi 3. CRH uyarı testi ADH Su yükleme testi Su kısıtlama testi 22
HİPOPİTUİTARİZM Tedavi: 1. Glukokortikoid (öncelikli***): Mineralokortikoid gerekmez. HİPOPİTUİTARİZM Levotiroksin (100-150 mcg/gün): Tedavi cevabı TSH ile değil klinik ve serum L-T4 düzeyi ile takip edilir. Öncelikle glukokortikoid tedavi başlanmalıdır. 23
HİPOPİTUİTARİZM Seks steroidleri: Kadınlarda estrojen + progesteron Erkeklerde testesteron Fertilite isteniyorsa FSH + LH HİPOPİTUİTARİZM 4. Büyüme hormonu: Rekombinant gen teknolojisi ile hazırlanmış GH kullanılır. 24
25