Nörometabolik Hastalıklar Çocukluk çağı nörometabolik hastalıklar biyokimyasal patolojiler sonucu biyokimyasal maddelerin sentezlenememesi, anormal birikimi veya toksik metabolitlerin birikimi sonucu beyin dokusunun hasar görmesi ile karakterizedir. Enzim eksikliği ile hastalığın süreci ve şiddeti arasında korelasyon yoktur. Klinik belirtilerin başlama yaşı, ortaya çıkış şekli ve seyri tanı konulmasında önemlidir. Nörometabolik hastalıklar gri cevher, beyaz cevher veya her ikisini birden etkileyebilir. Hastalıklar, patogenez, tutulan organel ve beyin tutulum lokalizasyonlarına göre sınıflandırılmaktadır. Görüntüleme bulguları genellikle nonspesifik olmasına rağmen tutulum alanlarına göre ayırıcı tanı yapmak mümkün olabilmektedir. Nörometabolik hastalıkların tutulum alanlarına göre sınıflandırılması Tablo 1 de sunulmaktadır. Tablo 1 A-Sadece beyaz cevher tutulumu * Erken dönemde derin beyaz cevher 1- Krabbe hastalığı 2- Peroksizomal hastalıklar 3- Metakromatik lökodistrofi 4- Fenil ketonüri 5- Maple syrup urine hastalığı 6- Lowe sendromu 7- Hiperhomosistinemi * Erken dönemde subkortikal beyaz cevher 1- Fibrinoid lökodistrofi (Alexander hastalığı) 2- van der Knaap hastalığı (vakuoler megalensefali) 3- Galaktozemi 4- L2 hidroksi glutarik asiduri * Myelinizasyon yokluğu 1- Pelizaeus-Merzbacher 2- Trikotiodistrofi 3-18q sendromu * Nonspesifik beyaz cevher tutulumu 1- Üre siklusu bozuklukları 2
2- Nonketotik hiperglisinemi 3- Herhangi bir beyaz cevher hastalığının son evresi B- Sadece gri cevher tutulumu *Kortikal gri cevher 1- Seroid lipofuskinozis 2- Mukolipidozis * Derin gri cevher 1- Leigh hastalığı 2- Juvenil Huntington hastalığı 3- MELAS 4- Hallervorden-Spatz hastalığı C- Beyaz ve gri cevherin birlikte tutulumu * Sadece kortikal gri cevher 1- ALPER hastalığı 2- Menkes hastalığı 3- Mukopolisakkaridozlar 4- Lipid depo hastalıkları 5- Peroksizomal hastalıklar 6- Konjenital musküler distrofiler * Derin gri cevher tutulumu 1- Krabbe hastalığı 2- GM1, GM2 gangliozidozlar 3- Canavan hastalığı 4- Maple syrup urine hastalığı 5- Kearns-Sayre sendromu 6- MELAS 7- Leigh sendromu 8- Wilson sendromu 9- Cockayne sendromu 3
BEYAZ CEVHER TUTULUMU GÖSTEREN HASTALIKLAR A- Erken dönemde derin beyaz cevher tutulumu gösteren hastalıklar 1- Krabbe Hastalığı (Globoid hücreli lökodistrofi) Galaktoserebrosid beta-galaktozidaz enzim yetmezliği sonucu gelişen lizozomal depo hastalığıdır. Otozomal resesif geçişli olup genetik olarak 14q31 koromozomu ile ilişkilendirilmiştir. Enzim galaktosilseramidin seramid, fizosin ve sfingosine dönüşümünden sorumlu olup, yetmezliğinde makrofajlarda galaktoserebrozid ve sfingosin birikir. Krabbe hastalığında toksik düzeyde fizosin birikimi, şıvan hücre fonksiyonunda bozulma ve oligodendrosit ölümüne yol açmaktadır. Myelin yıkımı ile yapımı arasındaki denge bozularak santral ve periferik sinir sisteminde demyelinizasyona neden olmaktadır. Semptomlar genellikle yaşamın ilk 6 ayında başlamaktadır. Başlangıçta izlenen makrosefali zamanla küçülmektedir. Hasta kliniğe başvurduğunda çoğunlukla mikrosefaliktir. İnfantil tip en yaygın olanıdır. Genellikle progressif irritabilite, mental-motor gerileme, görme kaybı, nedensiz ağlama, kas tonusunda artış ve ses ve ışığa aşırı duyarlılık belirtileri mevcutur. İlk semptomun ortaya çıkmasından sonra 2 yıl içerisinde ölümle sonuçlanır. Serebellar beyaz cevher tutulumu erken başlangıçlı hastalığın primer bulgusudur. Geç başlangıçlı hastalığın en yaygın görüntüleme bulguları piramidal traktus, korpus kallozum ve parieto-oksipital beyaz cevher tutulumu olabilir. T2A görüntülerde beyaz cevherde, talamuslarda, beyin sapında, kaudat nükleuslarda ve internal kapsül posterior bacağında yama tarzında hiperintens alanlar şeklinde görülebileceği gibi, beyaz cevherdeki lezyonlar birleşerek difuz görünüm alabilir. Hastalığın geç dönemine kadar kapsüla internanın anterior bacağı ile subkortikal U lifleri korunur (Resim 1). Geç dönemde progressif serebral-serebellar atrofi ve korpus kallozum (posterior kesimi) tutulumu gelişebilir. Kranyal ve spinal sinirlerde hipertrofi görülebilir Resim 1- Krabbe hastalığı (6 ay): Aksiyel T2A görüntülerde serebellar beyaz cevher, dentat nükleus, internal kapsül posterior bacağı ve periventriküler beyaz cevherde hiperintens tutulum alanları izlenmektedir. 4
2- Adrenolökodistrofi Adrenolökodistrofi (ALD), SSS i ve adrenal kortekste çok uzun zincirli yağ asitlerinin birikimine bağlı olarak ortaya çıkan peroksizomal fonksiyon bozukluğuna yol açan metabolik hastalıktır. Temel bozukluk peroksizomal acyl-coa ligaz enziminin eksikliğine bağlı olarak çok uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonunun bozulmasıdır. X-geçişli klasik tipi peroksizomal membran proteinini kodlayan Xq28 koromozomundaki ALD geninin mutasyonu sonucu gelişir. Çocukluk çağında görülen serebral formunda başlama yaşı genellikle 4 10 yaş civarıdır. İlk belirtiler davranış değişiklikleri, okul başarısızlığı ve dikkat eksikliğidir. Daha sonra demans, görme ve işitme bozukluğu, nöbetler ve motor fonksiyon kaybı izler. MRG görünümü son derece karakteristik olup korpus kallozum spleniyumu içine alan oksipital beyaz cevherde simetrik, birleşen demyelinizasyon alanları şeklindedir. Tutulum santralden perifere, posteriordan anteriora devamlılık göstermektedir (Resim 2). Lezyonlar internal ve eksternal kapsül boyunca uzanır. Erken dönemde subkortikal beyaz cevher korunur. Pons ve bulbusta kortikospinal ve kortikopontin trakt boyunca sinyal artışları izlenebilmektedir. Kontrast tutulumu sıklıkla mevcuttur. Hastalığın kronik döneminde beyaz cevherde distrofik kalsifikasyonlar görülebilir. Konfluent lezyonlar anterior ve laterale doğru ilerleyerek temporal, parietal ve frontal lobların beyaz cevherlerine uzanım göstersede subkortikal arkuat fibriller nispeten korunur. Resim 2- Adenolökodistrofi: (7 yaş); T2A aksiyel ve FLAIR koronal görüntülerde oksipital periventriküler beyaz cevher ve korpus kallozum spleniyum kesimini içine alan hiperintens lezyonlar izlenmektedir. 5
3- Metakromatik Lökodistrofi (MLD): Metakromatik lökodistrofi (MLD), aril-sülfataz A enzim yetmezliği sonucu oluşan otozomal resesif geçişli lizozomal depo hastalığıdır. Enzim yetmezliği sonucu periferik ve SSS nin beyaz cevherinde metakromatik lipid materyali ve galaktoseramid sülfatid birikimine yol açmaktadır. Subkortikal U fiberlerinin korunduğu simetrik demyelinizasyon alanları mevcuttur. Vakaların %80 i geç infantil tiptir. Yaşamın 12 18 ayları arasında yürüme bozukluğu, strabismus, koordinasyonda bozulma ve konuşma bozukluğu gelişir. Semptomların başlamasından sonraki 2 yıl içerisinde kuadripleji, körlük, deserebre postür ve yürüme bozuluğu görülebilir. Altı ay ile 4 yıl içerisinde ölümle sonuçlanır. MRG de subkortikal arkuat U fiberlerinin korunduğu, sentrum semiovale ve periventriküler beyaz cevherde simetrik konfluent demyelinizasyon alanları izlenir (Resim 3). Derin beyaz cevherde simetrik ilerleyici T1A düşük, T2A yüksek sinyal özelliği gösteren lezyonlar mevcuttur. Frontal ve fronto-oksipital bölge tutulumu daha sık görülmekle birlikte oksipital bölgedeki demyelinizasyon çok daha belirgindir. Lezyonlar dorsofrontal uzanım göstermektedir. Erken dönemde serebellar beyaz cevher etkilenebilir. Olguların yarısından fazlasında korpus kallozum ve internal kapsül tutulabilmektedir. Resim 3- Metakromatik lökodistrofi (4 yaş): Aksiyel T2A görüntülerde sentrum semiovale düzeyinde subkortikal U fiberlerinin korunduğu periventriküler beyaz cevherde hiperintens simetrik demyelinizasyon alanları izlenmektedir. 6
4- Ardıç ağacı kokulu idrar hastalığı (Maple syrup urine disease): Ketoasid dehidrogenaz enzim eksikliğine sekonder dallı zincirli aminoasidlerden valin, lösin ve izolösin metabolizması bozukluğu sonucu gelişir. Vücut sıvılarında aminosidlerin birikimi metabolik asidoz, şiddetli nörolojik bozukluklar ve idrarda ardıç ağacı kokusuna neden olmaktadır. Klasik formunda hayatın ilk günlerinde kötü beslenme, kusma, konvülziyon, letarji, opistotonus ve koma görülebilir. Yaşamın ilk haftasında tedavi edilmeyen olgularda intrakranyal basınç artışına bağlı şiddetli beyin hasarı ve koma gelişebilir. Psikomotor gerilik, distoni ve oftalmopleji görülebilir. Ensefalopati herhangi bir zamanda gelişebilmesine karşın açlık, enfeksiyon, aşırı ekzersis ve yaralanmalar gibi değişik stresler atağı tetiklerler. Uygun tedavi ile ensefalopati geri dönebilir. Tedavide gecikilirse önemli sekeller ve ölüm gelişebilir. Nörolojik sekelin şiddeti neonatal periyodda akut toksik fazın süresi ile ilişkilidir. MRG de serebellar beyaz cevher, dorsal beyin sapı, serebral pedikül, internal kapsül arka bacağı, talamus, perirolandik beyaz cevher ve bazen globus pallidumda tutulum alanları izlenmektedir (Resim 4). Resim 4- Maple şurup hastalığı (yenidoğan, 1 hafta): Beyin sapı pons, serebellar beyaz cevher, bazal ganglionlar, internal kapsül ve perirolandik alanlarda akut ensefalopati ile uyumlu difüzyon kısıtlamaları izlenmektedir. B- Erken dönemde subkortikal beyaz cevher tutulumu ile seyreden hastalıklar 1- Fibrinoid lökodistrofi (Alexander hastalığı): Alexander hastalığı, frontal beyaz cevher tutulumu ve makrosefali ile seyreden nonfamilyal lökoensefalopatidir. Biyokimyasal defekt tanımlanmamıştır. İnfantil, juvenil ve adult tipi vardır. Makrosefali, irritabilite, psikomotor gerilik, kas güçsüzlüğü, piramidal trakt 7
bulguları ve konvülziyonlarla karakterizedir. Rijidite ve opistotonus terminal dönemde görülmektedir. Semptomlar hayatın ilk 6 ayında başlamakta olup ortalama yaşam tanı sonrası 2 3 yıldır. Juvenil tipte semptomlar 7 14 yaşta başlar. Bu grupta başlangıçta normal olan hastada ilerleyici bulbar ve psödobulbar semptomlar ile spastisite ortaya çıkar. Nistagmus, ataksi, nöbetler, davranış değişiklikleri ve kognitif bozukluklar görülebilir. Erişkin tipte demans, tetrapleji, ataksi ile kronik ilerleyici seyir gösterebilir. Histopatolojik tanı, SSS de çok sayıda Rosenthal liflerinin gösterilmesiyle konulur. Rosenthal lifleri intrasitoplazmik inklüzyon cisimcikleri olup stres proteinin aşırı çalışması sonucu liflerin oluşumu stimüle edilmektedir. Histopatolojik çalışmalarda myelin yıkımından ziyade myelin oluşumundaki yetmezlikle ilişkili olduğu bildirilmektedir. T2A hipo, T1A görüntülerde ise hiperintens periventriküler rim bulunması Rosenthal liflerinin periventriküler beyaz cevherde birikimine bağlı olduğu düşünülmektedir. Genellikle bilateral frontal beyaz cevherden başlayarak posteriora doğru temporal ve parietal loblara simetrik uzanım gösteren T2A hiperintens sinyal artışları izlenmektedir (Resim 5). Başlangıçta subkortikal U fibrilleri korunmuş olmakla birlikte hızla etkilenmektedir. T2A görüntülerde periventriküler hipointens rim izlenir. Eksternal kapsül, ekstrem kapsül ve internal kapsül ön bacağı, ve korpus kallozum tutulumu görülebilir. Oksipital beyaz cevher ve serebellum çoğunlukla korunmuştur. Serebellar lezyonların varlığı tanıyı dışlamamalıdır. Periventriküler beyaz cevher, derin frontal beyaz cevher, bazal ganglion ve beyin sapında patolojik kontrastlanmalar görülebilir. Periaquaduktal gri cevherde sinyal değişiklikleri izlenebilir. Hastalığın geç döneminde periventriküler beyaz cevherde volüm kaybı, frontal beyaz cevherde kistik değişiklikler, bazal ganglion, talamus, pons ve serebellumda atrofi gelişir. MRG de izlenen sinyal değişikliklerinden normal myelinizasyonun gelişimindeki yetmezlik sorumlu tutulmaktadır. Resim 5- Alexander hastalığı (14 ay): T2A aksiyel görüntülerde frontal lob beyaz cevherden eksternal kapsül boyunca posteriora uzanan sinyal artışları izlenmekte olup bazal ganglionlar tutulum göstermektedir. 8
2- Vakuoler Megalensefalik Lökoensefalopati (van der Knaap Hastalığı) van der Knaap hastalığı, beyaz cevherin kistik dejenerasyonu ile seyreden difuz lökoensefalopatidir. Otozomal resesif geçişli olup %56,5 gibi yüksek oranda akraba evliliği veya kardeş hikayesi mevcuttur. Aminosid, organik asid, lizozom, peroksizom veya mitekondrilerde patoloji saptanmamıştır. İnfantil başlangıçlılarda makrosefali ve serebral lökoensefalopati, geç başlangıçlılarda ise yavaş ilerleyici nörolojik disfonksiyon ile karakterizedir. Progressif infantil başlangıçlı lökoensefalopatililer ilk dekad içerisinde Canavan, Alexander ve GM1 gangliosidozlardaki gibi fatal seyreder. İlk bulgu genellikle yürümede gecikmedir. Makrosefali ilk yaş içerisinde gelişmektedir. Başlangıçta mental durum normal olmasına rağmen çoğunda motor gelişim hafif gerilemiştir. Yavaş ilerleyen ataksi ve spastisite gelişebilmektedir. Olguların %25-75 inde epilepsi mevcuttur. 8 10 yıl içerisinde tekerlekli sandalyeye bağımlı hale gelirler. MRG de subkortikal beyaz cevher lezyonları izlenmektedir. Frontoparietal ve anterior temporal subkortikal beyaz cevherde kistik lezyonlar ve sinyal artışları mevcuttur (Resim 6). Oksipital beyaz cevherde periventriküler rim, bazal ganglion, korpus kallozum ve internal kapsülün anterior bacağı korunmuştur. Kistler zamanla genişlemeye meyillidir. Yaş artıkça kistlerin sayısıda artmaktadır. Erken dönemde periferal beyaz cevherde şişme ve komşu giruslarda genişleme izlenir. Serebellar beyaz cevher daha az etkilenmektedir. Hafif serebellar atrofi gelişebilir. Resim 6- Vakuoler megalensefalik lökoensefalopati: Bilateral anterior temporalde subkortikal kistler izlenmekte olup bazal ganglionlar, talamus ve internal kapsül anterior bacağı korunmuştur. 9
3- Vanishing white matter hastalığı Santral hipomyelinizasyon ve ataksi ile klinik vermektedir. En sık 2-6 yaş civarında görülmektedir. Minör kafa travması veya enfeksiyon ensefalopatik atağı tetikler. Klinik olarak serebellar ataksi ve spastisite ön plana çıkmaktadır. Epizodik nörolojik bozulma ve kronik seyir mevcuttur. Optik atrofi ve epilepsi izlenebilir. Psikomotor gelişim normal veya normale yakındır. Motor fonksiyonda bozulma görülebilir. Difuz beyaz cevher tutulumu ön plandadır. Periventriküler beyaz cevherden subkortikal beyaz cevhere uzanım mevcuttur (Resim 7). Serebellar atrofi ve özellikle vermis atrofisi görülmektedir. Santral tegmental trakt ve pons tutulumu izlenebilir. Bazal ganglionlar ve internal kapsül korunur. Resim 7- Vanishing white matter: Periventriküler beyaz cevherden subkortikal uzanım gösteren difuz beyaz cevher tutulum alanları izlenmekte olup bazal ganglionlar korunmuştur. 4- L2 hidroksi Glutarik Asidüri Otozomal resesif geçişli organik asiduridir. İdrar, kan ve BOS ta L 2 hidroksiglutarik asid düzeyinde artış mevcuttur. Kronik progressif yavaş seyir gösterir. Serebellar bulgular 10
(ataksi, dizartri, tremor) ve nöbetlerle karakterizedir. Subkortikal beyaz cevher tutulumu ön plandadır. Dentat nükleus ve putamenlerde sinyal artışları mevcuttur. Serebellar beyaz cevher ve beyin sapı etkilenmez (Resim 8). Periatrial beyaz cevher, orta serebra pedikül, korpus kallozum spleniumu ve korpus striatumda sinyal artışları görülebilir. Canavan hastalığı ile karıştırılmamalıdır. Canavan hastalığında beyin sapı tutulurken putamen ve kaudat nükleus korunmaktadır. MRS de NAA nın belirgin yükselmesi önemli bulgudur. L2 hidroksi glutarik asidurinin daha ileri yaşta görülmesi ayırıcı tanıda önemlidir. Resim 8- L2 hidroksi glutarik asiduri: Subkortikal beyaz cevher, bazal ganglionlar ve serebellar dentat nükleuslarda tutuluma bağlı sinyal artışları izlenmektedir. C- Myelinizasyon yokluğu ile seyreden hastalıklar 1- Pelizaeus- Merzbacher Hastalığı (PMD) Proteolipid protein (PLP1) ve myelin temel protein adlı myelin proteinlerinin sentezinde defekt vardır. Xq22 de yerleşimli proteolipidlerin duplikasyonu (%60 70) veya delesyon mutasyonlarına (%15 20) bağlıdır. Myelinin lipid içeriğinde azalma, proteinde hafif artış ve beyaz cevher su içeriğinde artma mevcuttur. İlk bulgular genellikle nistagmus ve motor gelişimde yavaşlamadır. Nistagmus, nistagmoid göz hareketleri, psikomotor gerilik, distoni, ataksi, ilerleyici üst motor nöron hastalığı bulguları ve konvülziyon saptanır. Nispeten daha yavaş seyirli formunda spastik paraparezi görülebilir. Yaşam, ikinci dekada kadar sürebilir. Optik atrofi yaygındır ve çocukların çoğunda görme bozuklukları vardır. MRG de beyin sapı, serebellar ve supratentoryal beyaz cevherde difuz veya yamalı (tigroid) tarzda hiperintensiteler izlenmektedir. Sinyal artışları beyaz cevherden periferik subkortikal U liflerine uzanır (Resim 9). Erken dönemde internal kapsül etkilenir. Atrofi ve 11
beyaz cevher volüm kaybı görülebilir. Bazı olgularda talamus ve lentiform nükleuslarda demir birikimine bağlı T2 düşük sinyal intensitesi görülebilir. Resim 9- Pelizaeus-Merzbacher hastalığı (10 ay): Aksiyel T2A görüntülerde pons, serebellar dentat nükleus ve periventriküler beyaz cevherden subkortikal U liflerine uzanım gösteren hiperintens lezyonlar izlenmektedir. D- Nonspesifik beyaz cevher tutulumu ile seyreden hastalıklar 1- Üre siklusu bozuklukları: Üre siklus bozuklukları neonatal metabolik ensefalopatinin en önemli nedenlerindendir. Ornitin transkarbamilaz yetmezliği en yaygın üre siklusu bozukluğudur. Diğerleri ise karbamil fosfat sentetaz eksikliği, arjininosüksinik asidüri, sitrüllinemi, hiperarjininemidir. Tamamı yüksek protein alımı veya hastalık döneminde kötüleşen hiperamonemi ile sonlanmaktadır. Amonyum ve glutamin gibi üre siklusu metabolitlerinin birikimi sonucu ensefalopati bulguları izlenir. Miadında doğan neonataller ilk 24 48 saat sağlıklıdır. Kan amonyum seviyesinin yükselmesi ile birlikte progressif letarji, hipotermi ve apne görülür. Kliniği daha hafif olan infanttan adulta kadar değişen herhangi bir dönemde kusma, mental ve gelişme geriliği izlenebilir. Ensefalopatinin en büyük nedeni intraserebral glutamin birikimi olduğu düşünülmektedir. Yüksek amonyum seviyeleri, astrositlerde glutamin sentetaz ile glutamattan glutamine dönüşür. Glutamin birikimi intrasellüler ozmolalitede değişikliklere yol açarak astrositlerde şişme, beyin ödemi, intrakranyal hipertansiyon ve serebral hipoperfüzyona yol açabileceği düşünülmektedir. MRG de serebral patolojiler hastalığın evresine bağlı olarak değişiklik göstermektedir. Dört tip tanımlanmıştır: Tip 1; difuz atrofiyi takiben difuz şiddetli serebral ödem, Tip 2; enfarkt benzeri tablo, Tip 3; Watershed iskemik lezyonlar, Tip 4; singulat girus, temporal loblar ve insular korteksin reversibl simetrik tutulumu (perirolandik korteks korunmuştur). Gri-beyaz cevher bileşke lokalizasyonunda özellikle frontal, parietal, hipokampal ve insular 12
bölgelerde simetrik kistik lezyonlar erken dönemde görülen lezyonlardır. Perisulkal lezyonlar, artmış intrakranyal basınca bağlı azalmış serebral perfüzyonun güçlü göstergesidir. Subakut dönemde bilateral lentiform nükleus, perirolandik ve insular bölgelerin derin sulkusları etkilenebilir (Resim 10). Resim 10- Üre siklusu bozukluğu (Hiperarjininemi, 3 yaş). T2A görüntülerde bilateral putamen ve insuler kortekste simetrik hiperintens lezyonlar izlenmektedir. 2- Nonketotik hiperglisinemi: Glisin ensefalopatisi otozomal resesif geçişli metabolizma bozukluğudur. Glisinin, CO2 ve metilen tetrahidrofolata dönüşümünden sorumlu olan glisin klivaj enzim kompleksindeki defekt sorumludur. Kan, BOS ve beyinde glisin miktarı artar. Prognoz kötü olup hastaların çoğu hayatın ilk birkaç haftası içerisinde ölürler. Ölüm genellikle solunum yetmezliğine bağlıdır. Yaşayanlarda dirençli nöbetler, mental retardasyon, hipotoni ve spastisite gelişmektedir. Serebral korteks ve talamusta kalsifikasyon, kortekste anoksik değişiklikler, periventriküler beyaz cevherde iskemik-hemorajik değişiklikler, serebellumda atrofi izlenmektedir (Resim 11). MRG de progressif serebral-serebellar atrofi, kallozal incelme, ventrikülomegali, posterior fossa kistleri ve gecikmiş myelinizasyona ait sinyal değişiklikleri izlenebilir. Glisin ensefalopatisine bağlı intrauterin hasarı gösteren korpus kallozum agenezi veya disgenezisi mevcuttur. Resim 11- Nonketotik Hiperglisinemi: Sol frontal periventriküler beyaz cevher ve intraventriküler geç subakut dönem kanama alanları izlenmektedir (a, b). Ventriküler yapılar belirgin dilate görünümde olup posterior fossada kistik genişleme ve korpus kallozum disgenezisi mevcuttur (c). 13
a b c SADECE GRİ CEVHER TUTULUMU İLE SEYREDEN HASTALIKLAR A- Kortikal gri cevher tutulumu ile seyreden hastalıklar 1- Nöronal seroid lipofuskinozis: Nöronal seroid-lipofuscinosis (NCL) kalıtımsal nörodejeneratif hastalık olup çocuk, adölesan ve adultları etkileyebilmektedir. Nöronlar ve diğer dokuların lizozomlarında lipopigment birikimi ile karakterizedir. İlerleyici görme bozuklukları, konvülziyonlar, motor ve kognitif fonksiyonlarda kayıp ile birliktedir. Hastalığın tanısı başlangıç yaşı, klinik seyir, nörofizyolojik anomaliler, görüntüleme özellikleri ve deri biyopsisindeki karakteristik ultrastruktural bulgular temeline dayanmaktadır. Hastalığın infantil, geç infantil, juvenil, erken juvenil, adult dominant ve adult resesif tipleri vardır. Geç infantil form 2 4 yaşlarında başlar. Başlangıç bulguları konvülziyon, ataksi, myoklonus, görme bozukluğu ve kognitif bozukluktur. Atipik varyant formu, klasik tiptan farklı olarak çok daha geç başlangıçlıdır. Klasik geç infantil NCL li hastalar ilk dekatta veya ikinci dekadın erken dönemlerinde ölüm meydana gelebilirken atipik formlarında yaşam ikinci dekadın ortalarına dek sürmektedir. Gri ve beyaz cevheri tutan difuz beyin atrofisi izlenir. Hastalık ilerledikçe serebellar atrofi ve periventriküler hiperintensiteler görülür (Resim 12). MRG de saptanan en önemli değişiklikler progressif serebral atrofidir. Klasik geç başlangıçlı infantil tipte atrofi serebellumda çok daha belirgindir. Talamik ve bazal ganglion anormallikleri geç infantil varyant ve infantil NCL lilerde tanımlanmıştır. Subkortikal alanlar korunmaya meyillidir. Hastalığın geç döneminde korpus kallozum atrofik görünümünde olmasına rağmen sinyal değişikliği izlenmemektedir. Beyin sapı ve serebellar beyaz cevherde sinyal değişikliği görülmez. Geç infantilin varyant subtiplerinin geç dönemlerinde difuz beyin atrofisi ve düşük sinyal özelliğinde bazal ganglion görünümü karakteristiktir. Geç infantilin varyant subtiplerinde progressif serebral-serebellar atrofi ve periventriküler hiperintensiteler birlikte görülebilir. 14
Resim 12- Nöronal seroid-lipofuscinosis (4 yaş): Aksiyel T2A görüntülerde periventriküler sinyal artışları ve difuz beyin atrofisi (gri-beyaz cevher) izlenmektedir. Talamus ve putamenlerde sinyal kaybı mevcuttur. B- Derin gri cevher tutulumu ile seyreden hastalıklar 1- Leigh sendromu (Subakut nekrotizan ensefalomyopati) Sitokrom C oksidaz ve piruvat dehidrogenaz enzim kompleksindeki eksiklik sonucu enerji metabolizmasında bozukluklar ortaya çıkmaktadır. İnfant ve erken çocukluk döneminde psikomotor gerilik, beslenme bozuklukları, solunum ritminin aralıklı olarak bozulması, kranyal sinir felçleri ve ataksi ile seyreden ilerleyici nörodejeneratif hastalıktır. Başlangıç bulgusu olarak en sık hipotoni ve psikomotor gerilik görülmektedir. Beyin sapı, diensefalon, bazal gangliyon, serebellum ve serebral beyaz cevherde fokal, bilateral ve simetrik kistiknekrotik lezyonlar izlenebilir. T2A görüntülerde putaminal sinyal artışları mevcuttur. Medulla, subtansiya nigra, serebral pediküller, subtalamik nükleus, talamus, periakuaduktal bölge, globus pallidum ve kaudat nükleuslarda sinyal artışları görülebilir (Resim 13). Kortikal tutulum, bazal gangliyon ve beyin sapı tutulumu ile birliktedir. Resim 13- Leigh Hastalığı: Bilateral putamen, kaudat nükleus ve lateral ventrikül oksipital horn komşuluklarında simetrik sinyal artışları izlenmektedir. 15
2- MELAS (Myopati, ensefalopati, laktik asidoz ve stroke benzeri ataklar) Mitekondriyal hastalık olup bulantı, kusma, konvulziyon, başağrısı, diabetes mellitus, kas güçsüzlüğü, nörosensoryal işitme kaybı, ekzersis intoleransı ve ani gelişen nörolojik defisitlerle birliktedir. Sıklıkla 3 11 yaşları arasında ortaya çıkmaktadır. Stroke benzeri bulgular 40 yaş öncesinde görülmektedir. Serum ve BOS laktat seviyesi yükselir. Gri ve beyaz cevheri içine alan kama şeklinde T2A hiperintens lezyonlar mevcuttur. Özellikle parietal ve oksipital lob tutulumu mevcuttur. Ancak frontal ve temporal loblar ile serebellumda etkilenebilir. Lezyonlar morfolojik olarak kortikal enfarktlara benzemektedir. Giral tarzda kontrastlanma görülebilir. Lezyonların asimetrik dağılımı önemli bir bulgudur. Genellikle çok sayıda ve asimetrik olan, vasküler sulama alanlarına uymayan lezyonlar birleşme eğilimindedir. Vasküler sulama alanlarına uymayışı, bazal gangliyonlarda kalsifikasyon ve vasküler yapıların açık olduğunun gösterilmesi ile akut enfarkttan ayırıcı tanısı sağlanır. 3- Hallervorden-Spatz hastalığı: İlerleyici yürüyüş bozukluğu, ekstremitelerde rijidite, dizartri, koreatetoz ile seyreden nadir bir hastalıktır. 20. kromozomdaki mutasyon sonucu gelişen hastalık genellikle ikinci dekatta görülmeye başlar. Globus pallidum ve substansia nigrada destrüksiyon oluşturan simetrik demir birikimi mevcuttur. MRG de demir birikimi T2 ağırlıklı görüntülerde sinyal kaybı şeklinde görülür. Zamanla kalsifikasyon büyüyerek içerisinde T2 yüksek sinyal özelliği gösteren destrüksiyona sebep olur. BEYAZ VE GRİ CEVHERİN BİRLİKTE TUTULDUĞU HASTALIKLAR A- Sadece kortikal gri cevher ile birlikte beyaz cevherin tutulduğu hastalıklar 1- Mukopolisakkaridozlar: Lizozomal enzim yetmezliğine bağlı glikozaminoglikan birikimi sonucu belirti veren genetik geçişli hastalıktır. Hunter sendromu hariç tamamı otosomal resesif geçişlidir. Mukopolisakkaridozlu olgularda beyinde gri ve beyaz cevher etkilenebilir. Mukopolisakkaridlerin perivasküler boşlukta birikimine bağlı periventriküler beyaz cevherde fokal değişiklikler izlenir. Başlangıçta makrosefali izlenmekte olup hastalığın ilerlemesiyle zamanla beyinde atrofi gelişmektedir. Santral sinir sisteminde, karaciğer, dalak, iskelet, konnektif dokuda dermatan sülfat ve heparan sülfat birikir. Ventriküler genişleme, ilerleyici atrofik değişiklikler, serebral korteks ve korpus kallozumda ilerleyici atrofi izlenebilir. Periventriküler beyaz cevher, korpus kallozum, bazal 16
ganglion ve beyin sapında kistik alanlar şeklinde kribriform değişiklikler saptanır. Korpus kallozum, bazal ganglionlar ve serebral beyaz cevherde keskin sınırlı fokuslar mevcuttur. Bu foküsler bütün görüntülerde BOS ile izointens olup mukopolisakkarid dolu perivasküler boşlukları temsil ederler. Lezyonlar korpus kallozumun uzun eksenine dik olarak yerleşim gösterirler. Parieto-oksipital beyaz cevher lezyonları frontal ve temporala doğru uzanım gösterebilirler. Dejeneratif beyaz cevher değişiklikleri subependimden subkortikal alana uzanmaktadır. Serebellum, pons ve medulla korunur. Mukopolisakkaridozlu hastalarda görülen leptomenenjial kalınlaşma pacioni granülasyonlarının disfonksiyonlarına yol açarak yavaş gelişen kominikan hidrosefaliye neden olur. Hastalık ilerledikçe lezyonlar genişler ve difuz demyelinizasyon ve enfarkt gelişimine neden olabilir. 2- Merozin negatif konjenital musküler distrofi Merozin negatif konjenital musküler distrofi (MN-KMD) motor gelişimde gerilik, şiddetli kas hipotonisi, kuvvetsizlik, eklem kontraktürleri ve deformitelerle seyretmektedir. Mental gelişim sıklıkla normaldir. Konvülziyonlar görülebilir. Serum kreatin kinaz seviyesi yükselmiş olup kas biyopsisinde distrofik değişiklikler gösterir. Merozin yetmezliği alfa 2 gen zincirindeki mutasyon sonucudur. Merozin geni kromozom 6q2 de yerleşir. Laminin alfa 2 şıvan hücreleri ve beyin kan damarlarının bazal membranlarında bulunur. Bazal lamina kan beyin bariyeri ve aktif moleküllerin beyine ulaşmasında önemli rol oynar. Bu hastalıkta beyin kan damarlarının bazal membranında laminin alfa 2 yoktur. MRG de lökodistrofi benzeri demyelinizasyon, myelinizasyonda durma ve kan beyin bariyerinin bozulmasına bağlı beyaz cevher değişiklikleri izlenir. T2A görüntülerde izlenen beyaz cevher değişikliklerinin myelinizasyondaki bozulma veya azalmadan ziyade kan beyin bariyerindeki defekt sonucu artan su içeriği ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (Resim 14). MRG de difuz serebral beyaz cevher değişiklikleri, lateral ventriküllerin dilatasyonu ve giral anormallikler izlenebilir. Beyaz cevher değişiklikleri 6 aya kadar görülmeyebilir. Yaşın ilerlemesi ile birlikte beyaz cevher değişiklikleri artar. Resim 14- Merozin negatif konjenital musküler distrofi (3 yaş): Aksiyel T2A görüntülerde frontal ve parietooksipital beyaz cevherde hiperintens lezyonlar izlenmekte olup subkortikal U liflerine kısmen uzanım mevcuttur. 17
Derin gri -beyaz cevher tutulumu ile seyreden hastalıklar 1- Gangliyosidozlar GM1 gangliyosidoz: Otozomal resesif geçişli olup beta galaktozidaz enzim eksikliği sonucu lizozomlarda GM1 gangliyosid birikir. Dismorfik yüz görünümü, makrosefali, hipotoni, hiperakuzi, hepatosplenomegali, psikomotor gerilik, anormal kornea, makulada cherry-rod spot veya Japon bayrağı görünümü (%50) saptanabilir. Ekstremitelerde fleksiyon deformiteleri, kifoskolyoz, kısa parmaklı geniş el yapısı, lomber vertebralarda gagalaşma, kalvaryumda kalınlaşma gibi iskelet deformiteleri hayatın ilk bir yaşında görülür. İkinci yaş içerisinde genellikle hasta kaybedilir. Hastalığın erken dönemlerinde gri cevher genellikle normaldir. Tip 1 de myelinizasyon gecikmesine bağlı T2A görüntülerde hiperintens alanlar mevcuttur. Takip MRG çalışmalarında myelinizasyondaki gecikme dirençli olarak devam etmektedir. Tip 2 de serebrum, serebellum ve beyin sapında atrofi gelişir. Tip 3 formda ise bilateral kaudat nükleus ve putamende sinyal artışları görülmektedir. İleri evrede ise kaudat nükleusta atrofi saptanır. GM2 gangliyosidoz: Beta-Heksozaminidaz enzim eksikliği sonucu GM2 gangliozid birikir. Lizozomlarda intrasellüler glikolipid birikir. Lizozomal şişme ve hücresel harabiyet nöronal disfonksiyon ve ölüme yol açmaktadır. İnfantil B Tay-Sachs, infantil O tipi ise Sandoff hastalığı olarak bilinir. Tay-Sachs hastalığında beta heksozaminidaz A, Sandoff hastalığında ise beta heksozaminidaz A ve B izoenzim yetmezliği sonucu gelişmektedir. Tay-Sachs hayatın ilk birkaç haftası içinde hiperakuzi, irritabilite, psikomotor gerilik, ilerleyici güçsüzlük, hipotoni, nöbetler ve bir yıl içerisinde körlükle kendini gösterir. Vakaların %90 ında makulada Japon bayrağı görünümü mevcuttur. Genellikle 2-3 yaşta hasta kaybedilir. Sandoff hastalığı otozomal resesif geçişli sfingolipid metabolizması bozukluğudur. İntrasellüler olarak lizozomal enzim substratları, 18
gangliosid GM2 ve diğer glikolipidlerin birikimi mevcuttur. Lizozomal şişme ve hücresel destrüksiyon nörolojik disfonksiyon ve ölüme yol açar. Akut, infantil başlangıçlı form hızlı ilerleyici nörodejeneratif olay sonucu 4 yaş civarında ölümle sonuçlanmaktadır. Hastalığın en önemli özelliği gecikmiş myelinizasyon ve myelin yıkımıdır. Difuz beyaz cevher ve gri cevher tutulumu görülür. Hafif kortikal atrofi, korpus kallozum incelmesi, serebral beyaz cevher, kaudat nükleus, globus pallidum, putamen, serebellum ve beyin sapında sinyal artışları izlenir. BT görüntülerde talamusta bilateral simetrik dansite artışı izlenirken MRG de talamuslarda T1A hiper, T2A hipointens sinyal mevcuttur. Talamusun hipointens görünümünün nedenleri intrasellüler GM2 depolanması ile ilişkili kalsiyum birikimi, santral kortikal nöronlarda akson ve myelin kaybı ile gliozistir. Beyaz cevherde izlenen T2A sinyal artışları anormal myelinizasyon ve myelin kaybını göstermektedir (Resim 15). İnternal kapsül etkilenebilir. Hastalık ilerlediği zaman beyaz cevherde kavitasyonlar ve serebral, serebellar atrofi gelişmektedir. Resim 15- Sandoff hastalığı (2,5 yaş): Aksiyel T2A MRG de periventriküler beyaz cevherden subkortikal U fiberlerine uzanım gösteren sinyal artışları izlenmektedir. 2- Canavan hastalığı (Spongiform lökoensefalopati) N-asetil aspartaz enzim yetmezliği sonucu gelişmektedir. İdrar, kan ve beyinde N- asetil aspartik asid birikimine yol açmaktadır. Gri ve beyaz cevher birlikte etkilenmektedir. NAA sentezi sağlamdır, fakat katabolize edilememektedir. Nöronlarda NAA birikimi aksonlardan periaksonal boşluğa su migrasyonunda artışa yol açar. İntramyelinik ödem gelişerek demyelinizasyon ve glial hücre kaybına neden olmaktadır. İnfantlarda hipotoni, spastisite, kortikal körlük ve makrosefali ile ortaya çıkar. Altıncı ayda psikomotor gelişim durur ve bunu hiperekstansiyon atakları izler. Daha sonra kalıcı hipertoni, rijiidite, koreatetoik hareketler, myoklonik nöbetler izlenir. Üç yaş civarında hasta kaybedilir. 19
Hastalığın başlangıcında subkortikal beyaz cevher tutulumu mevcut olup sentripedal progresyon göstermektedir. Derin beyaz cevher son döneme kadar korunmaktadır. Canavan hastalığının aktif döneminde MRG bulguları patognomoniktir. Bilateral globus pallidum mutlaka olmak üzere sıklıkla talamusda etkilenmektedir (Resim 16). Putamen ve kaudat nükleusun korunmuş olması tipiktir. Serebellumda özellikle dentat nükleuslar, beyin sapında ise dorsal kısım etkilenebilir. Klinik bulguların hayatın ilk 6 ay ında başlaması önemli özelliğidir. Hastalığın ilerlemesiyle baş genişliği azalmaktadır. Hastalığın erken döneminde internal kapsül ve korpus kallozum nispeten korunmuştur. Makrosefali ile seyreden van der Knaap hastalığı ile karıştırılmamalıdır. van der Knaap lı hastalarda klinik daha hafif seyirli ve geç başlangıçlı (2 yaş) olup yalnızca beyaz cevher etkilenmektedir. van der Knaap için karakteristik olan subkortikal kistler Canavan da izlenmez. Beyin sapı ve talamus tutulumunun olması özellikle L 2 hidroksiglutarik asidüriden ayrımında önemlidir. Hastalığın ilerlemesi ile beyaz cevherde difuz atrofi gelişir. MRS incelemede NAA pikinde belirgin yükselme gözlenmesi spesifik bulgudur. Resim 16- Canavan hastalığı (2 yaş): Aksiyel ve koronal T2A görüntülerde subkortikal beyaz cevher ve globus pallidumlarda belirgin sinyal artışları izlenmektedir. Kaudat nükleus ve putamen korunmuştur. 3- Kearns-Sayre sendromu (Kronik eksternal optalmopleji) Kearns-Sayre sendromu 20 yaş öncesinde ilerleyici eksternal oftalmopleji, retinal pigmental dejenerasyon kalp iletim bloğu ile izlenen otozomal dominant geçişli hastalıktır. Mental retardasyon, nörosensoryal işitme kaybı, yüz ve üst ekstremite kaslarında güçsüzlük, 20
serebellar ataksi, seksüel gelişimde bozukluk, hipoparatroidi ve psödohipoparatroidi gibi endokrin bozukluklar, yükselmiş BOS proteini, serum ve BOS ta laktat yüksekliği görülebilmektedir. Özellikle kaudat nükleus, globus pallidum, talamus, orta beyin ve subkortikal beyaz cevherde T2A görüntülerde hiperintens alanlar görülür. Beyaz cevher tutulumu özellikle periferal olup erken dönemde subkortikal U fiberlerinin tutulumu ve periventriküler alanın korunmasıyla karakterizedir. 4- Glutarik asidüri tip 1 Triptofan, lizin ve hidroksilizin yıkımında rol oynayan Glutaril Co A dehidrogenaz enzim yetmezliği sonucu gelişir. İdrarda glutarik ve 3-hidroksi-glutarik asid atılımı artmıştır. Klinik olarak ekstrapiramidal bulgular hakimdir. Kusma ve letarji metabolik dekompensasyon dönemlerinde daha şiddetlenir. Hayatın ilk aylarında hafif nörolojik semptomlar vardır. Daha sonra artan makrosefaliyi takiben 6 18 aylarda metabolik asidoza neden olan şiddetli akut ensefalopatiler izlenir. Hastalığın ilerlemesiyle nörolojik bozulma, hipotoni, ilerleyici distoni, koreatetoz ve tetrapleji gelişir. Erken teşhis akut beyin hasarının engellenmesi açısından önemlidir. Tedavi edilmezse ilk dekad içerisinde ölümle sonuçlanır. Tipik MRG bulguları, yarasa kanadı şeklinde frontotemporal atrofi, bitemporal araknoid kist izlenmekte olup özellikle putamende olmak üzere bazal ganglionlarda ve periventriküler beyaz cevherde sinyal artışları mevcuttur (Resim 17). Beyaz cevher değişiklikleri hastalığın erken dönemlerinde görülmez. Silviyan fissürlerin genişlemesi önemlidir. Distoni veya koreoatetoz gibi semptomların şiddeti bilateral frontotemporal bölgelerde silviyan fissürlerin genişlemesi ile koreledir. Frontotemporal atrofiye BOS emilimindeki azalmanın neden olabileceği düşünülmektedir. GA-1 li hastalarda ilk etkilenen bölge putamendir. Resim 17- Glutarik asidüri tip 1. Aksiyel T2A görüntüde bilateral putamenlerde hiperintens lezyonlar ve silviyan fissürlerde genişleme izlenmektedir. 21