TRANSPLANTASYONDA NON-HLA ANTİKORLAR Dr. Eren Erken Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji-İmmünoloji Bilim Dalı, ADANA 22.4.2011, Dalaman
NON-HLA ANTİKORLAR HLA özdeş böbreklerin reddinde, alıcıda HLA sistemi dışında farklı antijenleri hedefleyen patojenik antikorların varlığı, son otuz yıldır kabul edilen bir husustur. Non-HLA ilişkili hümoral immünite, yakın zamanda kolloboratif transplant çalışmalarında, büyük çaplı allograft alıcısı kohortlarında teyid edilmiştir. Non-HLA ab larının karakterizasyonu oldukça zordur. Antikorlar alloantijenleri nadiren tanırlar, ancak çoğunlukla otoantijenlere karşı oldukları görülmektedir. Bazı otoimmün hastalıklarda olduğu gibi, non-hla antikorlar tanısal açıdan yararlı olabilir, fakat bir efektör mekanizmayı göstermeyebilir. Non-HLA Ab ların saptanması, antijen özgüllüklerinin ve potansiyel patojenitelerinin saptanması önemlidir. Bu Ab ların rejeksiyonda ve diğer allograft zedelenmesine yol açan mekanizmalardaki rolü belirlenmelidir.
POST-TRANSPLANT HUMORAL OTOİMMÜNİTE Spektrum: Tüm solid organ allograftlarında transplant ile indüklenen otoantikorlar bildirilmiştir. İnsidans: %10 ile %100 arasında bildirilmiştir. Hedef otoantijenler: Çeşitlilik gösterir. Yaygın antijenler: Nükleer antijenler Dokuya veya organa özgül otoantijenler: Kardiyak miyozin Bir bireyde çok sayıda otoantijen rol oynayabilir. Transplantta çeşitli hedef proteinlere karşı otoimmünite; çoğu zaman spesifik otoantijeni tanıma ile değil, grefte non-antijenspesifik yanıtlarla ortaya çıkmaktadır.
NON-MHC ALLO-ANTİJENLER VE ANTİKORLAR Anti-endotel hücre antikorları MICA Dokuya özgül antijenler Vimentin Kardiyak miyozin Kollagen V K-α1 tubulin Angiotensin reseptörü tip I Glomerul bazal membranı (GBM) Doğal antikorlar ve iskemi reperfüzyon zedelenmesi
ANTİ-ENDOTEL HÜCRE ANTİKORLARI (AECA) Hiperakut, akut ve kronik renal ve kardiyak rejeksiyonlarda belirgin vasküler anormallikler görülmektedir. AECA; çeşitli antijenik determinantları tanıyan heterojen bir grup otoantikordur. Renal ve kardiyak allograftlarda, endotel zedelenmesinden sorumlu tutulmaktadır. Akciğer transplantında AECA, septal kapiller endoteli hedefleyebilir. Önceden var olan endotel zedelenmesi veya viral infeksiyonlar (CMV), poliklonal AECA yapımını indükleyebilir. Önceden HLA paneline sensitize olmuş renal transplant alıcılarında AECA sık görülür. Endotelde var olan Ag ler: ABO grubu, HLA sınıf I ve II, minör histokompatibilite Ag leri, diğer polimorfik non-hla antijenler. Endotel Ag leri vasküler yatağın konumuna bağlı olarak heterojenite gösterir. Allograft patolojilerinde AECA arı saptayacak standart yöntemler yoktur.
ANTİ-ENDOTEL HÜCRE ANTİKORLARI (AECA) AECA lar, endotel hücre aktivasyonuna, apoptoz ve hücre zedelenmesine yol açarlar. Çeşitli endotel Ag lerini hedefleyen IgM ve IgG antikorlar saptanmıştır. Pretransplant AECA akut renal Rj. ve greft ömründe azalma ile ilişkili bulunmuştur. AECA ile uyarılan endotel h lerde VCAM-1 ve ICAM-1 aktive olmaktadır. Renal transplantta; pretransplant IgG AECA nın apoptoza yol açtığı, sitotoksik olmadığı, greftin akıbeti ile ilişkili olmadığı bildirilmiş. Kardiyak transplantta; AECA ile allograft vaskülopati ilişkisi gösterilmiş olup, Non HLA Ab lar, antikor aracılı Rj için yüksek risk oluşturmaktadır. AECA mevcut crossmatch yöntemleri ile saptanamaz. XM-One Assay: Endotel hücre flow sitometri crossmatch tekniği: Donör kanında öncül endotel hücrelerin Tie-2 antikoru ile kaplı magnetic beadler aracılığı ile saptanması. Pretransplant donor reaktif AECA, renal allograft Rj hastalarında yüksek oranda saptanmış.
MICA ve MICB MICA ve MICB: Major Histokompatibilite Kompleks (MHC) Klas I zinciri ile ilişkili gen A ve gen B antijenleri Bu antijenler hücre yüzey glikoproteinleri olup, HLA sınıf I molekülleri ile az miktarda bir sekans homolojisi gösterir ve β2- mikroglobulin ile bağlantı kurmaz. MICA; endotel h, barsak epitel h, deri kökenli fibroblastlar, keratinositler ve monositlerde yapısal olarak eksprese olur. Lenfositlerde uyarı sonucu indüklenebilir. MICA: Polimorfik (>68 MICA alleli mevcut). Rj ve iskemi-reperfüzyon zedelenmesinde endotelde ekspresyonu artar. Transplant alıcılarında dolaşımda solubl MICA artmaktadır. MICA Ab ları hiperakut, akut ve kronik Rj ile ilişkili bulunmuştur. MICA Ab C4d pozitif olan kronik allograft zedelenmesinde değil, C4d negatif olanda gösterilmiş olup; Ab aracılı rejeksiyonu başlattığı kesin değildir.
MICA Donor spesifik anti-hla Ab dan farklı olarak; MICA/B komplemanı fikse etmez, C4d pozitifliği nadiren görülür. MICA/B Ab lar, potansiyel hedef hücreler üzerindeki ligandları aktive edebilirler ve NK hücre sitotoksisitesinde rol oynar. MICA/B, NK hücre, CD8 sitotoksik T hücresi ve γδ-t-hücresi yüzeyindeki NKG2D immün reseptörünün ligandı olarak işlev görür. MICA antikorları: Kalp, böbrek, pankreas transplantasyonunda akut ve kr. Rj ile ilişkili. Pre ve post transplant MICA antikorları allograft ömrünü kısaltabilir. HLA uyumsuz akciğer transplantında oluşan immün yanıt sonucu, akciğer epitel hücrelerinde eksprese olan MICA antijenine karşı antikor gelişebilmektedir.
MICA Doku faktörü: Non-HLA antikorları, arter duvarında veya duktal epitelde kısa ve uzun süreli yapısal değişikliklere katkıda bulunarak, daralmaya ve pıhtılaşmaya yol açarlar. MICA Ab içeren hasta serumlarının, ve rekombinan MICA antikorlarının böbreğin mikrovasküler endotelinde protrombotik fenomen oluşturduğu gösterilmiştir. Burada MICA Ab nun etki mekanizması: Doku faktörü ve plazminogen aktivatör inhibitörü ekspreyonunu arttırması Trombomodulin ve perlekanı azaltması ile açıklanmaktadır.
NKG2D-NKG2D-L etkileşiminin organ transplantasyonundaki potansiyel rolü A) Allograftta NKG2D ligandları upregüle olarak, NKG2D+ NK hücrelerce algılanır ve organa karşı sitotoksisiteye yol açar. B) Greftten çözünür MICA/B saçılır. Bu çözünür form, CD8+ T ve NK h lerde NKG2D nin endositozuna ve yıkımına neden olarak, sitolitik yanıtı engeller ve greftin kabulünü destekler. C) Allograftta eksprese olan MICA Ag nin, anti-mica Ab larını algılaması, akut ve kronik Rj riski ile ilişkili bulunmuştur. D) Belirli inflamatuvar koşullarda (IL-12, IL-15, IL-18), NK h ler olgunlaşır ve aktive olur. IL-15 NKG2D yi upregüle ederek, greftte eksprese olan NK2D ye uyumunu sağlar. E) Böylece NK h ler otolog ve heterolog DH lerin gelişimini uyarır. NK h ler ve olgun DH ler karşılıklı etkileşirler (MHC ekspresyonu ve Ag sunumu dahil), sitokinlerle birbirini uyarırlar. F) NK h ler Treg h lerin ekspansiyonunu (NKG2D etkileşimi ile) azaltarak, solid organ naklinde toleransı da azaltır.
NKG2D-NKG2D-L etkileşiminin organ transplantasyonundaki potansiyel rolü Sua rez-a lvarez et al. American Journal of Transplantation 2009; 9: 251 257
VİMENTİN Vimentin: Endotel, damar düz kası, aktive trombosit ve makrofaj, renal tubul h., mezangial h., renal stromal h, de eksprese olan bir non-polimorfik intermedier filamenttir. İstirahatteki lökositlerde vimentin sitozolik yerleşim gösterir; aktive trombosit, makrofaj, apoptotik nötrofil ve lenfositlerin ise yüzeyinde eksprese olur. Anti-vimentin Ab greft Rj için tek başına yeterli olmayabilir. Ancak, alloimmün yanıta katkıda bulunur. Anti-vimentin Ab vimentin pozitif trombosit, lökosit ve endotel hücresine bağlanarak; greftin mikro dolaşımında kompleman birikimine ve lökosittrombosit agregasyonuna neden olur.
VİMENTİN Kalp ve böbreğin akut ve kronik allograft rejeksiyonunda otoimmün vimentin reaksiyonları görülmektedir. Kalp transplantasyonu sonrası yüksek titreli anti-vimentin Ab + (AVA+) olanlarda, ilk 2 yılda allograft vaskülopatisi gelişme riski yüksek bulunmuş. Kalp transplantasyonu hastalarında vimentine özgül CD8+ T hücreleri de vimentine karşı otoimmünitede rol oynamaktadır. Renal transplant hastalarında vimentine karşı otoimmün yanıt, çoğunlukla renal allograft kaybına eşlik etmektedir.
KARDİYAK MİYOZİN (CM) CM; allograft Rj da rol oynayan, kalbe spesifik bir antijendir. Pretransplant miyozin otoantikorlarının, akut kardiyak transplant Rj ile ilişkili olduğu gözlenmiştir. Allograftın alloimmün zedelenmesi esnasında açığa çıkan CM nin otoreaktif CD4+ yardımcı T hücreleri tarafından tanındığı ve otoreaktif CM antikoru yapımının uyarıldığı görüşü hakimdir.
KOLLAGEN V (Col V) Akciğer transplantasyonu sonrası Col V e karşı hücresel ve hümoral yanıtlar, bronşiolitis obliterans sendromuna (BOS) yol açmaktadır. Col V interstisiyel olup, normal dokuda ekspoze olmaz. Col V, iskemi reperfüzyon zedelenmesinde veya akciğer transplantının interstisiyel dokusunda açığa çıkar. Col V reaktif T hücreleri, Rj da rol oynamaktadır. Col V ilişkili hücresel zedelenmede, Th17 hücreler sorumlu tutulmaktadır. IL-17A ve diğer lokal inflamatuvar sitokinler, monosit ve nötrofillerin toplanmasına neden olarak rejeksiyonu uyarmaktadır. Th17 aracılı akut akciğer transplantı Rj, CD4+ Col V spesifik regülatör T hücrelerin adaptif transferi ile önlenebilmektedir.
K-α1 TUBULİN K-α1 tubulin; hava yolu epitel hücrelerinde eksprese olur ve GTP ile yapısal olarak ilişkilidir. Hücrelerde mikrotubuller oluşturur ve hücre yapısının devamlılığına katkıda bulunur. Hücre yüzeyinde normalde eksprese olmaz, epitel hasarı sonucu açığa çıkan K-α1 tubulin, otoimmün yanıta katkıda bulunur. Akciğer transplantasyonu sonrası, HLA sensitizasyonunun olmadığı alıcılarda, anti-k-α1 tubulin Ab larının bronşiolitis obliterans sendromu (BOS) ile kuvvetli ilişkisi olduğu saptanmıştır.
ANGİOTENSİN II RESEPTÖRÜ TİP 1 (AT1R) AT1R; glomerullerde angiotensin II için esas reseptördür ve arteriyel kan basıncını ve tuz dengesini ayarlar. Proksimal tubul fırçamsı kenarında ve bazolateral membranında; ayrıca damarlarda, böbreğin diğer komponentlerinde eksprese olur. Angiotensin II-AT1R sisteminde aşırı reaktivite olması; hipertansiyona, kardiyak, renal ve vasküler değişiklikler sonucu kardiyovasküler komplikasyonlara yol açar. İnsan AT1R geni 3. kromozomdadır. Bazı AT1R geni polimorfizmlerinin (A1166C); artmış angiotensin II yanıtı ile ve çeşitli kalp ve böbrek patolojileri ile ilişkisi gösterilmiştir. Ağır vasküler Rj ve malign hipertansiyonu olan ve anti HLA Ab bulunmayan renal allograft alıcılarında, agonistik AT1R-Ab varlığı saptanmıştır. Bu antikorlar preeklampsi hastalarında da görülür ve benzer mekanizmalar öne sürülmüştür.
ANGİOTENSİN II RESEPTÖRÜ TİP 1 (AT1R) AT1R antikorlarının, komplemanı fikse eden IgG1 ve IgG3 izotipinde olduğu belirlenmiş olmakla birlikte, AT1R Ab aracılı rejeksiyon patogenezinde komplemandan bağımsız mekanizmalar ön plandadır. AT1R antikorlarının ERK kinaz fosforilasyonu, AP-1 ve NFκB aktivasyonu sonucu doku faktörü ve reaktif oksijen radikallerinin oluşumuna yol açtığı, böylece inflamatuvar cevapları uyararak rejeksiyona katkıda bulunduğu gösterilmiştir. AT1R antikorları tesbitinde öne sürülen bioassay, zahmetli bir yöntemdir. Yakın zamanda, transplant öncesi bu antikorların saptanabilmesi için ELISA yöntemi geliştirilmiştir. (Duyarlılık %100, özgüllük %88) AT1R-Ab pozitif hastalarda, antikorun plazmaferezle uzaklaştırılması ve hastanın farmakolojik AT1R blokajı ile tedavisi; renal fonksiyon ve greft ömrü üzerinde olumlu sonuçlar sağlamaktadır. Alıcılarda transplant öncesi AT1R-Ab taranması, preemptif tedaviye ışık tutabilir.
Transplant böbreğinde vasküler rejeksiyon oluşumunda Angiotensin Tip I Reseptör aktivatörü antikorların (AT1R-AA) rolü ile ilgili olası mekanizmalar İskemi-reperfüzyon zedelenmesi (I/RZ) ve transplant sonrası alloantijene bağlı immün uyarılar, oksidatif stres ve inflamatuvar cevaplara yol açar. Bu kolaylaştırıcı faktörler, endotelde homeostatik dengeyi değiştirebilirler veya antikorun hedef reseptöre bağlanmasının biyofiziksel özelliklerini değiştirebilirler. Böylece AT1R-AA atağına duyarlılık artar. AT1R-AA endotel disfonksiyonuna yol açarak; vazokonstriktif arteriel cevaba, efektör hücre transmigrasyonuna neden olabilir; veya prokoagülatör duruma yol açabilir. Tüm bu mekanizmalar, hipertansiyon ve vasküler Rj. patogenezinde rol oynar. Diğer taraftan AT1R-AA, tubul epitelini ve renal interstisiyel hücreleri etkileyerek; lokal inflamasyonu arttırır. Sonuçta lokal ASH ile Ag sunumu artar ve /veya Th1 sitokinlerin ve inflamatuvar kemokinlerin yapımı artar. Tüm bu mekanizmalar, hücresel Rj. patogenezinde rol oynar.
Transplant böbreğinde vasküler rejeksiyon oluşumunda Angiotensin Tip I Reseptör aktivatörü antikorların (AT1RAA) rolü ile ilgili olası mekanizmalar
DİĞER NON-HLA ANTİKOR HEDEFLERİ Anti-ICAM-1: Kalp transplantasyonlarında, nonpolimorfik ICAM-1 rezidülerine karşı endotelyal IgM antikorları görülebilmektedir. Anti-GBM: Proteinüri gelişen renal transplant alıcılarında; GBM de yer alan heparan sulfat proteoglikanlarına (agrin ve perlakan) karşı IgG Ab ları saptanabilmektedir. Anti-agrin Ab (+) olan hastalarda GBM duplikasyonu görülebilmektedir. Anti-GBM Ab pozitif hastaların çoğunun, önceden rejeksiyon atakları geçirdiği görülmüştür. Deneysel modellerde, siklosporin ile Anti-GBM antikor cevabının engellenmesi, bu antikorların oluşumunda akut Rj un katkısı olduğunu göstermektedir.
DOĞAL ANTİKORLAR VE İSKEMİ REPERFÜZYON ZEDELENMESİ (İRZ) İskemi reperfüzyon zedelenmesi (İRZ) patogenezinde IgM doğal antikorlarının rol oynadığı gözlenmiştir. İRZ deneysel hayvan modellerinde; iskemik dokuların reperfüzyonunda, otoreaktif doğal IgM antikorlarının uyardığı kompleman aracılı akut inflamatuvar yanıtın yer aldığı gösterilmiştir. Kompleman eksikliği olan farelerde İRZ gelişmemektedir. Hipoksinin dokuda neoantijen ekspresyonuna yol açtığı ve bu antijenlere doğal antikorların bağlanması sonucu hücre göçü ve kompleman aktivasyonunun uyarıldığı görüşü hakimdir. İskemik endotele bağlandığı düşünülen potansiyel doğal antikorlar: Kas kökenli olmayan miyozin ağır zinciri Tip II A ve C ye karşı IgM antikorları.
Non-HLA Antikorların Moleküler Hedefleri, Allograft Tipleri ve Rejeksiyon Tipleri ANTİKOR HEDEFİ ALLOGRAFT TİPİ REJEKSİYON TİPİ MICA Böbrek, kalp, pankreas Hiperakut, akut, kronik Vimentin Kalp Kronik AT1R Böbrek Akut ICAM-1 Kalp? Dragun D: Transplantation, 2008, 86/8,1019-1025
GREFT REDDİNDE ALLOİMMÜNİTE VE OTOREAKTİVİTE MEKANİZMALARI Alloimmün yanıtlar Direkt yol: Donör ASH üzerindeki allogenik MHC sınıf I ve II Ag lerin alıcı T hücrelerine sunulması sonucu alloreaktif sitotoksik T hücre ve alloantikor aracılı akut Rj gelişmesi. İndirekt yol: Donör alloantijenleri ve/veya self antijenlerin alıcı ASH ler ile işlenmesi ve alıcı T hücrelerine sunulması sonucu kronik Rj gelişmesi. Dokuya özgül otoimmün yanıtlar Alloreaktivite sonrası otoimmün yanıtlar gelişir. AlloAg ile uyarılan T hücreleri, patojenik otoreaktif T hücrelerine dönüşür. Greftin, alıcı CD4+ T hücreleri ile mükerrer karşılaşması sonucu self tolerans bozulur; otoantijenlere karşı hümoral yanıtlar oluşur ve otoimmünite gelişir.
Greftin reddinde alloimmünite ve otoimmünite etkileşimleri Direkt ve/veya indirekt alloantijen tanıma yolları ile başlatılan alloreaktif T ve B hücresi aracılı greft hasarı sonucu alloantijenler ve self antijenler açığa çıkar. Zedelenmiş greftten saçılan oto ve alloantijenler, indirekt tanıma yoluyla konağın ASH lerine (HLA sınıf II molekülleri aracılığı ile) sunularak, orada işlenirler. Self antijene karşı otoreaktif hücresel ve hümoral immün cevapların gelişmesinin nedeni; alıcının CD4+ T hücrelerinin, self antijenlere tekrar tekrar maruz kalması ve proinflamatuvar sitokinlerin (IL-2, INFγ, IL-17A) self tolerans eşiğini aşması sonucu otoimmün yanıtların oluşmasıdır.
Greftin reddinde alloimmünite ve otoimmünite etkileşimleri Qiuheng Zhang and Elaine F Reed Current Opinion in Immunology 2010, 22:682 688
Non-HLA Ag-Ab aracılı allograft zedelenmesinde mekanizmalar Kompleman ve antikor aracılı hücresel sitotoksisite Doku faktörü Non-HLA antikorlarının sinyal iletici molekül fonksiyonu Non-HLA antikorlarının immün cevapların regülasyonu üzerine etkisi
FIGURE 1. Obliterative transplant vasculopathy is a prototypic histologic lesion induced by multiple biologic actions of non-hla antibodies. Duska Dragun (Transplantation 2008;86: 1019 1025)
Non-HLA Antikorların Mikrovasküler Endotele Bağlanması ile Oluşan İmmün Mekanizmalar Önceden var olan/indüklenen non-hla özgül Ab lar, endotel hücresi (EH) üzerindeki özgül Ag lerine bağlanırlar. (C bağlayan veya bağlamayan Ab lar) Ab bağlanması; çeşitli adezyon moleküllerinin (E- ve P- selektin, VCAM) ve ICAM-1) ve sitokin/kemokinlerin yapımını uyararak, EH ni proinflamatuvar konuma getirir. Doku faktörü (TF) upregülasyonu, heparin sulfat proteoglikanları ve trombomudulinin kaybı sonucu EH prokoagülatif konuma gelir. Lökosit ekstravazasyonu artarak devam eder. Non-HLA Ag saçılması ve Ab bağlanması sonucu, fibrin depolanması başlar. Oluşan immün komplekslerin ASH lar tarafından, Fc- veya komplemen reseptörleri aracılığı ile alınması, sonuçta hücresel immüniteyi kolaylaştırır.
Non-HLA Antikorların Mikrovasküler Endotele Bağlanması ile Oluşan İmmün Mekanizmalar Suchitra Sumitran-Holgersson Current Opinion in Immunology 2008, 20:607 613
Transplant sonrası otoantikor oluşumunda T hücresi yardımı A) Doku hasarı: Transplantasyona eşlik eden doku hasarının saklı otoantijenleri açığa çıkarmasıyla, otoreaktif yardımcı T hücresi populasyonunda tolerans kırılır. B) Moleküler benzeşme: Direkt yol: Donör ASH yüzeyindeki intakt allo- MHC leri tanıyan alloreaktif CD4 T h leri, otoreaktif B h lerine yardım ederler (T ve B h lerinin otopeptid epitoplarını birlikte çapraz reaktif algılaması ile). C) Otoantijen polimorfizmi: Allograft üzerindeki, T hücresinin hedeflediği otoantijenler, alıcının otoreaktif-b-hücresi hedefleri ile aynı epitopları paylaşabilir. Otoantijenlerin polimorfik varyasyonları, allogenik T hücresi epitoplarını oluşturmak üzere işlenebilir. D) Donörün seyahat eden CD4+ T hücresi; transplant sonrası allografttan göç eder ve yüzey MHC II nin allogenik algılanmasına bağlı olarak gelişen GVH reaksiyonu ile, alıcının otoreaktif B hücrelerine yardım eder.
Transplant sonrası otoantikor oluşumunda T hücresi yardımı Win TS et al.,transplantation 2010, 90: 113-120
Greft hasarında otoantikorların olası etkileri Otoantikorun endotel hücresine (EH) bağlanması, aynı zamanda C1q ile de etkileşerek klasik kompleman yolunu aktive eder. Sonuçta membran atak kompleksi (MAC) oluşarak, hedef EH ni nekroz yoluyla öldürür; apoptoz da etkili olabilir. MAC ın sublitik düzeyleri de allograft vaskülopatisine (AV) neden olabilir. Hücre lizisinden farklı olarak; otoantikorun endotele bağlanması, hücre içi sinyal kaskatlarını uyararak EH ni aktive eder. MAC ile hücre yüzeyinde porlar oluşması, IL-1α sinyalini uyararak inflamatuvar adezyon moleküllerini ve prokoagülan mediatörleri upregüle eder. Ayrıca anaflatoksinler C3a ve C5a endotelde eksprese olur; bu da aktin polimerizasyonunu, adezyon molekülü ekspresyonunu ve vwf salınmasını uyarır. Deneysel çalışmalarda, damarlarda kompleman birikimi nadiren saptanmakta olup, greft hasarında otoantikorun komplemandan bağımsız etkileri daha ön plana çıkmaktadır.
Greft hasarında otoantikorların olası etkileri Thet Su Win and Gavin J. Pettigrew Transplantation Volume 90, Number 2, July 27, 2010
NON-HLA ANTİKORLARIN SAPTANMASINDA VE YORUMLANMASINDAKİ GÜÇLÜKLER Standart testlerle saptanmaları güçtür. Çoğunlukla otoantijenlere karşı gelişmiş olan bu otoantikorlar, nadiren alloantijenleri tanırlar. Bazı klinik durumların tesbitinde yardımcı olabilirler, ancak bir efektör mekanizmayı temsil etmeyebilirler. Non-HLA antikorların allograft zedelenmesindeki etki mekanizmaları yeterince anlaşılmış değildir.
TANISAL YAKLAŞIMLAR Non-HLA antijenlere yönelik reaktiviteleri ölçebilen özgül, rutin testler yoktur. AT1R Antikorları: Biyoassay (zahmetli), hücre temelli ELISA (özgüllük: %100, duyarlılık: %88). Transplant öncesi AT1R antikorlarının taranması, preeemptif spesifik tedaviye yol gösterebilir. Non-HLA Ab aracılı erken Rj nadirdir ve mevcut testlerle önceden tahmin edilmesi güçtür.
TEDAVİ Bireysel yaklaşımlarda infeksiyonların ve genetik faktörlerin rölü önemli olabilir. Antikor titrelerinin azaltılması Plazmaferez İmmün adsorpsiyon Anti-CD20 Ab (yeterli çalışma yok) IVIG tedavisi (yeterli çalışma yok) Anti-Renin-anjiotensin sistemi (RAS) ilaçlar (renal allograft perfüzyonunu olumsuz etkileyebilir) ACE inhibitörleri AT1R bloke ediciler AT1R Ab pozitif hastalarda sürekli ACE inhibitörleri veya AT1R blokerleri ve güçlü immünosupresyonun (deplesyonal Ab indüksiyonu, tacrolimus, MMF ve steroidler) ile birlikte uygulanması koruyucu etki göstermiş.
SONUÇ Non-HLA antikorlar çoğu zaman allograft hasarının nihai sonucunu belirlemez. Bazı risk altındaki organlarda veya alıcılarda şiddetli hasarlar gelişebilir. Non-HLA antikorları ile ilişkili patolojilerde açıklama bekleyen ve araştırılması gereken hususlar: Transplante organda gerçek bir rejeksiyon mu var? Organ transplantına özgül otoimmün fenomenlerin, allogenik ortamdan fırsat bulup, aşikar hale geçmesi mi söz konusu? Non-HLA antikorlar yakın gelecekte mevcut immün cevabın biomarker ları olarak kullanılabilir ve daha uygun bir immünosupresyona ışık tutabilir.