Alzheimer Hastal ğ ve Demans Tedavisinde Yenilikler

Alzheimer Hastal ğ ve Demans Tedavisinde Yenilikler Mustafa CANKURTARAN, Servet ARIOĞUL Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, Geriatri Ünitesi, ANKARA GİRİŞ Demans; öğrenme, bellek, oryantasyon, dil fonksiyonlar ve kişilik gibi mental fonksiyonlar n bozulmas ile karakterize, sosyal ve iş hayat n etkileyen, santral sinir sisteminin progresif nörodejeneratif bir hastal ğ d r. Alzheimer hastal ğ tüm demans olgular n n %50-80 ini oluşturmaktad r (1). Bu sebeple demans ya da yayg n ve yanl ş kullan m ile bunama tan s düşünüldüğünde, başta Alzheimer hastal ğ akla gelmeli; ancak bu tan n n depresyon, vasküler demanslar, frontal lob demanslar ndan ve nadir görülen diğer demans türleri ile ayr m yap lmal d r (2). İlk kez 1906 y l nda Alois Alzheimer, ilerleyici şuur kayb, kişilik değişikliği, konuşma bozukluğu ve apraksisi olan bir olgu yay nlad ğ için hastal k onun ad yla an lmaktad r (3). Alzheimer hastal ğ n n kesin tan s, progresif demans bulgular olan olgularda otopsi sonras nörofibriler yumaklar, sinaps kayb, granülovaküolar dejenerasyon, nörotik senil amiloid plaklar, Meynert in bazal nükleusunda kolinerjik hücre kayb, Hirano cisimciği, kongofilik anjiyopatiler gibi hastal ğa özgü patolojik bulgular n saptanmas ile konur (4). Ancak bu durum kliniklerde tan y zorlaşt rmaktad r. Bu sebeple hastal k için Tablo 1 de gösterilen tan kriterleri geliştirilmiştir. New Challenges in Treatment of Alzheimer Disease and Dementia Anahtar Kelimeler: Demans, Alzheimer, geriatri, tedavi Key Words: Dementia, Alzheimer disease, geriatrics, treatment Altm şbeş yaş ve üzeri kişilerde demans görülme s kl ğ %15, 80 yaş ve üzerinde ise %50 dir (1,5). Bu sebeple dünyada 15 milyon, Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde 4 milyon, Türkiye de de tahmini 250.000 demans hastas olduğu düşünülmektedir. Kad nlarda erkeklerden daha s k görülür. Tüm dünyada ortalama yaşam süresinin giderek artt ğ düşünüldüğünde, demans hasta say s n n da artacağ tahmin edilebilir. Demans tan s yaln zca klinik olarak konur. Hiçbir radyolojik, nöropsikolojik veya diğer laboratuvar araşt rmalar, hastan n mental durumunu değerlendirme ihtiyac n elimine edemez. İlerlemiş demans tan s kolayca konulurken erken demans n tan s zorlay c d r. Baz bireyler, test sonuçlar uygun yaş aral ğ nda olmas na rağmen, performanslar n n önceki düzeyinden büyük düşüş ortaya koyabilirler. Bu kişiler özellikle her zaman yapt klar işler için daha fazla efor ve zaman sarfederler. Alzheimer hastal ğ risk faktörleri ve hastal ğ n genel klinik özellikleri Tablo 2 ve Tablo 3 te gösterilmiştir (4). Hastal - ğ n özellikle başlang c nda hasta hastal ğ n tan maz. Yak nlar ndan mutlaka bilgi almak gerekir. Demans teşhisi şu faktörlerle de desteklenmelidir (6): 1. Kognisyon, davran ş, kişilik, günlük yaşam aktivitelerinde bağ ms z bir gözlemcinin desteklediği persistan ve ilerleyici y k m, 2. Yaş ve eğitim olarak uygun aral kta 1 veya daha fazla nöropsikolojik testlerde veya standart tarama testlerinden minimental testte bozulma, 3. Başlang ç puanlar normal aral kta olmas na rağmen, 6-12 ayl k test-tekrar test döneminde herhangi bir alanda değişikliğin 1 SD yi aşmas. Minimental testte 26 n n (30 üzerinden) alt na düşmek, s kl kla 128

Tablo 1. Alzheimer hastal ğ DSM-IV tan kriterleri. A. Aşağıdakilerden her ikisinin bulunması ile belirli çoğul kognitif defisit gelişmesi 1. Bellek bozukluğu (yeni bilgiler öğrenme ya da daha önceden öğrenilmiş bilgileri anımsama yetisinde bozulma) 2. Aşağıdaki kognitif bozukluklardan birinin ya da daha fazlasının bulunması a. Afazi (dil bozukluğu) b. Apraksi (motor işlevlerde bozukluk olmamasına rağmen motor aktiviteleri yerine getirmede bozukluk) c. Agnozi (duyu işlevlerinde bozukluk olmamasına karşın nesneleri tanıyamama ya da tanımlayamama) d. Yönetsel işlevlerde bozukluk (organize etme, sıraya koyma, tasarlama, soyutlama) B. A 1 ve A 2 tanı ölçütlerindeki kognitif bozuklukların kişinin toplumsal, sosyal ve günlük işlevselliğinde bozulmaya ya da önceki işlevsellik düzeyinde azalmaya sebep olması C. Hastalığın yavaş, sinsi, aşama aşama oluşu ve sürekli bir kognitif azalma D. Hastanın kognitif kapasitesindeki azalmanın santral sinir sitemini ilgilendiren hastalıklara (serebrovasküler olay, Parkinson hastalığı, subdural hematom, beyin tümörü, hidrosefali,...), demansa yol açabilecek sistemik durumlara (hipotiroidizm, vitamin B 12 eksikliği, hipoglisemi,...) ya da madde bağımlılığına bağlı olmaması E. Hasta deliryum tablosunda olmamalı F. Hastanın klinik durumu başka bir psikiyatrik bozuklukla (şizofreni, majör depresyon,...) açıklanamamalıdır Tablo 2. Alzheimer hastal ğ klinik özellikleri. Sessiz başlangıç ve progresif kötüleşme Hafıza başta olmak üzere çok yönlü kognitif kötüleşme, yakın hafızanın ve yeni kayıt hafızasının etkilenişi belirgin Altmış yaştan sonra başlangıç sık ve yaşla birlikte sıklık artıyor Diğer tedavi edilebilir kognitif fonksiyonda azalma gibi nedenlerin dışlanması gerekliliği Nörolojik muayene ve yürümenin normal oluşu, ancak çok ileri hastalık evresinde pozitif muayene bulguları Tablo 3. Alzheimer hastal ğ risk faktörleri. 1. İleri yaş 2. Aile hikayesi olanlarda 4 kat risk artışı ve daha erken yaşta başlangıç 3. Apolipoprotein E 4 alleli risk faktörü iken, E 2 alleli koruyucu, 19. kromozoma lokalize 4. Down sendromu 5. Düşük eğitim seviyesi 6. Sık kafa travması 7. Kadın cinsiyet 8. Nörotoksinler: Organik solventler, alüminyum, glutamat fazlalığı 9. Serebrovasküler hastalık ile birliktelik sık 10. Östrojen kullanımı koruyucu özellikte olabilir. 11. NSAİİ ilaçlar demans için koruyucu 12. Miyokard infarktüsü geçirmiş olma risk faktörü NSAİİ: Nonsteroid antiinflamatuvar ilaç. 129

Cankurtaran M, Arıoğul S bir anormalliği gösteriyor. Fakat kesme puan yaş, eğitim ve rkla değişir. Minimental test ve benzer k - sa kognitif testlerin duyarl l ğ düşük olmas, erken ve orta evre demanslar n teşhisini zorlaşt r r. Hastaya demans tan s koymadan önce aşağ daki reversibl kognitif bozukluk sebepleri ekarte edilmelidir (1): 1. İlaçlar: Antihipertansifler, antipsikotikler, antikolinerjikler, santral sinir sistemi depresanlar, steroidler, digoksin, opioidler, fenitoin..., 2. Endokrin ve metabolik hastal klar: Kronik adrenokortikal yetmezlik, Cushing hastal ğ, elektrolit dengesizliği, hepatik yetmezlik, hipoglisemi, renal yetmezlik, tiroid fonksiyon bozukluklar, kronik obstrüktif akciğer hastal ğ, vitamin eksiklikleri, görme ve işitme bozukluklar, 3. Psikiyatrik hastal klar: Anksiyete bozukluğu, şizofreni, depresyon, psikozlar. GENETİK EĞİLİM ve PATOGENEZ Alzheimer hastal ğ n n %2 sini ailevi Alzheimer hastal ğ oluşturur. Amiloid prekürsör protein ve presenilin genlerinde mutasyonlar n varl ğ n n saptanmas ile hastal k patofizyolojisi anlaş lmaya başlanm şt r. Yirmibirinci, 14. ve 1. kromozomlarda mutasyonlar ile s ras yla amiloid prekürsör proteini (APP), presenilin-1 ve presenilin-2 oluşmaktad r (7,8). Ayr - ca, 19. kromozomda apolipoprotein E geni için yatk nl k faktörü bulunmaktad r (9). Bir görüşe göre APP ile oluşan beta-amiloid 40 ve 42 (AB42) peptidlerinin beyinde depolanmas ile Alzheimer hastal ğ oluşmaktad r (10). AB42 proteini demans n erken dönemlerinde artmakta ve kognitif kapasitedeki azalmayla korelasyon göstermektedir (11). Bu proteinlerin nöronlarda birikimi senil plaklar, nörofibriler yumaklar ve nöron kayb na sebep olmaktad r. Nörotoksik etkilere maruz kalan nöronlarda sinaptik disfonksiyon, asetilkolin eksikliği, dejeneratif değişiklikler gelişmektedir (6). Amiloid kaskat hipotezinde, sekretaz enzimleri önemli yer oynamaktad r. Ancak bu hipotez de tek baş na hastal ğ n patofizyolojisini aç klayamam şt r. Amiloid birikimi sonras oksidatif hasar, inflamasyon, serbest oksijen radikal hasar geliştiği bildirilmiştir (4). TANI, AYIRICI TANI, HASTALIK EVRELERİ Tan da hikaye en önemli kaynakt r. Hastan n kendisinden ve hasta ile ilgili bir ya da birkaç yak n ndan öykü al nmal d r. Genel medikal hikaye, nonkognitif ve davran şsal hikaye, psikiyatrik hikaye, toksik ilaç ve nütrisyon öyküsü, aile hikayesi, mutlaka al nmal - d r. Objektif fizik ve nöropsikiyatrik muayene yap lmal d r. Demans tan s nda laboratuvar testleri genelde diğer hastal klar d şlamaya ve tedavi edilebilir demans nedenlerini ortaya ç karmaya yöneliktir. Vitamin B 12, folik asit, homosistein düzeyleri, tiroid fonksiyon testleri, tam kan say m, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, kan şekeri, elektrolidler, risk alt ndaki hastalarda HIV serolojisi bak lmal d r (12). Beyin omurilik s v s incelemesi normal olduğundan, rutin uygulamada gerekmemektedir. Demans tan s nda görüntüleme yöntemlerine s kl kla başvurulmaktad r. Ancak klinik olarak iyi değerlendirilmiş ve demans düşünülmüş her hastada bir radyolojik yöntem uygulanmas gerekmemektedir (12). Bilgisayarl tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRG), pozitron emisyon tomografi (PET) gibi yöntemler kullan labilir. Ancak başta multiinfarkt demans olmak üzere, diğer demans nedenlerinin d şlanmas nda yararl d r. İlk planda ekonomik avantaj ve kolay ulaş labilirliği nedeni ile BT tercih edilir. Serebral kortikal atrofi, parankim hacminin önemli ölçüde azalmas, ventriküler genişlemeler, beyin omurilik s v s miktar nda art ş d ş nda bir patoloji genelde yoktur (13). MRG ile hipokampüs volümünde azalma gösterilmiştir. PET ile ilgili beyindeki glikoz ve oksijen metabolizmas n ve kan ak m n gösteren çal şmalar sürmektedir (14). Nöropsikolojik testler, başta minimental test olmak üzere, demans tan s nda her hekimin uygulayabileceği testlerdir; ancak minimental test 10 dakika civar nda zaman al r. Minimental test ile mental değerlendirme, oryantasyon, dil fonksiyonlar, hesaplama, isimlendirme, yazma, okuma, konuşma, anlama, planlama, haf za değerlendirilir. Hastalarda ayr ca, diğer olas hastal klar yönünden psikiyatrik değerlendirme yap lmal d r. Apolipoprotein E ye demans tan s nda rutin olarak bak lmamaktad r. Hastal ğ n başlang ç yaş n, korteks ve hipokampüsteki senil plaklar n oluşumunu, bazal gangliadaki kolinerjik nöron yoğunluğunu, hipokampüs volümünü etkiler (15). E 2 alleli koruyucu iken, E 4 alleli ile demans riskinin artt ğ görülmüştür (16). Beyin omurilik s v s nda tau protein ve AB42 protein ölçümleri de araşt rma amaçl bak lmaktad r. Alzheimer hastal ğ klinik olarak 3 evreye ayr l r (4,6): 1. Erken evre: Kelime bulmada zorluk, unutkanl k, kişilik değişikliği, hesaplamada zorluklar, eşyalar kaybetme, soru veya cümlelerin tekrar, hafif oryantasyon bozukluğu. 130

2. Orta evre: Bellek kayb nda art ş, uygunsuz kelime kullanma, basit kendine bak m yeteneklerinde bozulma, kişilik değişiklikleri, gece ve gündüzü kar şt rma, geceleri artan huzursuzluk ve uykusuzluk, uzak akraba ve arkadaş hat rlayamama, iletişim zorluğu, gezinme, halüsinasyon, ajitasyon. 3. İleri evre: Beslenme bağ ml l ğ, yatağa bağ ml - l k, inkontinans, konuşamama. Hastal k süresi 1.5-15 y ld r (17). Tan konulanlar n %50 si 3.5 y l yaşar. Bu sürenin ortalama 8 y la kadar olduğunu bildiren yay nlar vard r (18). Ay r c tan da aşağ daki hastal klar düşünülmelidir: 1. Minimal kognitif bozukluk, 2. Depresyon ve buna bağl psödodemans, 3. Lewy cisimcikli demans, 4. Vasküler demanslar, 5. Frontotemporal demanslar, 6. Frontal lob demans. Demansa eşlik eden psikiyatrik bozukluklar ve demansa bağl komplikasyonlar, Tablo 4 ve Tablo 5 te gösterilmiştir (4,6). TEDAVİ Tablo 4. Alzheimer demans na eşlik eden psikiyatrik bozukluklar. Yanlış tanımlamalar %23-50 Halüsinasyonlar %15-49 Delüzyonlar %20-73 Depresyon > %80 Mani %3-15 Kişilik değişiklikleri > %90 Davranış problemleri > %50 Agresyon > %20 Tablo 5. Alzheimer demans komplikasyonlar. Depresyon Davranış bozuklukları İnsomnia Malnütrisyon İnkontinans Bası yaraları Bakıcı tükenme sendromu, bakıcı depresyonu Alzheimer hastal ğ n n patogenez ve patofizyolojisi tam olarak ayd nlat lamad ğ ndan, bugün için yeterli ve tam önleyici bir tedavisi bulunmamaktad r. Tedavi, kognitif kapasiteye, hastal k seyri s ras nda gelişen psikiyatrik rahats zl klara, hasta ve bak c eğitimine, yaşam kalitesinin korunmas na ve artt r lmas - na yönelik olmal d r. Hasta, hasta sahibi ve hekim aras nda; hastal ğ n prognozunun 2-10 y l olabileceği, tedavilerin yetersiz kalabileceği ama belirgin faydalar olacağ, hastan n takibi, bak m ve rehabilitasyonunda güçlüklerin ç kabileceği ilk vizitten itibaren konuşulmal d r (4,6). Alzheimer hastal ğ n n standart ve etkin bir tedavi protokolü yoktur. Temel sorun nöron kayb ve kolinerjik sistemdeki azalmad r. Kolinerjik etkinliğin artt r lmas hastan n yaşam kalitesinde ve hastal ğ n progresyonunda düzelme sağlarken, nöron kayb geri dönüştürülemez. Alzheimer hastal ğ nda verilen kolinesteraz inhibitörleri mortaliteyi etkilememekte, ancak hastan n yaşam kalitesinde ve hastal k evresinde stabilizasyon sağlamaktad r (19). Hastan n kognitif kapasitesinde bir değişiklik olmamas ya da azalma olmas, tedavi başar s zl ğ anlam na gelmez. Bu sebeple ilaçlara düzenli olarak devam edilmelidir. İleri evre demansta tedavi tart şmal d r. Ancak ortaya ç kan davran ş bozukluklar n n tedavisine katk aç s ndan kolinesteraz inhibitölerine devam edilebilir (19). Alzheimer ve depresyon birlikteliği aç s ndan hasta mutlaka değerlendirilmelidir. Hastan n ilaç uyumu mutlaka yak n ya da bak c s ile birlikte takip edilmelidir. İlaçlar n tolerabiliteleri ve pozolojileri mümkün olduğunca kolaylaşt r lmal - d r. Hastan n ilaçlar ; maliyeti, tedavinin sürekliliği ve 1-2 haftada bir kutu kullanma gerekliliği sebebiyle mutlaka ilaç raporuyla verilmelidir. Hastan n primer yak nlar na profilaksi tedavisi verilmemektedir (4). Tedavinin Genel Özellikleri (4,6,19) 1. Medikal tedavi: Fiziksel ve mental aktiviteyi yerinde tutma, Hastan n diğer sistemik hastal klar n n uygun tedavisi, Uygun beslenmenin sağlanmas, Santral sinir sistemini olumsuz etkileyen ilaçlardan kaç n lmas, Reversibl demans sebeplerinin incelenmesi, İnfeksiyon, kardiyovasküler hastal k, subdural hematom, ağr, epilepsi, uyku bozukluğu gibi araya giren hastal klar n tedavisi, 131

Cankurtaran M, Arıoğul S Tedavi s n rlar n n görüşülmesi, tedavi hedeflerinin saptanmas, Semptomatik tedavi-ajitasyon, depresyon, agresyon, letarji, stupor, inkontinans, halüsinasyon tedavisi. 2. Fonksiyonel değerlendirme: Stres ve kar ş k durumlardan hastan n uzak tutulmas, Evde güvenli ve takipli yaşam, hastaya haf za kayb n n derecesine göre refakat, bak c Fizyolojik ihtiyaçlar için yard m ve bak m, Genel hijyenin sağlanmas na yard m. 3. Eğitim: Hastal k ve hastal k prognozu hakk nda aile ve hastan n bilgilendirilmesi, Yeni ç kan ve ç kmakta olan tedavilerin hasta ve yak nlar ile görüşülmesi, Sosyal aktivitenin ve günlük yaşama kat l m n desteklenmesi, Gerektiğinde ileri evrelerde sürekli gözetim, k s tl yaşam, Vesayet, vekalet gibi legal konular n hasta ve hasta yak n ile konuşulmas. 4. Sosyal boyut: Toplum yaşlanmas na bak ş aç s - n n geliştirilmesi, geriatri kliniklerinin ve yaşl l kla ilgili kurumlar n (yetişkin kreşi, gündüz geriatri hastanesi, yard ml yaşam kurumlar, evde bak m, bak m-evi) say s n n artt r lmas gereklidir. Kognitif Bozukluğa Yönelik Tedaviler (4,6,19) 1. Kolinerjik etkili ilaçlar: Asetilkolin esteraz inhibitörleri: Reversibl: Donepezil, rivastigmin, galantamin, takrine, MDL 73, MDY 745. İrreversibl: Phsostigmin, synapton, metrifonat, eptastigmin, suronakrin, velnakrin. Kolinerjik agonistler: Aviva, BC-PS, ENS, Cl-979. Muskarinik ve kolinerjik reseptör agonistleri: Xanomeline, Milameline, Talsaclidin, YM796. 2. Metabolik ve vasküler etkili ilaçlar: Antioksidanlar (vitamin E ve C, ginkobiloba eksterleri, ginseng ekstreleri, pentoksifilin, propentofilin, idebenon, selenyum). Nootropikler (pirasetam, oksarisetam, anirasetam, etirasetam, pramirasetam). 3. Büyüme faktörleri: Sinir hücresi büyüme faktörü (NGF). 4. Amiloid oluşumunu etkileyen ilaçlar: Amiloid beta-peptid aş s, Sekretaz inhibitörleri. 5. Diğerleri: Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), östrojen, monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri, statinler, nimodipine, alkar. 6. Davran ş semptomlar na yönelik ilaçlar: Nöroleptikler (haloperidol, tioridazin), Antipsikotikler (risperidon, olanzapin, quetiapin, klozapin), Benzodiazepinler (diazepam, oksazepam, klonazepam, lorazepam), Antikonvülzanlar (karbamazepin, valproik asit), Antidepresanlar (seratonin gerial m inhibitörleri sertralin, fluoksetin, sitalopram ve trisiklik antidepresanlar). Kolinesteraz İnhibitörleri Alzheimer hastal ğ nda, özellikle serebral korteks ve beyin sap nda kolinerjik sistemle ilgili nörotransmisyon yetmezliği, hastal ğ n patogenezini ve tedavi hedeflerini belirlemektedir. Bu kolinerjik yetmezlik sonucunda amiloid plaklar ve nörofibriler yumaklar oluşmaktad r. Kolinerjik sistem fonksiyonlar n n artt r lmas önemli düzelmeler sağlamaktad r. Kolinesteraz inhibitörleri, asetilkolinin intrasinaptik y k l - m n geciktirmekte ve etkisini uzatmaktad r. Ayr ca, muskarinik ve nikotinik etkilerle toksik amiloid prekürsör oluşumunu azalt r, büyüme faktörlerinin sentezini artt r r, nöronal dejenerasyonu azalt rlar (20,21). Kolinesteraz inhibitörlerinin etkinliği, sağlam kolinerjik nöronlar n varl ğ na bağl d r, bu sebeple tedaviye mümkün olduğunca erken başlanmal d r ve tedavi aral ks z sürdürülmelidir. Bu grup ilaçlar n en s k yan etkileri gastrointestinal sisteme aittir. Tacrine: Günde 4 doz kullan ld ğ ve belirgin hepatotoksik yan etkileri (%25-50) olduğu için günümüzde kullan m s n rlanm şt r (15). Galantamin: Henüz ülkemize gelmemiş, günde iki doz verilen ve faydalar gösterilmiş reversibl bir asetilkolinesteraz inhibitörüdür (22). Nikotinik reseptörleri de düzenler. Butirilkolinesteraz da inhibe eder. Ortalama günlük doz 16-24 mg olarak kullan lmaktad r (23). Metrifonat: Nonselektif, uzun etkili irreversibl kolinesteraz inhibitörlerindendir. Antihelmintik etkilidir. Günde tek doz verilebilir. Kas güçsüzlüğü yapar (24). İrreversibl veya psödoreversibl kolinesteraz inhibitörleri, yan etkileri nedeniyle tedavide kullan lma- 132

maktad r (4). Bu sebeplerle, Alzheimer hastal ğ patogenezindeki kolinerjik sistemdeki azalmaya etkili tek ilaç grubu olan kolinesteraz inhibitörlerinden, sadece donepezil ve rivastigmin ülkemizde kullan mdad r (6,19). İki ilac n benzer etkilerine rağmen yan etkilerinin azl ğ ve günde tek doz verilebilmesi gibi avantajlar nedeniyle, donepezil daha çok tercih edilmektedir. Ancak kolinesteraz inhibitörleri ile ilgili klinisyenlerin gördüğü ya da değerlendirdiği ilaç etkinliğinin standardize edilememesi, ilaç etkilerinin ne kadar süreceği, kombinasyon tedavisinin etkili olup olmayacağ gibi konulardaki sorular cevaplanmam şt r. Bu ilaçlar n verildikleri hastalarda kötüleşme olmamas n n da bir tedavi başar s olacağ düşünülmelidir. Donepezil: Reversibl spesifik asetilkolinesteraz inhibitörüdür. Hepatotoksik yan etkilerinin olmamas, kolinesteraz inhibitörleri aras nda en az yan etkili ilaç oluşu ve günde tek doz kullan m olanağ, ilac n en önemli avantajlar d r (25). Akrin bağl kolinesteraz inhibitörlerinin aksine piperedine bağl d r ve hepatotoksik yan etkisi yoktur. Kognitif fonksiyonlarda %50-70 düzelme olduğu gösterilmiştir (26). Günde 5 mg dozda başlan r ve daha sonra 2-4 hafta içinde hasta tolere ediyorsa, tedavi dozu olan 10 mg gece yatarken tek doza geçilir. Ülkemizde halen 5 mg formu varken, yak n bir gelecekte 10 mg formu da ç - kacakt r. 20 mg/gün dozda verilebileceğini bildiren yay nlar da vard r (27,28). Donepezil ile 20 haftal k 5 ve 10 mg/gün verilerek yap lan çal şmalarda, plaseboya göre kognitif fonksiyonlar önemli derecede etkilediği ve 10 mg/gün dozunun daha etkili olduğu gösterilmiştir (29,30). Donepezilin yararlar 3. ayda belirginleşmekte ve 18-24 ay sürmektedir. Periferik asetilkolinesteraz inhibisyonu olmad ğ için yan etkileri belirgin olarak azd r. Oral biyoyararlan m %100 ve yar lanma ömrü 60 saattir. Hafif ve orta evre Alzheimer hastal ğ nda tercih edilirken, ileri evre demansta da limbik sisteme olan etkileri ile davran ş bozukluklar üzerine olumlu etkileri vard r (31). Nadir yan etkileri aras nda bulant, kusma, uykusuzluk, yorgunluk hissi vard r (19). Rivastigmin tartarat: Asetilkolinesteraz ve butirilkolinesteraz birlikte inhibe eder. Beyindeki kolinesteraz aktivitesi %20 butiril ve %80 asetilkolinesteraz ile gerçekleşir. Butirilkolinesteraz glial hücrelerde, asetilkolinesteraz nöronlarda lokalize olur. Alzheimer hastal ğ nda asetilkolinesteraz baz beyin bölgelerinde azal rken, butirilkolinesteraz seviyeleri artar ve butirilkolinesteraz baz nöronlar etkisi alt na al r ve kolinerjik yollar n regülasyonu bozulur (32). Butirilkolinesteraz art ş ile amiloid plaklar n oluşumu ve Alzheimer hastal ğ riski art ş aras nda korelasyon vard r. İştah, halüsinasyonlar, huzursuzluk, disinhibisyon, öfori, gece problemleri gibi davran ş bozukluklar na diğer kolinesterazlar gibi etkisi vard r (33). Kognitif kapasiteye etkisi, genel olarak %30-50 düzelme yönündedir (34). İlac n 1.5, 3, 4.5, 6 mg gibi 4 farkl formu vard r, iki dozda verilir. Günde iki doz 1.5 mg olarak başlan r ve ayl k takiplerle hastaya etkili doz bulunana kadar titrasyonu yap l r ve s kl kla günde 2 doz 4.5 mg gibi bir idame dozu gerektirir. İlac n en önemli dezavantaj, günde iki doz kullan m ve titrasyon gerektirmesidir (4). Bu sebeplerle tedaviye hasta uyumu güçleşmektedir, ancak özellikle bak c s olan hastalarda ve hekim hasta yak n kooperasyonu iyi olan hastalarda tercih edilebilir. Doz artt kça yan etkiler de artar. Psödoirreversibl kolinesteraz inhibisyonu yapar, amiloid plak formasyonunu azalt r. Üçüncü ayda etkisini gösterir ve genelde 2 y l kullan l r, ancak daha uzun süre kullan m da olabilir. REM uykusunun yoğunluğunu artt rarak olumlu etkiler yapabilir (35). Gastrointestinal yan etkiler, doz artt r m gerekliliği sebebiyle donepezile göre daha fazlad r. Kolinesteraz inhibitörleri ile ilgili çal şmalar n özeti Tablo 6 da gösterilmiştir (4,6). Antioksidan İlaçlar Amiloid beta-proteini, serbest radikal oluşumuna yol açar. Serbest radikal birikimi ve lipid peroksidasyonu ile nöron hasar gerçekleşir. Antioksidan ilaçlar amiloid proteinin toksisitesini azalt r (36). Serbest radikal antagonistleri (propentofilin, pentoksifilin, ginkgobiloba ekstreleri), L-carnitine (mitokondriler- Tablo 6. Kolinesteraz inhibitör çal şmalar n n özeti. İlaç Doz-mg Süre-hafta ADAS-cog Global etki GYA Tackrin 80-160 30 1.8-5.3 0.3-0.5 3.1 Donepezil 5-10 24 2.8-3.1 0.35-0.39 - Rivastigmin 6-12 26 3.8 0.29 3.4 Metrifonat 100-180 26 2.9 0.28 - ADAS: Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği puanı, GYA: Günlük yaşam aktiviteleri, Global etki: Klinisyenin tedavide gördüğü global değişiklik. 133

Cankurtaran M, Arıoğul S de uzun zincirli yağ asitlerinin birikimini azalt r), vitamin E ve vitamin C bu amaçla kullan labilir. Vitamin E nin Alzheimer hastal ğ progresyonunu azaltt ğ bildirilmiştir (20). Vitamin E ve C nin vasküler demansta etkileri daha belirgindir (37). Vitamin E kullananlarda, bak mevine yat şta anlaml gecikme ve günlük yaşam aktiviteleri kay plar nda azalma olduğu yay nlanm şt r (38). Ginkgobiloba ekstrelerinin Alzheimer hastal ğ nda 120 mg/gün verilmeleri ile kognitif düzelme olduğu gösterilmiştir. 120-160 mg/gün kullanan hastalarda [Alzheimer hastal ğ değerlendirme ölçeği (ADAS)] skorunun hastalar n %30 unda 4 veya daha yüksek puan, %60 nda 2-3 puan değiştiği görülmüştür (28). 240 mg/gün dozunda 6 haftal k kullan m ile global kognitif kapasitede düzelme sağlanm şt r (39). Demanslar n kronik döneminde, kognitif fonksiyonlar düzenleyici ve profilaktik etkilerinin olduğu bildirilmiştir (4). Vasküler demans ve Alzheimer birlikteliğinde etkileri daha belirgindir (40). Etki mekanizmalar ; kolinerjik ve seratonerjik sisteme etki, antioksidan etkiler, platekelet agregasyonunun inhibisyonu, serebral hücrelerin glikoz kullan m n n artmas ile olur (41). Özellikle kolinesteraz inhibitörleri ile birlikte kullan m önerilmektedir. Alzheimer hastal ğ nda tek baş na kullan mlar uygun değildir (42). Alzheimer hastal ğ nda faydalar n n s n rl olduğunu bildiren yay nlar da vard r (6). Pentoksifilin; antioksidan etkili, vazodilatasyon yapan, hipokampüsteki nöron hasar n azaltt ğ gösterilmiş bir fosfodiesteraz inhibitörüdür. Demans tedavisinde kullan m ile ilgili çal şmalar sürmektedir (6). Antiinflamatuvar İlaçlar Amiloid proteinine bağl hasar n inflamasyon arac l - ğ ile olduğu düşünülmektedir. Nörodejenerasyona yol açan inflamatuvar mekanizmalar kompleman aktivasyonu, mitokondri aktivasyonu, sitokin reaksiyonlar şeklindedir. Nörotik plaklar beta-amiloidden ve birçok inflamasyon ürününden oluşmaktad r. Bu inflamatuvar mediatörler, amiloid plağ çözünmez ve kompakt bir hale getirirler (43). C-reaktif protein ve antikimotripsin gibi akut faz reaktanlar Alzheimer hastalar nda yüksek bulunmuştur (44). Antikimotripsin amiloid proteinin en önemli bileşenidir (44). Steroid ya da NSAİİ kullananlarda Alzheimer hastal ğ - n n daha az görüldüğü gösterilmiştir (45). Baltimor yaşl l k çal şmas nda da NSAİİ kullananlarda Alzheimer hastal ğ riskinin daha az olduğu gösterilmiştir (46). İndometasin bu amaçla önceki y llarda s kl kla demans tedavisinde kullan lm şt r, ancak belirgin yan etkileri nedeni ile kullan m azalm şt r (47). Siklooksijenaz (COX) enzimi, korteks ve hipokampüste postsinaptik sinyallerin oluşumunda etkilidir. Ayr - ca, indirekt olarak glutamat geri al n m n artt r r ve nöronal hasara yol açar. COX-2 enzimi ekspresyonunun Alzheimer l beyinlerde artt ğ gösterilmiştir. Alzheimer hastal ğ önlenmesi ve tedavisinde selektif COX inhibitörlerinin kullan labileceği ile ilgili yay nlar vard r (19,48). Östrojen Östrojenin Alzheimer hastal ğ ndan koruyucu etkisinin olduğunu gösteren çal şmalar vard r (49,50). Östrojen tedavisi ile demans gelişme riskinin %50 lere kadar azald ğ n gösteren çal şmalar vard r (4). Ancak bunlardaki hasta say lar ve çal şma dizaynlar tart şmal d r. Östrojen sinir büyüme faktörünü artt - r r, amiloid metabolizmas nda rolü vard r, antioksidan etkileri vard r. Östrojenin beta-amiloid peptid birikimini azaltabileceği in vitro gösterilmiştir (6). Halen östrojenin Alzheimer hastal ğ n önleyici etkilerini inceleyen uzun süreli çal şmalar sürmektedir. MAO-B İnhibitörleri Alzheimer hastal ğ nda beyin MAO-B aktivisinde, özellikle hipokampüste belirgin art ş vard r (4). Bu enzim ile oksidatif hasar n artt r ld ğ düşünülmektedir. Selegilin gibi MAO-B inhibitörlerinin Alzheimer tedavisinde kullan labileceği belirtilmektedir (51). Statinler Son y llarda hiperlipidemi için statin kullanan hastalarda, ilaç kullanmayanlara ve normolipidemik kişilere göre demans riskinin daha az olduğunu bildiren yay nlar vard r (52). Bir başka çal şmada, simvastatin kullananlarda Alzheimer hastal ğ s kl ğ nda değişiklik olmazken, provastatin ve lovastatin kullananlarda demans riskinde bir azalma olduğu gösterilmiştir (53,54). Statinlerin demanstaki koruyucu ve tedavi edici yönleri konusunda çal şmalar sürmektedir. Sinir Büyüme Faktörü (NGF) İntratekal ve nazal sprey formlar vard r. Kullan m zor, pahal ve etkileri tart şmal d r. Beyinde kolinerjik sistemi aktive eder. İdebenon ve propentofilin gibi ilaçlar NGF yi stimüle ederek kognitif kapasitede düzelme sağlayabilir. Ancak çal şmalar k s tl d r (55). Antiamiloid Strateji ve Alzheimer Aş s Nörotik plaklar amiloid proteinlerinden oluşur. Öncül madde olan amiloid prekürsör proteinlerinden, sekretaz enzimleri arac l ğ ile amiloid protein oluşur. Beta ve gama sekretazlar n amiloid birikimi ve y k m ile ilgili aktiviteyi azaltt ğ bilinmektedir (56). Son y llarda sekretaz inhibitörlerinin geliştirilmesi 134

ile ilgili çal şmalar sürmektedir (19,6). Ayr ca, apolipoprotein E 2 analoğu maddelerin geliştirilmesi ile oluşacak ilaçlar gelecekte tedavide kullan labilir (6). AB42 proteinine karş geliştirilen antikorlar arac l ğ ile oluşturulan Alzheimer aş s n n ensefalit yapmas sebebi ile aş çal şmalar na 2001 y l nda ara verilmiştir. Ancak giderek daha s k görülen bir sağl k sorunu haline gelen demans n önlenmesine yönelik aş çal şmalar n n sürmesi beklenmektedir. SONUÇ Alzheimer hastal ğ ya da genel tabirle demans için standart bir tedavi protokolü yoktur. Birçok klinikte farkl tedavi protokolleri uygulanmaktad r. Halen 50 den fazla ilaçla ilgili çal şmalar sürmektedir. Ancak asetilkolinesteraz inhibitörleri tüm protokollerin vazgeçilmez ilac d r. Kliniğimizde uygulanan tedavi protokolünde kolinesteraz inhibitörü + ginkgobiloba, ginseng veya piresetam + E vitamini yer almaktad r. KAYNAKLAR 1. Perkins P, Annegers JF, Doody RS, et al. Incidence and prevalance of dementia in a multiethnic cohort of municipal retirees. Neurology 1997; 49: 44-50. 2. Green RC. Alzheimer s disease and other dementing disorders in adult. Clinical Neurology. Philadelphia: Lippincott Raven Pub, PA. 1995: Chapter 32. 3. Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgem Z Psychiatr Psych-gerich Med 1907; 64: 146-8. 4. Karaman Y. Alzheimer hastal ğ ve diğer demanslar. 1. Bask. Ankara: Lebib Yalk n Matbaas, 2002. 5. Skoog I, Nilson L, Palbertz B, et al. A population based study of dementia in 85 years olds. NEJM 1993; 328: 153-8. 6. Terry DR, Katzman R, Bick LK, Sisodia SS. Alzheimer Disease. 2 nd ed. 1999. 7. Powers JM. Diagnostic criteria for the neuropathological assessment Alzheimer s disease. Neurobiology of Aging 1997; 18: 21-6. 8. Heyman A, Fillenbaum G, Nazh F. Consortium to establish a registry for Alzheimer s disease: The CERAD experience. Neurology 1997; 49 (Suppl):1-15. 9. Farrer LA. Effects of age, sex and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer s disease. A meta-analysis. JAMA 1997; 278: 1349-56. 10. Hoass C. Presenile because of presenilin: The presenilin genes and early onset Alzheimer s disease. Curr Opin in Neurol 1996; 9: 954-9. 11. Kaye JA. Diagnostic challenges in dementia. Neurology 1998; 51(Suppl 1): 45-52. 12. Knopman DS, Knapp DJ, Gracon SI, et al. Practice parameter: Diagnosis of dementia. Report of the Quality Standarts Subscommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: 1143-53. 13. de Carli C, Kaye JA, Horwitz B. Critical analysis of the use of computer assisted transverse axial tomography to study human brain in aging and dementia of the Alzheimer type. Neurology 1990; 40: 872-83. 14. de Santi S, de Leon M, Tarshish C. Selective medial and lateral temporal lobe pathology in cases at risk for Alzheimer disease. Diagnostic role of PET. Neurobiology of Aging 1994; 15: 146-7. 15. Berg L, McKeel DW, Miller JP, et al. Clinicopathological studies in cognitively healthy aging and Alzheimer s disease. Arch Neurol 1998; 55: 326-35. 16. Slooter AJ, Tang M, Duijn CM, et al. Apolipoprotein E4 and the risk of dementia with stroke. JAMA 1997; 277: 818-21. 17. Waite L, Grayson AF, Jorm F, et al. Informant based staging of dementia using the clinical dementia rating. Alzheimer disease and associated disorders. 1999; 13: 34-8. 18. Scinto LFM, Daffner KR. Early diagnosis of Alzheimer s disease. Totowa: Humana Press Inc, 2000. 19. Farlow MR. Pharmacological treatment of cognition in Alzheimer s disease. Neurology 1998; 51: 36-44. 20. Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al. Practice parameter: Management of dementia. Report of the Quality Standarts Subscommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: 1154-66. 21. Sirvio J. Strategies that support declining cholinergic neurotransmission in Alzheimer s disease patients. Gerontology 1999; 458 (Suppl 1): 3-14. 22. Raskind MA, Peskind ER, Wessel T, et al. Galantamine in AD. Neurology 2000; 54: 2261-8. 23. Tariot PN, Solomon PR, Morris JC, et al. A 5-month randomized placebo-controlled trial of galantamine in AD. Neurology 2000; 54: 2269-76. 24. Becker RE, Colliver JA, Markwell, et al. Doubleblind, placebo controlled study of metrifonate for Alzheimer s disease. Arch Neurol 1989; 46: 305-8. 25. Laura PS, Katsz I, Schneider L. Assessing individual patients for cognitive benefits from acetylcholineesterase inhibitors. Alzheimer disease and Associated disorders. 1999; 13: 26-34. 26. Rogers SL, Friedhoff LT, Group DS, et al. The efficacy of donepezile in patients with Alzheimer s disease: Results of US multicenter, randomised, doubleblind, placebo controlled trial. Dementia 1996; 7: 293-303. 27. Doody RS. Clinical profile of donepezil in treatment of Alzheimer s disease. Gerontology 1999; 48: 23-33. 28. Doraiswamy PM, Steffens DC. Combination therapy for early Alzheimer s disease; what are we waiting for? J Am Geriatric Soc 1998; 46: 1322-4. 135

Cankurtaran M, Arıoğul S 29. Burns A, Rossor M, Hecker J, et al. The international donepezil study group. The effects of donepezil in Alzheimer s disease. Results from a multinational trial. Dement Geriatr Cog Disord 1999; 10: 237-44. 30. Cummings JL, Vinters HV, Cole GM, et al. Alzheimer s disease. Etiologies, pathpphsyiology, cognitive reserve and treatment oppurtunities. Neurology 1998; 51: 2-17. 31. Taylor P. Development of acetylcholineesterase inhibitors in the therapy of Alzheimer disease. Brain 1998; 51: 30-5. 32. Breteler MMB, Duijn CM, Launer LJ, et al. Medical history and the risk of Alzheimer disease. Internat J Epidem 1991; 20: 36-42. 33. Guilloziet AL, Smiley F, Mash DC, et al. Butrylcholineesterase in the life cycle of amyloid plaques. ANN Neurol 1997;42: 564-73. 34. Farlow M, Anand R, Messine J, et al. 52 week study of the efficacy of rivastigmine in patients with mild to moderate Alzheimer disease. Eur Neurol 2000; 44: 236-41. 35. Corey-Bloom JR, Anand R, Veach J, et al. A randomised trial evaluating the efficacy and safety of rivastigmine, a new cholineesterase inhibitör in patients with mild to moderate Alzheimer disease. Int J Geriatr Psycho 1998; 1: 55-64. 36. Perrig WJ, Perrig P, Stahelin HB. The relation between antioxidants and memory performance in the old. J Amer Geriatr Society 1997; 45: 718-24. 37. Masaki KH, Lozencyz KG, İzmirlian G, et al. Association of vitamin E and C supplement use with cognitive function and dementia in elderly men. Neurology 2000; 54: 1265-72. 38. Sano M, Ernesto C, Thomas RG, et al. A controlled study of Selegilline and Tocopherole or both as treatment for Alzheimer disease. NEJM 1997; 336: 1216-22. 39. Oken BS, Storobach DM, Kaye JA. The efficacy of ginkgobiloba on cognitive function in Alzheimer disease. Arch Neurol 1998; 55: 1409-15. 40. Wettstein A. Colineesterase inhibitors and Ginkgo biloba extracts, are they comparable in the treatment of dementia. Phytomedicine 2000; 6: 393-401. 41. Delanty N, Dichter MA. Antioxidant therapy in neurological disease. Arch Neurol 2000; 57: 1265-70. 42. Diamnond BJ, Shiflett SC, Feiwel N, et al. Ginkgo biloba extracts: Mechanisms and clinical indications. Arch Physiol Med Rehabil 2000; 54: 1125-31. 43. Gauthier S. Clinical diagnosis and management of Alzheimer disease. Martin Duniz Ltd, 1999. 44. Matsuhara E, Hirai S, Amari M, et al. Alpha 1 antichymotripsin as a possible biochemical marker for Alzheimer s disease. Ann Neurol 1990; 28: 561-7. 45. Breitner JC, Gua BA, Welsh KA, et al. Inverse association of antiinflamatory treatments and Alzheimer s disease. Neurology 1994; 44: 277-82. 46. Stewart WF, Kawas C, Corrada M, et al. Risk of NSAID Alzheimer disaease and duration of NSAID use. Neurology 1997; 48: 626-32. 47. McGeer PL, Schulzer M, McGeer EG. Arthritis and antiinflamatory agents as possible protective factors for Alzheimer s disease: A review of 17 epidemiologic studies. Neurology 1997; 47: 425-32. 48. Nogawa S, Zhang F, Ross ME, et al. Cyclooxygenase-2 gene expression in neurone contributes ischemic brain disease. J Neurosci 1997; 17: 2746-55. 49. Brenner DE, Kukull WA, Stergachis A, et al. Postmenopausal estrogen replacement therapy and the risk of Alzheimer s disease. Am J Epidemiol 1994; 140: 262-7. 50. Henderson VW. The epidemiology of estrogen replacement therapy and Alzheimer s disease. Neurology 1997; 48: 27-35. 51. Carey-Bloom J, Thal LJ. Monoamine oxidase inhibitors in Alzheimer s disease. Chapman and Hall Medical 1994: 279-94. 52. Jick H, Zomberg GL, Jick SS, et al. Statins and the risk of dementia. Lancet 2000; 356: 1627-31. 53. Wolozin B, Kellman W, Rousseau P, et al. Decreased prevalance Alzheimer s disease is associated with 3- hydroxy-3-methylglutaryl coenyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000; 57: 1439-43. 54. Haley RW, Dietschy JM. Is there a connection between the concentration of cholesterol circulating in plasma and the rate of neuritic plaque formation in Alzheimer s disease? Arch Neurol 2000; 57: 1410-2. 55. Gauthier S. Managing expectations in the long term treatment of Alzheimer disease. Gerontology 1999; 48: 33-40. 56. Dickson DW. Neuropathological diagnosis of Alzheimer s disease. Neurobiol of Aging 1997; 18: 21-6. YAZIŞMA ADRESİ Uzm. Dr. Mustafa CANKURTARAN Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi İç Hastal klar Anabilim Dal Geriatri Ünitesi 06100, S hh ye-ankara 136