MİDE KANSERİNDE APOPİTOZİSİN BİYOLOJİK BELİRTEÇLERİNİN PROGNOSTİK ÖNEMİ Cem Sezer 1, Mustafa Yıldırım 2, Mustafa Yıldız 2, Arsenal Sezgin Alikanoğlu 1,Utku Dönem Dilli 1, Sevil Göktaş 1, Nurullah Bülbüller 3 1- Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Patoloji Kliniği 2- Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Kliniği 3- Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 2. Genel Cerrahi Kliniği
Mide kanseri insidansı azalmakla birlikte dünya genelinde sık görülen kanserlerden biri olmaya devam etmektedir Hastalık hızlı bir seyir göstermektedir Tanı ve tedavi tekniklerindeki gelişmelere rağmen lokal hastalıkta cerrahi sonrası adjuvan tedavi kombinasyonları kullanılsa bile hastalık ilerleyebilmektedir Mide kanseri bir çok genetik ve epigenetik değişiklikleri içeren biyolojik olarak heterojen bir hastalıktır Macdonald J,. N Engl J Med 2001;345:725 730
Tümör heterojenitesine rağmen aynı evredeki hastalar benzer tedaviler almaktadır HER 2 ekspresyonun gösterildiği metastatik mide kanserli hastalarda transtuzumab ın sağkalım avantajı göstermesiyle bu durum değişmektedir Günümüzde hastalığın biyolojisine göre tedavi seçimi gündeme gelmiştir Bang YJ, Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97
p53, hücre siklusunun durdurulmasında ve apopitozun indüklenmesinde rol oynar ve malignitelerin %50 sinden fazlasında bu genin mutasyonu gösterilmiştir İlk olarak insan B hücreli lenfoma hücrelerinde tespit edilen bcl-2 ise apopitozu inhibe etmektedir Çalışmamızın amacı, apopitozu indükleyen p53 ve apopitozu inhibe eden bcl-2 nin mide kanserinde ekspresyon durumunun gösterilmesi ve varsa prognoz ile ilişkisinin saptanmasıdır Hollstein M, Science 1991;253:49 53. Cory S, Oncogene 2003; 22:8590
2008-2010 yılları arasında Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi nde takip edilen ve histopatolojik olarak tanısı doğrulanan mide adenokarsinomlu hastalar çalışmaya alındı Tümörün lokal invazyonu ve lenf nodu tutulumu; cerrahi yapılan hastalarda patolojik olarak, yalnızca biyopsi yapılan hastalarda ise görüntüleme yöntemleri ile değerlendirildi
İmmunohistokimyasal Çalışma: p53 proteinini göstermek için liyofilize fare monoklonal antikoru (clone B P53;12, 1:100, invitrogen, Carmennillo, Kanada) ve bcl- 2 onkoproteini için liyofilize fare monoklonal antikoru (clone100/d5, 1:50, Thermo Scientific, Fremont, ABD) kullanıldı Örneklerdeki pozitif tümör hücrelerinin ekspresyon oranları hastaların klinik özelliklerini bilmeyen iki patolog tarafından değerlendirildi Örneklerde %10 dan fazla boyanma pozitif, %10 ve daha az boyanma ise negatif olarak değerlendirildi
Resim 1: Tümör hücrelerinde p53 pozitifliği (H&E x100)
Resim 2: Tümör hücrelerinde bcl-2 pozitifliği (H&E x400)
Çalışmaya 40 ı (%66,7) erkek, 20 si (% %33,3) kadın toplam 60 hasta alındı Hastaların yaşı 61,5±11 olarak bulundu Evre açısından hastalar değerlendirildiğinde bir hastada evre 1(%1,7), 9 hastada (%15) evre 2, 16 hastada (%23,3) evre 3 ve 34 hastada (%56,7) ise evre 4 hastalık saptandı
p53 ekspresyonu P53 ekspresyonu endoskopik biyopsilerin yetersizliği nedeniyle 60 hastanın 37 sinde değerlendirildi Hastaların 19 unda (%51,4) p53 ile pozitif immün boyanma tespit edilirken, 18 hastada (%48,6) boyanma tespit edilmedi
Tümörün metastaz yeteneği ile p53 ekspresyonu arasında anlamlı ilişki bulundu (p:0,004) Metastatik tümörlerin %78,6 sında, metastatik olmayan tümörlerin %69,6 sında p53 ekspresyonu saptandı p53 ekspresyonu ile tümörün invazyon derinliği ve lenf nodu tutulumu açısından ilişki saptanmadı (sırasıyla p:0,646, p:0,336)
P53, evresi 1 olan bir hastada eksprese oldu Evre 2 ve 3 hastalarda sırasıyla %66,7 ve %68,8 oranında ekspresyon saptandı Evre 4 hastalarda bu oran %21,4 idi Hastaların medyan yaşam süresi 8,9 ay (%95 güven aralığı 4,8-13) olarak bulundu p53 ekspresyonu ile sağkalımarasında anlamlı ilişki yoktu (p:0,092)
Şekil 1: p53 ekspresyonuna göre sagkalım grafigi
bcl-2 ekspresyonu Bcl-2 ekspresyonu endoskopik biyopsilerin yetersizliği nedeniyle 60 hastanın 54 ünde değerlendirilebildi Hastaların 9 unda (%16,7) bcl-2 ile pozitif immün boyanma tespit edilirken, 45 inde (%83,3) immün boyanma tespit edilmedi Bcl-2 ekspresyonu ile tümörün invazyon derinliği, lenf noduna yayılımı ve metastaz yeteneği arasında anlamlı ilişki saptanmadı (p:0,816, p:0,862, 0,608) Bcl-2 ekspresyonu evresi 1 olan bir hastada saptandı Evre 2 ve 3 de bu oran sırasıyla %22,3, %6,3 ve evre 4 hastalarda ise %20,6 idi
Bcl-2 ekspresyonu ile sağkalım arasında sınırda anlamlılık saptandı (p:0,51) Bcl-2 negatif grupta medyan sağkalım 10,7 ay (%95 güven aralığı 7-14,4), bcl-2 pozitif grupta medyan sağkalım 5,6 ay (%95 güven aralığı 4,8-13) olarak tespit edildi
Şekil 2: bcl-2 ekspresyonuna göre sagkalım grafigi
P53 negatif pozitif Toplam negatif 15 (Grup A) 16 (Grup B) 31 bcl2 pozitif 3 (Grup C) 3 (Grup D) 6 Toplam 18 19 37 Tablo 1: p53 ve bcl-2 ekspresyonuna göre hasta grupları
p53 ve bcl-2 ekspresyonu birlikteliği Grup B (p53 pozitif, bcl-2 negatif) ile diğer gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı sağkalım farkı tespit edildi (p:0,022) Grup B hastalarda medyan sağkalım 11,07 aydı (%95 güven aralığı 3,9-18,2) Diğer gruplar birlikte değerlendirildiğinde medyan sağkalım 5,3 ay (%95 güven aralığı 1,3-9,2) olarak saptandı
Şekil 3: p53 pozitif, bcl-2 negatif (Grup B) hastalarda sagkalım grafigi
SONUÇ Kanser gelişimi ve progresyonu oldukça kompleks bir süreçtir Apopitoz bu süreçte önemli rol oynayan mekanizmalardan biridir Apopitozisde önemli rol oynayan p53 ve bcl-2 tek başlarına değerlendirildiklerinde prognostik önemli gözükmemektedir Apopitoziste bir çok gen birlikte çalışmaktadır Bu nedenle bu prognostik biyolojik belirteçlerin beraber kullanımı gündeme gelmektedir Bu çalışma mide adenokarsinomunda p53 ve bcl 2 nin birlikte değerlendirilmesinin prognostik öneme sahip olabileceğini düşündürmektedir Qiao L, Drug Resist Updat. 2009 Jun;12(3):55-64.