Tip 2 Diyabet Tedavisinde Yeni Algoritmalar ve Yeni Tedavi Ajanları

Tip 2 Diyabet Tedavisinde Yeni Algoritmalar ve Yeni Tedavi Ajanları Prof. Dr. Rıfat EMRAL Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

İnsulin sekresyonu (insulin cevabı mu/l) İnsulin dirençli kişilerde tip 2 diyabete progresyon insulin sekresyonundaki yetersizliğin sonucudur 5 4 3 2 BGT Normal kompanse insulin direnci Normal Normal 1 Diyabet 1 2 3 4 5 İnsulin duyarlılığı (glukoz ihtiyacı mg/kg/min) Weyer C et al. J Clin Invest. 1999;14:787-794

Hiperglisemiye Birden Çok Fizyopatolojik Yetmezlik Katkıda Bulunmaktadır İnsülin sekresyonunda bozulma Adacık β hücresi İnkretin etkisinde azalma Lipolizde artış Glukagon sekresyonunda artış Adacık α hücresi Hiperglisemi Hiper- Glukoz geri emiliminde artış Hepatik glukoz üretiminde artış Nörotransmitter fonksiyon bozukluğu Azalmış glukoz alımı Uyarlandığı kaynak: DeFronzo RA. Diabetes 29;58:773 795. Wolters Kluwer Health

Diyabet tedavisinde tarihsel gelişim Konvansiyonel Tedaviler İlaç Klinik pratiğe giriş (yıl) İnsulin 1921 İnhale insulin 26 Sülfonilüreler 1946 Biguanidler 1957 Glukozidaz inhibitörleri 1995 Meglitinidler 1998 Tiazolidinedionlar 1999 İnkretin bazlı tedaviler GLP-1 reseptör agonistleri 27 DPP-4 inhibitörleri 27 Glukozürik tedaviler SGLT-2 inhibitörleri 215

Plazma Glukozu (mg/dl) C-peptid D (nmol/l) İnkretinler, Öğün Sırasında Sağlıklı Bir β Hücre Yanıtını Desteklemede Önemli Rol Oynamaktadır. 2 Oral Glukoz İntravenöz (İV) Glukoz 2, * * 1,5 * * İnkretin Etkisi * * 1 1,,5 *, 6 12 18 Süre (dak.) 6 12 18 Süre (dak.) n=6; Veriler Ortalama±SE şeklindedir; *P,5 Nauck MA ve ark. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498

İnsülin ( U/ml) İnsülin ( U/ml) T2DM li Hastalarda İnkretin Etkisi ve β Hücre Yanıtı Bozulmuştur. 9 Sağlıklı Gönüllüler Oral Glukoz (IV) Glukoz 9 T2DM lihastalar 6 6 3 3 6 12 18 Süre (dak.) 6 12 18 Süre (dak.) Sağlıklı gönüllüler: glukoz aralığı, 3,9-6,7 mmol/l; T2DM li hastalar: glukoz aralığı, 4,7-12,2 mmol/l; Veriler, ortalama±sem şeklindedir. Perley MJ ve ark. J Clin Invest 1967;46:1954-1962

GLP-1 (pmol/l) Tip 2 DM lu Hastalarda GLP-1 Salınımı Bozulmuştur 2 15 Kahvaltı * * * * * * * NGT BGT T2DM 1 5 * 6 12 18 24 Zaman (dak) *P<.5; Tip 2 DM a kıyasla Toft-Nielsen. J Clin Endocrinol Metab. 21;86:3717;

Tip 2 diyabetli hastalarda GLP-1 infüzyonunun insülin sekresyonuna etkisi GLP-1 hem erken hem de geç faz insülin yanıtını artırır. Hiperglisemik klemp ile sürekli IV infüzyon (15 mmol/l) sonucu plazma insülin miktarı

GLP-1 ile insülin, glukagon ve glukoz düzeylerindeki değişim n=1, tip 2 diyabetli hasta, *p<.5;

Mide Hacmi (ml) Tip 2 Diyabette Cilt Altı GLP-1 Enjeksiyonu Mide Boşalmasını Yavaşlatır 5 SC GLP-1 Enjeksiyonu Sıvı Yemek Plasebo GLP-1 4 * * 3 * 2 * 1 * -3 3 6 9 12 15 18 21 24 Süre (dak) Mean ± SEM; N = 7; *P <.1. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Reprinted with permission from Springer-Verlag.

İnsanlarda GLP-1 Etkileri: İnkretinlerin Glukoz Düzenleyici Rolü Gıda alımına bağlı GLP-1 salınımı GLP-1 secreted upon the ingestion of food Tokluk hissini uyarır ve açlığı azaltır Beta hücre İş yükü Beta hücre Yanıtı Beta hücreleri: Glukoza bağımlı insülin salınımını artırır Alfa hücreleri: Postprandial glukagon salınımı Karaciğer: Glukagon hepatik glukoz outputunu azaltır Mide: Mide boşalmasının düzenlenmesine yardımcı olur Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;11:515-52.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;16:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

İNKRETİN BAZLI TEDAVİLER GLP-1 ANALOGLARI (MİMETİKLERİ) Eksenatide Albümine bağlı GLP-1 (Liraglutide) DPP-IV İNHİBİTÖRLERİ Sitagliptin FDA Ekim 26 / EMA Şubat 27 Vildagliptin FDA Yok / EMA Ocak 28 Saksagliptin FDA ve EMA Temmuz 29 Linagliptin FDA Mayıs 211 / Ağustos 211 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 23;26:2929-294.

GLP-1 agonistinin beta hücresindeki etki mekanizması Hinke SA et al. J Physiol 24;558:369 38; Henquin JC. Diabetes 2;49:1751 176; Henquin JC. Diabetes 24;53:S48 S58; Drucker D. Cell Metab 26;3:153 165 GLP-1 agonisti Glukoz Potasyum Kanalı Glut2 GLP-1R AC Kalsiyum Kanalı Gsα K+ camp Gsα ATP Piruvat ATP TCA Ca2+ Tetiklenme İnsülin Ekzositozu Ca2+ Epac Amplifiye etme

DPP-4 inhibitörlerinin etki mekanizması Besin alınımı GİS trakt Aktif inkretinler GLP-1 ve GIP salınımı Pankreas Beta hücreleri Alfa hücreleri Glukoz bağımlı insulin (GLP-1 ve GIP) Glukoz Alınımı (periferal doku) Kan glukozu DPP-4 inhibitörü İnaktif GLP-1 X DPP-4 enzimi İnaktif GIP Glukoz bağımlı Glukagon (GLP-1) Glukoz üretimi (karaciğer)

DPP-4 İnhibitörleri Molekül Yapıları ve Farmakolojik Özellikleri Bakımından Birbirlerinden Farklıdır Kimyasal Sınıf β-fenetilaminler 1 Siyanopirolidinler Aminopiperidin 8 Jenerik İsim Sitagliptin 2,3 Vildagliptin 2,4,5 Saksagliptin 2,6,7 Alogliptin 9,1 Molekül Yapısı F F F N H 2 O N N N N C F 3 NC N O N H H O H NC N H O N H 2 H O H 3 C O N O N N C N N H 2 DPP-4 İnhibitör Aktivitesi (IC 5 ) 9.96 ± 1.3 nm 5.28 ± 1.4 nm 3.37 ±.9 nm 6.9 ± 1.5 nm Yarı-ömür 12.4 saat ~2 3 saat 2.5 saat (ana ilaç) 3.1 saat (metabolit) 12.4 21.4 saat DPP-4=dipeptidil peptidaz-4. 1. Kim D, et al. J Med Chem. 25;48(1):141 151. 2. Matsuyama-Yokono A, et al. Biochem Pharmacol. 28;76(1):98 17. 3. JANUVIA EU-SPC 21. 4. Villhauer EB, et al. J Med Chem. 23;46(13):2774 2789. 5. Galvus EU-SPC 21. 6. Augeri DJ, et al. J Med Chem. 25;48(15):525 537. 7. Onglyza EU-SPC 21. 8. Feng J,et al. J Med Chem. 27;5(1):2297 23. 9. Lee B, et al. Eur J Pharmacol. 28;589(1 3):36 314. 1. Christopher R, et al. Clin Ther. 28;3(3):513 527.

DPP-4 inh. ve Metformin Kombinasyonu Tip 2 Diyabetteki Üç Ana Defekti Düzeltmede Birbirlerini Tamamlayıcı Rol Oynarlar Metformin Hiperglisemiyi Azaltır DPP-4 inhibitörleri Hiperglisemiyi Azaltır DPP-4 inh. beta-hücre fonksiyonunu, insulin sentez ve salınımını iyileştirir. Beta-Hücre Disfonksiyonu İnsulin Direnci Metforminin insulin duyarllılaştırıcı özelliği vardır. DPP-4 inh. alfa-hücrelerinden glukagon salınımını baskılayarak hepatik glukoz aşırı üretimini azaltır. Hepatik Glukoz Aşırı Üretimi Metformin glukoneogenez ve glikojenolizi baskılayarak hepatik glukoz aşırı üretimini azaltır.

Böbrek, Glukoz Dengesinde 3 Temel İşleve Sahiptir 1 Glukoz üretimi 1 2 Glukoz kullanımı 1 3 Glukoz filtrasyonu ve geri emilimi 1,2 1. Gerich JE. Diabet Med. 21;27(2):36-42; 2. Wright EM, et al. J Intern Med. 27; 261(1):32-43.

Böbrekler ve Glukoz Dengesi 1 Glukozun filtrasyonu 2 Glukozun reabzorpsiyonu 4 Glukoneogenez 3 Glikolizis

Böbrek Fonksiyonları Glukoz Homeostazını Başlatır Vücutta Glukoz Homeostazı Glukoz girişi ~25 g/gün: Diyetle alım ~18 g/gün Glukoz üretimi ~7 g/gün Glukoneogenez (karaciğer, böbrek) Glikojenoliz (karaciğer) Glukoz alımı ~25 g/gün: Beyin ~125 g/gün Böbrek ~25 g/gün Vücudun geri kalanı ~1 g/gün Böbrek glukozun geri emilimini ve yeniden dolaşıma katılmasını sağlar. Filtre edilen glukoz ~18 g/gün Geri emilen glukoz ~18 g/gün 1. Gerich JE. Diabet Med. 21;27:136-142. 2. Wright EM et al. J Intern Med. 27; 261:32-43.

Diyabette Renal Glukoz Kontrolünde Bozulma Tip 2 DM li hastalarda postprandiyal ve postabzorptif dönemde glukoneogenezis artar -Hiperglisemiye renal katkı -Diyabeti olmayanlara kıyasla 3-kat artış Glukoz geri emilimi -Diyabetik hastalarda, normoglisemik bireylere kıyasla renal epitel hücrelerinde SGLT-2 ekspresyonu ve aktivitesi artmıştır Marsenic O. Am J Kidney Dis. 29;53:875-883. Bakris GL, et al. Kidney Int. 29;75(12):1272-1277. Rahmoune H, et al. Diabetes. 25;54(12):3427-3434.

Böbrekte Glukozun Geri Emilmesi (18 L/gün) (1 mg/l) =18 g/gün Glomerül S1 Proksimal tübül Distal tübül Toplayıcı kanal Glukoz Filtrasyonu ~9% ~1% S3 Glukoz reabzorpsiyonu Henle Kulpu Hiç/minimal glukoz atılımı Proksimal Tübülün S1 Kısmı - Glukozun ~ %9 ı geri emilmektedir - SGLT2 tarafından sağlanmaktadır Proksimal Tübülün S3 Kısmı -Glukozun ~ %1 u geri emilmektedir - SGLT1 tarafından sağlanmaktadır SGLT = Sodium-bağımlı glukoz taşıyıcısı 1. Bailey CJ. Trends in Pharmacol Sci 211;32:63-71., 2. Chao EC. Core Evidence 212;7:21-28.

SGLT'ler ve GLUT'lar Filtre Edilen Glukozun İnsülinden Bağımsız Geri Emilimini Kolaylaştırır S1 proksimal tubul lümeni (Filtrat) SGLT2 Düşük afinite Yüksek kapasite İnsülinden bağımsız S3 proksimal tubul lümeni (Filtrat) SGLT1 Yüksek afinite Düşük kapasite İnsülinden bağımsız 1. Wright EM, et al. J Intern Med. 27;261(1):32-43; 2. Isaji M. Curr Opin Investig Drugs. 27;8(4):285-292; 3. Rahmoune H, et al. Diabetes. 25;54(12):3427-3434.

Tip 2 Diyabetli Hastalarda Böbrek Glukoz Eşiği (RT G ) Kavramı 15 125 RT G altındayken minimal glukozüri olur İdrar Glukoz Atılımı (g/gün) 1 75 RT G Üstündeyken Glukozüri Olur 5 25 Sağlıklı RT G ~18 mg/dl Tip 2 Diyabet RT G ~248 mg/dl 36 72 18 144 18 216 252 Plasma Glucose (mg/dl) 288 M E T A B O L I S M C L I N I C A L A N D E X P E R I M E N T A L 6 3 ( 2 1 4 ) 1 2 2 8 1 2 3 7

SGLT2 İnhibitörlerinin Evrimi ve Gelişimi Florizin Elma ağacı kabuğundan izole edilmiştir (1835). SGLT1 ve SGLT2 inhibitörüdür. Glukozürik etkiye sahiptir (1886). Sıçanlarda (193) ve insanlarda (1933) böbrek üzerine etkileri saptanmıştır. Antidiyabetik etkisi keşfedilmiştir (1987). Dapagliflozin faz III çalışmalarında araştırılmaya başlanmıştır (27). Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev. 25;21:31 38.

Renal SGLT2 İnhibisyonu: Tip 2 Diyabette İnsülinden Bağımsız Hedef 1 4 1 İnsüline bağımlı mekanizmalar İnsülin Etkisi Tiyazolidindionlar Metformin Adipoz doku, kas ve karaciğer İnsülinden bağımsız mekanizmalar SGLT2 İnhibisyonu 2 İnsülin Salınımı Sülfonilüreler GLP-1 agonistleri* DPP-4 inhibitörleri* Meglitinidler Pankreas 3 İnsülin Replasmanı İnsülin Glukoz kullanımında iyileşme Glukoz atılımı/kalori kaybı * Majör etki mekanizması olan insülin sekresyonunu artırmanın yanı sıra, GLP-1 agonistleri ve DPP- 4 inhibitörleri glukagon sekresyonunu azaltacak şekilde etki göstermektedir. 1. Washburn WN. J Med Chem. 29;52(7):1785-1794., 2. Bailey CJ. Curr Diab Rep. 29;9(5):36-367. 3. Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J. 28;84(996):524 531., 4. Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res. 21;1(2):139-147.

Hız (mg/dak) Dapagliflozin ile Tedaviden Sonra Tip 2 Diyabetli Hastalarda UGE Oranındaki Değişiklik Tip 2 Diyabet Başlangıç Tip 2 Diyabet Dapagliflozin 8 6 8 6 4 T mg =42 4 2 2 Eşik T mg =184 Eşik 18 36 Plazma Glukozu (mg/dl) 54 18 36 Plazma Glukozu (mg/dl) 54 Yedi gün boyunca uygulanan dapagliflozin tedavisinin ardından, T mg tip 2 diyabetli hastalarda yaklaşık %55 oranında azalmıştır. -1 mg/dl'nin altına düşen eşik değer UGE=idrarda glukoz atılımları; T mg =glukoz için maksimum tübüler. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 213;36:3169-3176.

Ortalama (SH) idrarda glukoz atılımı (4 dak SHC başına mg) Ortalama (SH) idrarda glukoz atılımı UGE ve Hedef Plazma Glukoz Konsantrasyonu Arasındaki İlişki Tip 2 DM hastaları Sağlıklı Kontroller 3. 3. 25. DAPA Başlangıç 25. DAPA Başlangıç 2. 2. 15. 15. 1. 1. 5 5 18 27 36 45 54 Hedef Plazma Glukoz Konsantrasyonu (mg/dl) 18 27 36 45 54 Hedef Plazma Glukoz Konsantrasyonu (mg/dl) UGE=idrarda glukoz atılımları; SH=standart hata; SHC=aşamalandırılmış hiperglisemik klemp ve iyoheksol infüzyonu; DAPA=dapagliflozin; GFR=glomerüler filtrasyon hızı. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 213;36:3169-3176.

Vücut sıvı dengesi Dapagliflozin ile sağlanan üriner glukoz atılımı ozmotik diüreze ve idrar hacminde artışa neden olur. Vücut sıvı dengesi ile ilgili reaksiyonlar (dehidratasyon, hipovolemi ya da hipotansiyon); Dapagliflozin : %.8 Plasebo : %.4 65 yaş bireylerde hacim kaybı ile ilgili advers reaksiyonlardan en yaygın olarak bildirilen hipotansiyon; Dapagliflozin : %1.5 Plasebo : %.4 *FORXIGA. Kısa Ürün Bilgisi, 214.

Kreatinin artışı Kreatinin artışı* ile ilgili advers olaylar: Dapagliflozin: %3,2 Plasebo: %1,8 Çoğu olay kreatininde küçük ve geri dönüşümlü artışlardan oluşmuş ve serum kreatinin düzeyinde nadiren başlangıca göre klinik olarak anlamlı değişikliklere neden olmuştur. 1 65 yaş bireylerde Böbrek fonksiyon bozukluğu veya yetmezliği ile ilişkili advers reaksiyonlar Dapagliflozin : %2.5 Plasebo : %1.1 Yaygın olarak bildirilen böbrek fonksiyonu ile ilişkili advers reaksiyon serum kreatinin artışıdır. Bu olayların büyük çoğunluğu geçici ve geri dönüşümlüdür.

Dapagliflozin: Renal fonksiyon önerileri Tüm SGLT2 inhibitörlerinin etkililiği böbrek fonksiyonuna bağlıdır. 1 4 Dapagliflozin 1 Dapagliflozin kullanımının önerilmediği durumlar... 1 böbrek fonksiyonu normal veya hafif düzeyde bozulmuş olan (egfr 6 ml/dak/1,73 m 2 ) hastalarda kullanılabilir. orta ila şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (CrCl <6 ml/dak veya egfr <6 ml/dak/1,73 m 2 ) Böbrek fonksiyonunun aşağıda belirtilen şekilde izlenmesi önerilir 1 Dapagliflozin e başlamadan önce ve sonrasında en azından yılda bir Böbrek fonksiyonunu azaltabilecek tıbbi ürünlere başlamadan önce ve sonrasında periyodik olarak Orta derecede böbrek yetmezliğine yaklaşan böbrek fonksiyonu için, yılda en az iki ila dört kez. Böbrek fonksiyonunun CrCl < 6 ml/dak veya egfr < 6 ml/dak/1,73 m 2 olacak şekilde azalması halinde, Dapagliflozin tedavisi kesilmelidir. CrCl, kreatinin klirensi. 1. FORXIGA. Kısa Ürün Bilgisi 214; 2. Canagliflozin. Kısa Ürün Bilgisi, 213; 3. Empagliflozin. Kısa Ürün Bilgisi 214; 4. Gilbert RE. Kidney Int 213; Epub ahead of print.

Yeni İnsulin Preparatları Toujeo - İnsulin glarjin (U-3) Ryzodeg - İnsulin Aspart (%3)+ İnsulin Degludeg (%7)

Toujeo (U-3) Toujeo Lantus Deri Deri Yağ dokusu Yağ dokusu Damar Damar M1 metaboliti 32 Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 214;16:873-6; R.H.A. Becker, Diabetes Care. 215 Apr;38(4):637-43.;

TOUJEO ile daha dengeli ve uzamış profil İnsülin konsantrasyonu, µu/ml Toujeo.4 U/kg 25 2 15 1 5 insülin glarjin-u1.4 U/kg 6 12 18 24 3 36 Zaman,saatler Glukoz infüzyon hızı, mg/kg/dakika 3 2 1 24 saatin ötesinde 24 saate daha dengeli dağılım 6 12 18 24 3 36 Gla-3, çift-kör çapraz karşılaştırmalı öglisemik Tip 1 klemp çalışması Zaman,saatler 33 Becker RHA et al. Diabetes Care 215 Apr; 38(4): 637-643

Toujeo ile daha az glisemik dalgalanma 11 Ortalama glukoz profilleri, ortalama (SE), mmol/l Toujeo İnsülin glarjin En düşük ve en yüksek fark değeri 1 9 8 Birleşik: Sabah ve akşam 7 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 Toujeo 14 mg/dl U1 28 mg/dl Süre, saat Bergenstal RM, et al. Diabetes Care 217 Jan; dc16684. https://doi.org/1.2337/dc16-684 34

Başlangıçtan 6.aya HbA1c LSM değişimi,% Primer sonlanım: 6. ayda Gla-3 ile insülin glarjine oranla HbA1c değişiminde non-inferiorite Tüm Edition çalışmalarında primer sonlanıma başarıyla ulaşıldı Riddle MC et al. Diabetes Care. 214;37:2755-62 (EDITION 1). Yki-Järvinen H et al., Diabetes Care. 214 Dec;37(12):3235-43 (EDİTİON 2 ). Bolli GB et al.,diabetes, Obesity and Metabolism 17: 386 394, 215 (EDITION 3). Home PD et al. Diabetes Care 215;38:2217 2225 ( Edition 4 Matsuhisa M. Et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 18: 375 383, 216 ( Edition JP1) Terauchi Y. et al. Diabetes Obes Metab. 216 Apr;18(4):366-74 (Edition JP2) 35

Toujeo ile, herhangi bir zamanda ve Noktürnal daha az doğrulanmış ve/veya şiddetli hipoglisemi EDITION 1-2-3 T2DM Meta- Analiz 1 8 Herhangi bir zamanda hipoglisemi (24 saat) Doğrulanmış* ve/veya şiddetli olayların kümülatif ortalama sayısı U3 Lantus 3 Noktürnal hipoglisemi (saat : 5:59) Doğrulanmış* ve/veya şiddetli olayların kümülatif ortalama sayısı U3 Lantus 6 2 4 1 2 Oran.86 (.77 -.97) P=.116 4 8 12 16 2 24 28 Süre, hafta İdame 4 8 12 16 2 24 28 Süre, hafta Oran.69 (.57 -.84) P=.2 *Plazma glukozu 7 mg/dl (3.9 mmol/l) değerlerine dayalı doğrulanmış olaylar Ritzel R et al. Diabetes Obes Metab. 215;17:859-67 36

Toujeo ile anlamlı olarak daha az kilo artışı EDITION 1-2-3 Meta Analiz Başlangıca göre ortalama (SE) kilo değişikliği, kg 1.5 6. Ayda ortalama fark:.28 kg P=.39 1. U3 Lantus.79 kg.5.51 kg..5 BL 2. Hafta4. Hafta 8. Hafta 12. Hafta 4. Ay 6. Ay LOV Ritzel R et al. Diabetes Obes Metab. 215;17:859-67 37

[ Zn 2+ ] IDegAsp Kararlı durumda etkiyi uzatan mekanizma İnsülin degludek monomerleri yavaşça açığa çıkarken insülin aspart monomerleri hızla dolaşıma geçer IDegAsp, insülin degludek/insülin aspart Jonassen et al. Pharm Res 212;29:214 14

GIR (mg/kg/dk) IDegAsp ın kararlı durumdaki belirgin prandiyal ve bazal glukoz düşürücü etkileri IDegAsp ın T1D hastalarında kararlı durumdaki GIR i 1 8 6 4 IDegAsp.6 U/kg (n=22) Prandiyal bileşen Bazal bileşen 2 4 8 12 16 2 24 Zaman (saat) GIR, glukoz infüzyon hızı; IDegAsp, insülin degludek/insülin aspart; T1D, tip 1 diyabet Heise et al. Diabetes Ther 214;5:255 65

GIR (mg/kg/dk) GIR (mg/kg/dk) BIAsp 3 a göre belirgin prandiyal ve bazal glukoz düşürücü etkiler sergiler IDegAsp ve BIAsp ın 3 T1D hastasındaki ortalama GIR leri 1 IDegAsp (kararlı durum) 1 1 BIAsp 3 (tek doz) 2 8 8 6 6 4 4 2 2 4 8 12 16 2 24 4 8 12 16 2 24 Enjeksiyondan sonra geçen zaman (saat) Enjeksiyondan sonra geçen zaman (saat) IDegAsp: n=22; BIAsp 3: n=24;.6 U/kg BIAsp 3, bifazik insülin aspart 3; GIR, glukoz infüzyon hızı; IDegAsp, insülin degludek/insülin aspart; T1D, tip 1 diyabet 1. Heise et al. Diabetes Ther 214;5:255 65; 2. Heise et al. Diabetes 213;62(Suppl. 1):A241

Doğrulanmış hipoglisemi (hasta başına düşen kümülatif olay) Doğrulanmış noktürnal hipoglisemi (hasta başına düşen kümülatif olay) HbA 1c (%) APG (mmol/l) İnsülin kullanmış BID T2DM: Bulgular BOOST TWICE-DAILY vs Bazal-Bolus IDegAsp BID (n=138) IDeg OD + IAsp (n=136) 9, 8,5 8, 7,5 7, HbA 1c 6,5 48 45 6,. 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 Zaman (hafta) Tedavi farkı: non-inferiorite doğrulanmamıştır ETD: %.18 puan [-.4;.41] NS 75 72 69 66 63 6 57 54 51 HbA 1c (mmol/mol) 1, 9, 8, 7, 6, 5, APG 4,. 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 Zaman (hafta) Tedavi farkı: ETD: -.31 mmol/l [-.97;.34] NS 18 168 156 144 132 12 18 96 84 APG (mg/dl) 8 Doğrulanmış hipoglisemi,8 Doğrulanmış noktürnal hipoglisemi 7,7 6,6 5,5 4 3 2 1 IDegAsp ile %19 daha düşük oran ERR:.81 [.61; 1.7] NS,4,3,2,1 IDegAsp ile %2 daha düşük oran ERR:.8 [.5; 1.29] NS 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26, 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 Zaman (hafta) Zaman (hafta) BID, günde iki kez; ETD, hesaplanan tedavi farkı; ERR, hesaplanan oran orantısı; APG, açlık plazma glukozu; IAsp, insülin aspart; IDeg, insülin degludek; IDegAsp, insülin degludek/insülin aspart; NS, anlamlı değil; OD, günde bir kez; T2D, tip 2 diyabet Rodbard et al. Diab Obes Metab 216;18:274-8

HbA 1c (%) HbA 1c (%) İnsülin kullanmış BID Tip 2 DM: HbA 1c nin zaman içindeki değişimi BOOST INTENSIFY PREMIX I AND ALL 9, 8,5 8, 7,5 7, 6,5 INTENSIFY PREMIX I 1 INTENSIFY ALL 2 Tedavi farkı: non-inferior ETD: -%.3 puan [-.18;.13] NS 6,. 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 Zaman (hafta) 75 72 69 66 63 6 57 54 51 48 45 HbA 1c (mmol/mol) a 9, 8,5 8, 7,5 7, 6,5 Tedavi farkı: non-inferior ETD: %.5 puan [-.1;.2] NS 6,. 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 Zaman (hafta) 75 72 69 66 63 6 57 54 51 48 45 HbA 1c (mmol/mol) a IDegAsp BID (n=224) BIAsp 3 BID (n=222) IDegAsp BID (n=28) BIAsp 3 BID (n=142) Ortalama±SEM; FAS, tam analiz seti; LOCF, son gözlemin ileriye doğru taşınması; a Hesaplanmıştır, ölçülmemiştir. Karşılaştırmalar: Tahminler çoklu eşdeğişkenlere göre düzeltilmiştir. BIAsp 3, bifazik insülin aspart 3; BID, günde iki kez; ETD, hesaplanan tedavi farkı; IDegAsp, insülin degludek/insülin aspart; NS, anlamlı değil; T2D, tip 2 diyabet 1. Fulcher et al. Diabetes Care 214;37:284 9; 2. Kaneko et al. Diabetes Res Clin Pract 215;17:139 47

APG (mmol/l) APG (mmol/l) İnsülin kullanmış BID Tip 2 DM: APG nin zaman içindeki değişimi BOOST INTENSIFY PREMIX I AND ALL 1, INTENSIFY PREMIX I 1 18 1, INTENSIFY ALL 2 18 9, 8, 7, 6, 5, Tedavi farkı: ETD: -1.14 mmol/l [-1.53; -.76], p<.1 166 152 138 124 11 96 82 APG (mg/dl) 9, 8, 7, 6, 5, Tedavi farkı: ETD: -1.6 mmol/l [-1.43; -.7], p<.1 166 152 138 124 11 96 82 APG (mg/dl) 4, 68 4, 68 3,. 3,. 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 Zaman (hafta) Zaman (hafta) IDegAsp BID (n=224) BIAsp 3 BID (n=222) IDegAsp BID (n=28) BIAsp 3 BID (n=142) Ortalama±SEM; FAS, tam analiz seti; LOCF, son gözlemin ileriye doğru taşınması. Karşılaştırmalar: Tahminler çoklu eşdeğişkenlere göre düzeltilmiştir. BIAsp 3, bifazik insülin aspart 3; BID, günde iki kez; ETD, hesaplanan tedavi farkı; APG, açlık plazma glukozu; IDegAsp, insülin degludek/insülin aspart; T2D, tip 2 diyabet 1. Fulcher et al. Diabetes Care 214;37:284 9; 2. Kaneko et al. Diabetes Res Clin Pract 215;17:139 47

Doğrulanmış hipoglisemi (hasta başına düşen kümülatif olay) Doğrulanmış noktürnal hipoglisemi (hasta başına düşen kümülatif olay) İnsülin kullanmış BID Tip 2 DM: Hipoglisemi BOOST INTENSIFY PREMIX I 8 Doğrulanmış hipoglisemi 1,4 Doğrulanmış noktürnal hipoglisemi 7 1,2 6 1, 5 4 3 2 1 IDegAsp ile %32 daha düşük oranda ERR:.68 [.52;.89], p=.49 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26,8,6,4,2, IDegAsp ile %73 daha düşük oranda ERR:.27 [.18;.41], p<.1 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 Zaman (hafta) Zaman (hafta) IDegAsp BID (n=224) BIAsp 3 BID (n=222) SAS, güvenlilik analizi seti; Karşılaştırmalar: Tahminler çoklu eşdeğişkenlere göre düzeltilmiştir. Şiddetli hipoglisemi IDegAsp hastalarının %3.1 inde (7/224) (oran.9 epizod/pye), BIAsp 3 hastalarının ise %7.2 sinde (16/222) (oran.25 epizod/pye) ortaya çıkmıştır, IDegAsp vs. BIAsp 3 oran orantısı:.5. BIAsp 3, bifazik insülin aspart 3; BID, günde iki kez; ERR, hesaplanan oran orantısı; IDegAsp, insülin degludek/insülin aspart; T2D, tip 2 diyabet Fulcher et al. Diabetes Care 214;37:284 9

Doğrulanmış hipoglisemi (hasta başına düşen kümülatif olay) Doğrulanmış noktürnal hipoglisemi (hasta başına düşen kümülatif olay) İnsülin kullanmış BID Tip 2 DM: Hipoglisemi BOOST INTENSIFY ALL 5 Doğrulanmış hipoglisemi,8 Doğrulanmış noktürnal hipoglisemi 4,7,6 3,5,4 2 1 2 çalışma kolunda benzer tahmini oran ERR: 1. [.76; 1.32] NS,3,2,1 IDegAsp ile %33 daha düşük oranda ERR:.67 [.43; 1.6] NS 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26, 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 Zaman (hafta) Zaman (hafta) IDegAsp BID (n=279) BIAsp 3 BID (n=141) SAS, güvenlilik analizi seti; Karşılaştırmalar: Tahminler çoklu eşdeğişkenlere göre düzeltilmiştir. Şiddetli hipoglisemi IDegAsp hastalarının %1.4 ünde (4/279) (oran.5 epizod/pye), BIAsp 3 hastalarının %1.4 ünde (2/141) (oran.3 epizod/pye) ortaya çıkmıştır, IDegAsp vs. BIAsp 3 oran orantısı: 1.3. BIAsp 3, bifazik insülin aspart 3; BID, günde iki kez; ERR, hesaplanan oran orantısı; IDegAsp, insülin degludek/insülin aspart; T2D, tip 2 diyabet. Kaneko et al. Diabetes Res Clin Pract 215;17:139 47; NN541-3597 (NCT159812) Novo Nordisk Clinical trial portal: http://www.novonordisktrials.com/website/search/trialdetail.aspx?command=gettrialdetail&trialid=nn541-3597&index=

Tip 2 DM Tedavi Kılavuzları American Diabetes Association (ADA) European Association for the Study of Diabetes (EASD) American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) American College of Endocrinology (ACE) International Diabetes Federation (IDF) Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği (TEMD) European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP)

ADA 217 Diyabet Tanı ve Tedavi Kılavuzu

GLİ S E M İ K K O N T R O L A L G O R İ T M A S I YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİKLERİ (Tıbbi Yardımla Kilo Kaybı Dahil) Başlangıç A1c <%7,5 Başlangıç A1c %7,5 Başlangıç A1c >%9, MONOTERAPİ* Metformin İKİLİ TEDAVİ* HAYIR SEMPTOMLAR EVET ÜÇLÜ TEDAVİ* İKİLİ tedavi İNSÜLİN ± Diğer İlaçlar veya diğer 1. basamak ilaç Bazal insülin Kolesevelam veya diğer 1. basamak ilaç + 2. basamak Bazal insülin ÜÇLÜ Tedavi Bromokriptin QR ilaç Kolesevelam Bromokriptin QR 3 ay içinde hedefe ulaşılamazsa, İkili Tedavi ile devam et 3 ay içinde hedefe ulaşılamazsa, Üçlü Tedavi ile devam et * Listelenen ilaçların sırası önerilen kullanım hiyerarşisini yansıtmaktadır. 3 ay içinde hedefe ulaşılamazsa, insülin tedavisi ile devam et veya insülin tedavisini yoğunlaştır GÖSTERGE İNSÜLİN EKLE VEYA YOĞUNLAŞTIR Bkz. İnsülin Algoritması Daha az sayıda advers olay veya olası faydalar Dikkatli kullanılmalıdır. H A S T A L I K P R O G R E S Y O N U TELİF HAKKI 215 AACE. AACE'NİN YAZILI İZNİ OLMAKSIZIN HİÇBİR ŞEKİLDE ÇOĞALTILAMAZ.

İ N S Ü L İ N E K L E M E / Y O Ğ U N L A Ş T I R M A A L G O R İ T M A S I BAZAL BAŞLA (uzun etkili insülin) YOĞUNLAŞTIR (prandiyal kontrol) A1c <%8 A1c >%8 GLP-1 RA Ekle Prandiyal İnsülin Ekle TDD,1-,2 U/kg TDD,2-,3 U/kg veya SGLT-2i veya DPP-4i TDD,3-,5 U/kg Glisemik hedefe ulaşmak için 2-3 günde bir insülin titrasyonu: Sabit rejim: TDD 2 U arttır Ayarlanabilir rejim: AKŞ >18 mg/dl: %2 TDD ekle AKŞ 14-18 mg/dl: TDD %1 ekle AKŞ 11-139 mg/dl: 1 Ünite ekle Hipoglisemi olması halinde, TDD azalt: KŞ <7 mg/dl: %1-%2 KŞ <4 mg/dl: %2-%4 Glisemik Kontrol Hedefine Ulaşılamadığında** %5 Bazal Analog %5 Prandiyal Analog Daha az tercih edilen: NPH ve regüler insülin ya da hazır karışım insülin Bazal insülin başlandıktan sonra sülfonilürenin kesilmesi veya azaltılması düşünülmelidir (NPH yerine bazal analoglar tercih edilir) **Glisemik Hedef: T2DM'li çoğu hasta için <%7; açlık ve öğün öncesi KŞ <11 mg/dl; hipoglisemi olmaması A1c ve AKŞ hedefleri hastanın yaşına, diyabet süresine, komorbidite varlığında, diyabetik komplikasyonlara ve hipoglisemi riskine göre ayarlanabilir Glisemik hedefe ulaşmak için 2-3 günde bir insülin titrasyonu: 2 saatlik post-prandiyal veya sonraki öğün öncesi glukoz değerinin >18 mg/dl olması halinde prandiyal dozu %1 arttır Hazır karışım: Açlık/öğün öncesi KŞ >18 mg/dl ise TDD %1 arttır Sabah açlık hipoglisemisi varsa, bazal insülini azalt Akşam hipoglisemi olması halinde, bazal ve/veya akşam üzeri atıştırması öncesi ya da akşam yemeği öncesi kısa/hızlı etkili insülini azalt Gün içinde öğünler arası hipoglisemi olması halinde, önceki öğün öncesi kısa/hızlı etkili insülini azalt TELİF HAKKI 215 AACE. AACE'NİN YAZILI İZNİ OLMAKSIZIN HİÇBİR ŞEKİLDE ÇOĞALTILAMAZ.

IDF Tip 2 DM Tedavi Algoritması

TEMD TİP 2 DİYABETTE TEDAVİ ALGORİTMASI - 215 YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ (Sağlıklı beslenme, Fiziksel aktivite artışı, Kilo kontrolü) A1C HEDEFİ*: Düşük riskli ise %7, Yüksek riskli ise BİREYSEL A1C <%8.5 A1C = %8.5-1 A1C >%1 MONOTERAPİ MET** A1C >Hedef İKİLİ KOMBİNASYON MET (+) SU/GLN DPP4-İ İNSÜLİN*** PİO GLP-1A AGİ SGLT-2İ A1C >Hedef ÜÇLÜ KOMBİNASYON MET (+) II. İlaç (+) SU/GLN DPP4-İ İNSÜLİN*** PİO GLP-1A AGİ SGLT-2İ A1C >Hedef MET (+) İNSÜLİN BAZAL BİFAZİK BAZAL + GLP-1RA BAZAL- BOLÜS POMPA *Tedavi değişikliği için A1C >%7 veya bireysel hedefin üstünde olmalı. **Monoterapide MET tercih edilir, ancak MET kontrendike veya intolerans varsa diğer oral anti-diyabetiklerden biri başlanabilir. ***Bazal insülin tercih edilmeli, gerekirse bifazik insülin de başlanabilir. (MET: Metformin, DPP4-İ: Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü, SU: Sulfonilüre, GLN: Glinid, PİO: Pioglitazon, GLP-1A: Glukagon benzeri peptid 1 analoğu, AGİ: Alfa glukozidaz inhibitörü).

Yaşlı T2DM hastalarının tedavisinde kılavuz önerileri: 1,2 Hastalık süresi uzun veya hastalığı daha fazla komplike olan yaşlı hastalarda glisemik hedefler genç hastalardan farklıdır. Tedavi seçiminde güvenliliğe, özellikle hipoglisemi riskini en aza indirecek tedavilere odaklanmak gerekir. Çoklu ko-morbiditeler nedeniyle Daha az agresif hedefler Sıkı hedeflere kolayca ulaşılamaz ise HbA1c < %7.5-8. İlaç güvenliliğine odaklanın 1.TEMD Diabetes mellitus ve komplikasyonlarının tanı tedavi ve izlem kılavuzu 216 2. ADA Standards of medical care in diabetes.diabetes Care 216;39(Suppl. 1):S1 S112.

Diyabeti olan yaşlı hastalarda tedavi algoritması IDF Global Guideline for Managing Older People with Type 2 Diabetes,213

Avrupa Yaşlı Hastalar Diyabet Çalışma Grubu Düşkün Tip2DM hastalarında tedavi algoritması 1 1.European Diabetes Working Party for Older People 211 Clinical Guidelines for Type 2 Diabetes Mellitus (EDWPOP)

İlginiz İçin Teşekkür Ederim