TİP 2 DİYABETTE INSULIN TEDAVI STRATEJILERI Prof. Dr. Taner Damcı Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Endokrinoloji Diabet ve Metabolizma Bilim Dalı
Tip 2 diyabetin doğal seyri Plasma Glucose Postmeal glucose 126 mg/dl Fasting glucose Relative -Cell Function Insulin resistance Insulin secretion 20 10 0 10 20 30 Yıllar Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota. 6-6
-Cell Function (% ) Beta hücresindeki progressif azalma 100 80 60 40 20 0 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 Years Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258. 6-4
Beta hücre fonksiyonu (%) Tip 2 diyabet ilerleyici seyir gösterir 60 50 40 30 20 10 0 Tanıda 3 yıl 6 yıl Adapted from Holman. Diab Res Clin Pract 1998;40(Suppl):S21 S25 Insulin Intensification Advisory Board
HbA 1c (%) İNSÜLİN TEDAVİSİ ERTELENMEKTE VE TAM POTANSİYELİYLE KULLANILMAMAKTADIR İngiltere de insülin tedavisine başlayan hastalarda ortalama HbA 1c 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 n = 1790 9.8 İnsülin tedavisine başlama n = 774 8.4 İnsülinden 6 ay sonra Smith et al. Diabetes UK conference, 2006 Insulin Intensification Advisory Board
Hastaların sayısı TOPLUMDA İNSÜLİN KULLANAN HASTALARDA DA GLİSEMİ KONTROL YETERSİZDİR Ortalama = %8.4 500 400 Medyan = %8.1 %78.0 HbA1c%7.0 n = 3,658 İngiltere ve Almanya da insülin kullanıcıları 300 %32.3 HbA1c%9.0 200 100 %18.2 HbA1c%10.0 0 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 HbA 1c Gough et al.. ADA Abstract 2006 Insulin Intensification Advisory Board
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Figure 1 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] (Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)
Basal insülinle başlamanın avantajları Tek injeksiyon Yavaş güvenli basit titrasyon Düşük doz Az kilo artışı Glisemik kontrolde etkin düzelme
Plazma glukozu (mg/dl) Bazal insülin tip 2 diyabetli hastalarda tüm glukoz profilini düzeltir 400 Öğün Öğün Öğün TİP TİP 2 NORMAL DİYABETLİ 2 DİYABETLİ BİREYLER HASTALARDA HASTALAR BAZAL İNSÜLİN TEDAVİSİ 300 200 Postprandiyal artış 130 mg/dl Açlıktaki düzey: YÜKSEK Tip 2 diyabet Açlık glukozundaki yüksekliğe bağlı hiperglisemik alan 100 Normal Öğün Öğün Öğün 0 06 00 10 00 14 00 18 00 22 00 02 00 Hirsch IB, et al. Clin Diabetes 2005;23:78-86. Zaman
Original Article Three-Year Efficacy of Complex Insulin Regimens in Type 2 Diabetes Rury R. Holman, M.B., Ch.B., F.R.C.P., Andrew J. Farmer, D.M., F.R.C.G.P., Melanie J. Davies, M.D., F.R.C.P., Jonathan C. Levy, M.D., F.R.C.P., Julie L. Darbyshire, M.A., M.Sc., Joanne F. Keenan, B.A., Sanjoy K. Paul, Ph.D., for the 4-T Study Group N Engl J Med Volume 361(18):1736-1747 October 29, 2009
4T 1. yıl protokolü Alınma kriterleri: Type 2 diabetes 1 yıl 4 aydan fazla süredir maksimum doz metformin ve SU alıyor HbA 1c >7.0 10% Basal insulin insulin detemir OD or BD if required (n=234) Biphasic insulin biphasic insulin aspart 30 BD (n=235) Prandial insulin insulin aspart TD with meals (n=239) OAD tedavisi devam Haftalar: 0 2 6 12 24 38 52 6 visit ve 9 telephon visiti
Primary and Secondary Outcomes at 3 Years Holman RR et al. N Engl J Med 2009;361:1736-1747
Changes from Baseline to 3 Years in Glycated Hemoglobin, Fasting Plasma Glucose, Postprandial Glucose, and Body Weight and the Rate of Hypoglycemia Holman RR et al. N Engl J Med 2009;361:1736-1747
INITIATE ÇALIŞMA TASARIMI 28-haftalık, paralel-gruplu çalışma: OAD lerle yeterli kontrol sağlanamayan tip 2 diyabetik hastalarda BIAsp 30 BID ya da insülin glarjin OD başlanması n = 233 Metformin ± TZD kullanan tip 2 hastalar Glarjin (12 U, yatarken) + metformin ± piyoglitazon BIAsp 30, kahvaltı öncesi (6 U) ve akşam yemeği öncesi (6 U) + metformin ± piyoglitazon 4-haftalık hazırlık: Metformin 1500 mg/gün Rosiglitazondan 30 mg piyoglitazona geçiş -4 0 (Haftalar) 28 Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260 5
Ortalama HbA 1c değişimi (% ) Günde 2 doz BIAsp 30 ile günde 1 doz glarjine göre daha fazla HbA1c düşüşü BIAsp 30 n = 100 Glarjin n = 109-2 Çalışma sonu HbA1c (%): BIAsp 30 = 6.91 Glarjin = 7.41-2.5-2.36-3 -2.79 p < 0.001 Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260 5
INITIATE BIAsp 30 Glarjin P Kilo artışı 5.4 ± 4.8 kg 3.5 ± 4.5 kg P < 0.01 Minör hipoglisemi Episod hasta yılı 3.4 ± 6.6 0.7 ± 2.0 < 0.05 Minör hipoglisemi bildiren hasta oranı 43% 16% < 0.05 Diabetes Care 28:260-265, 2005
LAPTOP Çalışması 0 HbA1c azalması Noktürnal hipoglisemi olmaksızın hedef HbA1c düzeyine ulaşma oranı (%) 60 p=0,0013 1 %-1,31 %-1,64 50 40 2 p=0,0003 30 20 %28 %45 Premiks insülin 30/70 İnsülin glarjin + OAD 10 0 24 haftalık, çok merkezli, randomize, OAD nin başarısız olduğu görülmüş 371 hastanın katıldığı klinik çalışma Janka HU, et al. Diabetes Care 2005;28:254-59.
9,0 8,5 %8,7 8,0 7,5 7,0 6,5 %7,2 %7 %7 %7 %7 6,0 Çalışma başlangıcı 3. ay 9. ay 20. ay 32. ay n=11.511 n=11.296 n=6.031 n=2.374 n=1.915 Schreiber SA, Haak T. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007;9:31-38.
HbA 1c (%) Etkinlik HbA 1c (%) (EAS) insulin öncesi Final 12,0 10,0 8,0 9,8 7,6-2.2*** 12.0 10.0 8.0 8.9 7.5-1.3*** 6,0 6.0 4,0 4.0 2,0 2.0 0,0 N=677 0.0 N=963 0 ***p<0.001
APG (mmol/l) APG (mg/dl) Etkinlik APG (mg/dl) (EAS) İnsulin öncesi Final 14.0 12.0 10.0 8.0 234 144-90*** 250 200 150 14.0 12.0 10.0 8.0 182 128-56*** 250 200 150 6.0 4.0 2.0 100 50 6.0 4.0 2.0 100 50 0.0 0 N=474 N=6251 0.0 0 ***p<0.001
HbA 1c < %7 olanlar Etkinlik Glisemik hedef HbA 1c <7% (EAS) 40% İnsulin öncesi Final 32,8% 30% 20% 10% 7,4% N=784 N=1330 0% N=11023 N=11740
Güvenlilik CAİR ve majör hipoglisemilerin özeti N=2395 N=17374 # majör hipoglisemi ve/veya CAİR 0 (0.0%) 26 (0.2%) Toplam # majör hipoglisemi sayısı Toplam # CAİR 0 olay 0 hastada 0 olay 0 hastada 31 olay 21 hastada 23 olay 17 hastada Toplam detemir kullanımı (hasta-yılı) 1173 8318 # CAİR/100 hasta-yılı 0.0 0.3 Türkiye de 145 hastanın takip verisi bulunmamaktadır Global olarak 445 hastanın toplam kullanım süresi kaydı yoktur.
Doz (U/kg) Toplam günlük insülin dozu 0,5 Başlangıç Ara vizit Final 0,4 0,3 0,24 0,27 0,2 0,16 0,1 N=1807 N=1726 N=1807 Önemli parametreler HbA 1c (%) APG (mg/dl) 0,0 N=14640 N=14377 N=14640 Baseline Interim Final Toplam hipoglisemi (Hasta-yılı başınar) Majör Minör Kilo (kg) İnsülin öncesi 9.8 234 0.06 0.37 79.7 Final 7.6 144 0.00 1.03 79.5
Ortalama vücut ağırlığı (kg) Vücut ağırlığı değişimi 100 80 79.7 79.5-0.2 ad Başlangıç Final 60 40 20 0 N=1813 ad=anlamlı değil
HbA 1c (%) Treat to target çalışmalarında HbA1c değişimi 9.5 9.0 8.5 8.9 9.2 1.5 1.7 8.6 8.5 8.6 8.6 8.6 8.6 Detemir pm Detemir twice-daily Detemir NPH pm NPH twice-daily Glargine pm 8.0 1.6 a 1.6 a 1.4 1.5 2.0 2.0 7.5 7.0 6.5 7.4 7.4 NS for 6.6 6.5 NS for 7.0 7.0 NS for 7.2 7.1 NS for Philis-Tsimikas 20 weeks Hermansen 24 weeks Riddle 24 weeks Rosenstock 52 weeks a Estimated differences
Proportion of patients (%) UKPDS ve hipoglisemi 8 Major hipoglisemi 50 Tüm hipoglisemiler 6 Conventional policy Intensive policy 40 4 30 20 2 10 0 0 3 6 9 12 15 0 0 3 6 9 12 15 Time from randomisation (years) Time from randomisation (years) UKPDS Study Group. Lancet 1998;352:837.
Relative risk Treat-to-target çalışmalarında hipoglisemi 1 0.9 p<0.02 p<0.01 p<0.001 p<0.001 p<0.05 p<0.05 NS NS Detemir pm Detemir twice-daily Detemir NPH pm NPH twice-daily Glargine pm 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 24-hr nocturnal Riddle 24 weeks 24-hr nocturnal Hermansen 24 weeks 24-hr nocturnal 24-hr nocturnal Philis-Tsimikas 20 weeks Rosenstock 52 weeks Based on biologically confirmed events
Bazal insülin glarjin veya detemir başlanan daha önce insülin kullanmamış T2DM hastalarında (5379 hasta) yapılan 24 randomize kontrollü çalışmanın meta-analizi 30 Dailey G, et al. Diabetes,Technology&Therapeutics 2010;12:1019-1027
Change in weight from baseline (kg) Treat to target çalışmalarında kilo artışı 4.0 Detemir pm Detemir twice-daily Detemir once daily NPH pm NPH twice-daily Glargine pm NS 3.5 *p<0.001 NS *p<0.001 +3.9 +3.7 3.0 2.5 2.0 1.5 +3.0 +2.8 +1.2 +2.8 *p=0.004 +1.6 +2.3 1.0 +0.7 0.5 0 Riddle 24 weeks Hermansen 24 weeks Philis-Tsimikas 20 weeks Rosenstock 52 weeks
Haftalık titrasyon şeması (Basal insülin) 10 ünite bazal insülinle başla Önceki iki günün açlık şekeri ortalaması İnsülin dozunu artır (Ü) >180 mg/dl 8 140-180 mg/dl 6 120-140 mg/dl 4 100-120 mg/dl 2 Son haftada 72 mg/dl altında değer varsa artırma Son haftada 56 mg/dl altında değer varsa veya ağır hipoglisemi oluşmuşsa 2-4 ünite azalt
3 Günlük Titrasyon algoritması 3 gün ardarda ölçülen kan şekeri 100 mg/dl nin üzerindeyse 2 ünite artırılır ATLANTUS Çalışması: Prospektif çok uluslu, çok merkezli 24 haftalık randomize çalışmada glisemik kontrolleri yeterli düzeyde olmayan 4961 T2DM hastasına insülin glargin başlanmış ve titrasyon yapılmıştır Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282 1288.
1 Günlük Titrasyon algoritması 1 Günlük ölçülen kan şekeri 100 mg/dl nin üzerindeyse 1 ünite artırılır INSIGHT Çalışması: En az 6 aydır T2DM li, HbA1c %7.5-11 arasında ve 0-2 OAD kullanmakta olan 18-80 yaşları arasında olan 405 hasta 24 hafta süre ile insülin glargin kullanmış ve günde 1U titrasyon yapmış ya da OAD içeren konvansiyonel tedavi yapmıştır. Her iki tedavi rejimi AKŞ,HbA1c ve hipoglisemi yönünden karşılaştırılmıştır Gerstein HC et al. Diabetic Medicine 2006;23: 736-742
AKG (mg/dl) İnsülin dozu (U) Hastaların uygulayabildiği kolay bir titrasyon şeması, hekim tarafından uygulanan titrasyona kıyasla glisemik kontrolü iyileştirirken, şiddetli hipoglisemi insidansı düşük kalmaktadır. İnsülin dozu ve AKG HbA1c azalması (%) 170 50 P<0.03 45 0 Titrasyon şeması 1 Titrasyon şeması 2 150 40 0.25 130 35 0.50 30 0.75 110 P<0.01 25 1 1.08 1.22 90 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 20 1.25 Randomizasyondan sonraki haftalar Titrasyon şeması 1 AKG Titrasyon şeması 2 AKG İnsülin dozu İnsülin dozu Prospektif, çok merkezli, uluslar arası, açık, 24 hafta süreli, randomize, 4961 suboptimal kontrollü tip 2 diyabet hastasının katıldığı AT.LANTUS klinik çalışması (titrasyon şeması 1; N=2493; titrasyon şeması 2; N= 2468) Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282 1288.
Bazal insulin A1c % 7-8 A1c % 8.0 AKS>110 mg/dl AKS<110 mg/dl Bazal insulin dozunu artır Bazal plus veya Bifazik insuline geç
Sequential Insulin Strategies in T2DM Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of prin
Tip 2 diyabetin progresyonu ve bazal plus stratejisi HbA1C hedefin üzerinde AKG hedefin üzerinde HbA1C hedefin üzerinde Bazal plus Ana öğünde prandiyal insülin ekleyin Bazal Basal insülin ekleyin ve titre edin OAD ler Yaşam biçimi değişiklikleri hücresinin fonksiyonunda ilerleyici kötüleşme Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257-264.
OPAL Çalışması İnsülin Glarjin + OAD Dahil Etme Kriterleri T2DM HbA1c >%6.,5 ve < %9 APG 120 mg/dl >3 ay süreyle insülin glarjin ve OAD ler ile ön tedavi VKİ 31,3 kg/m 2 Diyabet süresi 10,5 yıl Sınıflandırma Ana Öğün Sınıflandırma Sınıflandırma Sınıflandırma Randomizasyon n=336 Kahvaltı Grubu (n=162)* İnsülin glarjin + OAD + günde bir kez insülin glulisin Ana Öğün Grubu (n=154)* İnsülin glarjin + OAD + günde bir kez insülin glulisin Ön tarama 1-2 hafta Tarama 1-3 hafta Tedavi 24 hafta Takip 1 hafta *Per-protokol analiz seti; T2DM = Tip 2 diabetes mellitus, OAD = oral antidiyabetik ilaç, APG = açlık plazma glukozu, TPG = tokluk plazma glukozu Titrasyon hedef değerleri: 2 saat TPG: 135 mg/dl APG: 100 mg/dl Lankisch M, et al. Diabetes Obes Metab 2008;10:1178-85.
HbA1c < %7,0 hedefine ulaşan hasta yüzdesi HbA1c (%) Başlangıç Sonlanım 60 p=0,028 9 p=ns 52,2 p<0,0001 p<0,0001 40 8 36,5 20 7 7,35 7,03 7,29 6,94 0 6 Kahvaltı grubu Ana öğün grubu Kahvaltı grubu Ana öğün grubu Lankisch M, et al. Diabetes Obes Metab 2008;10:1178-85.
HbA1C hedefin üzerinde AKG hedefin üzerinde HbA1C hedefin üzerinde AKG hedefte HbA1C hedefin üzerinde Bazal Basal insülin ekleyin ve titre edin Bazal bolus Gerektiğinde ek prandiyal dozlar Bazal plus Ana öğünde prandiyal insülin ekleyin OAD ler Yaşam biçimi değişiklikleri hücresinin fonksiyonunda ilerleyici kötüleşme Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257-64.
Raccah D, et al. 555-P ADA OSIRIS Çalışması 811 Tip 2 diyabet hastası VKİ 40 kg/m² HbA1c >%7 Glarjin+OAD kullanan, HbA1c>%7, APG 120 mg/dl olan hastalar Grup 1 Grup 2 Grup 3 Randomizasyon Bazal insülin glarjin + 3 bolus insülin glulisin + Metformin Glarjin + 1 Glulisin + Metformin Glarjin + 1 Glulisin + Metformin + İS Glarjin + 2 Glulisin + Metformin Glarjin + 2 Glulisin + Metformin + İS Glarjin + 3 Glulisin + Metformin Glarjin + 3 Glulisin + Metformin + İS Mua.1 Mua. 2 Mua. 3 Mua. 4 Mua. 5 Mua. 6 Mua. 7 Mua. 8 Mua. 9 Mua. 10 Mua. 11 Mua.12 6 ay 12 ay
Farklı bazal plus-bazal bolus geçiş gruplarında hedef HbA1c düzeylerine ulaşma oranları arasında istatistiksel fark yoktur HbA1c (%) Raccah D, et al. 555-P ADA 2010.
Kilo değişimi (kg) HbA1c %7 olan hastalarda semptomatik hipoglisemi - hasta yılında atak sayısı Raccah D, et al. 555-P ADA 2010.
Sequential Insulin Strategies in T2DM Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of prin
Bazal insulin A1c % 7-8 A1c % 8.0 AKS>110 mg/dl AKS<110 mg/dl Bazal insulin dozunu artır Bazal plus veya Bifazik insuline geç
Bazal insulin x1 Bazal plus Bazal +hızlı etkili x 3 Bifazik insulin x1 Bifazik insulin x1 Bifazik insulinx2 Bifazik insulin x3
BIASP 30 İLE İNSÜLİN TEDAVİSİNİN İNTENSİFİKASYONU
BAZAL İNSÜLİNDEN GÜNDE 2 DOZ BİFAZİK İNSÜLİN GEÇİŞTE PRATİK ÖNERILER 1:1 doz transferi ile başlanmalıdır 50:50 doz bölümü uygundur Tercihen haftada 1 doz titrasyonu yapılmalıdır Sekratogoglar kesilir Metformin devam edilmelidir Tiazolidinedionlar kesilebilir Insülin yemekten hemen önce yapılmalıdır
DOZ TİTRASYON ALGORİTMASI * Önceki 3 günün en düşük preprandial değeri dikkate alınmalıdır Preprandial değerin önceki insülin dozu titre edilmelidir Son 3 günde herhangi bir saatte hipoglisemi varsa doz artırılmamalıdır Doz değişimi haftada bir yapılmalıdır Her defasında sadece bir doz titre edilmelidir. Tüm saatlerdeki ölçümler yüksekse önce akşam dozu sonra sabah dozu ve en son öğle dozu titre edilir.
Bazal insulin x1 Bazal plus Bazal +hızlı etkili x 3 Bifazik insulin x1 Bifazik insulin x1 Bifazik insulinx2 Bifazik insulin x3
Diabetes Obes Metab. 2009 Nov;11 Suppl 5:14-8
Sonuç Pek çok Tip 2 diabetik hastada insulin tedavisi gerekli olmaktadır Iyi glisemik kontrol esastir İyi glisemik kontrol saglanirken hipoglisemi ve kilo artışından kaçılmalıdır Bu sebeple iyi glisemik kontrolu saglayacak en az agressif tedavi biçimi kullanılmalıdır Kılavuzlar hastalarin büyük bölümü icin doğru ve uygulanabilir olmakla beraber kural değildir Hekimler uygun gördükleri hastalarda uygun görecekleri insulin tedavi stratejisini herhangi bir aşamada uygulayabilir Insulin tedavisi baslanacak hastaya olası yan etkiler ve özellikle hipoglisemi ve tedavisi mutlaka ayrıntılı anlatılmalıdır