MEME KANSERLĐ HASTALARDA SENTĐNEL LENF NODU PATOLOJĐK TAYĐNĐ VE PROGNOSTĐK ÖNEMĐ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ PATOLOJĐ BÖLÜMÜ ŞEF: DR. DENĐZ ÖZCAN MEME KANSERLĐ HASTALARDA SENTĐNEL LENF NODU PATOLOJĐK TAYĐNĐ VE PROGNOSTĐK ÖNEMĐ UZMANLIK TEZĐ DR.ESENER BAYLAN ĐSTANBUL 2007

ĐÇĐNDEKĐLER GĐRĐŞ 1 GENEL BĐLGĐLER 2 MATERYAL VE METOD 23 BULGULAR 25 RESĐMLER 30 TARTIŞMA 34 ÖZET 40 KAYNAKLAR 41

TEŞEKKÜR Başta hocam Klinik Şefimiz Uzm. Dr.Deniz ÖZCAN olmak üzere uzmanlık eğitimime katkısı olan herkese, tez danışmanım Uzm. DR. Gülçin KAMALI ya, hastanemiz başhekimi Dr. M. Hayri ÖZGÜZEL e sevgi ve destekleri ile hep yanımda olan annem ve kardeşime sonsuz teşekkürlerimi sunuyorum.

GĐRĐŞ Meme kanseri, kadınlarda en yaygın malign tümör olup kadınlarda görülen tüm kanserlerin %31 ini oluşturmaktadır. (1,2) Meme kanserinde aksillanın durumu, hastalığın sağ kalımının belirlenmesinde, evrelemede ve lokal kontrolün sağlanmasında önemlidir. Bu nedenle aksiller diseksiyon meme kanseri tedavisinde vazgeçilmez bir yöntem olmuştur. Ancak palpabl tümörlerde klinik olarak aksillası negatif olan hastaların aksiller diseksiyonda yaklaşık %30 u, nonpapabl tümörlerde ise %10 u pozitif bulunmaktadır. Kalan %70 90 hastaya aksiller diseksiyon gereksiz olarak yapılmaktadır. Aksiller diseksiyon hastalarda kol ödemi, nöropati, seroma, infeksiyon ve hematom gibi komplikasyonlara yol açmaktadır. Tümör çapı büyüdükçe aksiller tutulum oranı artmaktadır. Günümüzde tarama mammagrafilerinin yaygınlaşması ile erken evre (evre -0 ve evre-1) meme kanseri oranı artmaktadır. Bu da klinik olarak aksillası negatif hasta oranının arttığı anlamına gelmektedir. Klinik aksillası negatif hastalarda aksillanın pozitiflik oranının düşük olması pek çok komplikasyonu olan aksiller diseksiyonun yapılıp yapılmamasını gündeme getirmiştir. Bununla birlikte aksillanın durumunun bilinmesi evreleme ve adjuvan tedavinin planlanması açısından çok önemlidir.(3) Tüm bunların sonucunda meme karsinomunun batı toplumlarında çok sık görülmesi ve aksiller diseksiyonun tedavinin bir parçası olması, bu konuda özellikle son 10 yılda çok sayıda sentinel lenf nodu biyopsisi (SLNB) çalışması yapılmasını sağlamıştır. SLN tümörün lenfatik akımını alan ilk lenf nodu anlamına gelir. Kuramsal olarak eğer SLN metastaz içermiyorsa diğer lenf nodları da negatif demektir. Dolayısıyla gereksiz aksiller diseksiyon yapılmayabilir. Günümüzde SLN tayini için preoperatif lenfosintigrafi ile cerrahi gama prob kullanımı ve mavi boya ile lenfatik haritalama yöntemi olmak üzere iki ayrı yöntem kullanılmaktadır. Ancak bu iki yöntemin birlikte kullanımı ile daha yüksek başarı oranına ulaşıldığı görülmüştür.(3). Biz bu çalışmada meme kanserli hastalarda SLN biyopsisinin standart aksiller diseksiyonun yerini alması konusundaki etkinliğini ve bu hastalarda prognostik önemini araştırmayı amaçladık. 1

GENEL BĐLGĐLER MEME KANSERĐ EPĐDEMĐYOLOJĐSĐ VE ETYOLOJĐSĐ Meme kanseri gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde oldukça sık görülen bir kanserdir. Meme kanseri tüm insanların, akciğer kanserinden sonra ikinci en çok görülen kanseridir. Kadınların en sık kanseri ve kanserden ölüm nedenidir. Her yıl 1.200.000 kadın meme kanserine yakalanmakta ve 300.000 e yakını bu hastalıktan kaybedilmektedir. Türkiye de de meme kanseri sık görülmekte olup kanserli her 4 kadından birinde kanser memede lokalizedir.(3) Meme kanseri oluşumundan sorumlu birçok risk faktörü tanımlanmıştır. Coğrafi çeşitlilik, genetik ve ailesel öykü, hormonal ve diğer etkenlerdir.(1) MEME ANATOMĐSĐ (4) Modifiye ter bezleri olan meme bezleri embriyolojik hayatta, aksiller bölgeden inguinal bölgeye uzanan süt çizgileri üzerinde gelişir. Bu gelişim döneminden sonra postnatal dönemde erkekte çok az ek gelişim görülür ve meme bezleri rudimenter olarak kalır. Kadınlarda ise hormonlar tarafından düzenlenen meme gelişimi devam eder. Puberte öncesinde hemen hemen sadece duktal yapılardan meydana gelirken, pubertede fibroadipoz elemanlar artar, duktuslar uzar ve küçük areolar tomurcuklar oluşur. Meme dokusu 20 yaş civarında gelişiminin doruğundadır. Ancak tam matürasyona gebelikte ulaşır. Kırk yaş civarında ise memede atrofik değişiklikler başlar. Her menstrual siklus sırasında, over hormonlarının düzeyine bağlı olarak meme dokusunda yapısal değişiklikler meydana gelir. Gebelik ve laktasyon sırasında ise sadece fonksiyonel aktivite artmaz, aynı zamanda glandüler yapıların miktarında da artış olur. Süt üretimi ve salgısı, hipofiz bezinden salgılanan prolaktin ile plasentadan salgılanan somatomammotropin hormonları sayesinde olur. Menopoz sırasında ise hormon düzeylerindeki değişimler ile meme dokusunun gland içeriği azalıp involüsyona uğrar ve yerini yağ ve bağ dokusuna bırakır. MAKROSKOPĐK ANATOMĐ Meme glandının boyutları kişiden kişiye çeşitlilik gösterir. Laktasyon döneminde olmayan ortalama boyutlardaki bir meme 150 225 gr ağırlığındadır. Laktasyon dönemindeki bir memenin ağırlığı ise 500 gr ı geçebilir. 2

Matür kadın memesi, süperiorda ikinci ya da üçüncü kaburgalar seviyesindeki memealtı kıvrımına kadar uzanır. Lateralinde, anterior ya da mid-aksiller çizgi, medialinde sternumun lateral sınırı yer alır. Memenin üst yarısı özellikle de üst dış kadranı memenin geri kalan bölgelerinden daha fazla glandüler doku içerir. Anterior toraks duvarının süperfisyal fasyası üzerinde yerleşim gösteren meme, tubuloalveolar tipte glandular doku içeren 15 20 adet lobdan oluşur. Loblar arasında bulunan fibröz bağ dokusu destek görevi görürken, yağ dokusu boşlukları doldurur. Cilt altı bağ dokusu tüm glandı çevreleyerek loblar ve lobüller arasında septa şeklinde uzanımlar gösterir. Đnterlobüler aralık yağ dokusundan zengindir. Đntralobüler aralıkta ise bağ dokusu daha fazla, yağ dokusu daha azdır. Süperfisyal fasyanın yüzeyel tabakasından, yani hipodermisten meme parankimine doğru uzanan fibröz bağ dokusu kalınlaşmalarına Cooper ligamanları adı verilir. Bu ligamanlar dermise bağlanarak meme dokusuna destek görevi görürler. MĐKROSKOPĐK ANATOMĐ Modifiye ekrin bezler olan meme bezlerinin duktal ve lobüler üniteleri subkutan yağ dokusu içersinde yer alırlar. Bezin kendisini meydana getiren 15 20 adet lob meme başı apeksinde sonlanan birer duktal ağza sahiptir. Memebaşı Areola Kompleksi: Memebaşı, dördüncü interkostal aralık seviyesinde yer alır ve areola ile çevrelenmiştir. Areolanın ortasında bir nodül şeklinde olup, düz kas lifleri ve elastik doku içerir. Yüzeyi epidermis ile döşelidir. Laktifer duktuslar memebaşına açılırlar. Memebaşını çevreleyen areola 2 6 cm çaplıdır. Memebaşı ve areolada sebase ve apokrin bezler mevcuttur. Areola yüzeyinde bulunan küçük çıkıntılara montgomery tüberkülleri adı verilir. Bunlar büyük sebase bezler olan montgomery bezlerinin duktuslarının açıldığı bölgelerdir. Đnaktif Meme Dokusu: Erişkin bir kadında meme dokusu dallanan tubuloalveolar glandlardan meydana gelen 15 20 adet lobdan oluşur. Bu tubuloalveolar glandlar aslında dermise ait modifiye ter bezleridir. Lobların her biri 2 4 mm çaplı birer laktifer duktus ile sonlanır. Bunlar memebaşında 0,4 0,7 mm çaplı birer orifise açılırlar. Her bir duktus areola altında dilate bir bölüm içerir. Bunlara laktifer sinüs adı verilir. Laktifer duktuslar dallanarak 3

subsegmental ve terminal duktuslara dönüşürler. Terminal duktuslar gevşek bir bağ dokusu stroma ile çevrelenmişlerdir. Memenin fonsiyonel olarak en aktif bölümü olan terminal duktal-lobüler ünite (TDLU) kısa terminal duktus bölümünden ve asinüsten (alveol) meydana gelir. Laktifer duktuslar orifislerine yakın bölümlerde stratifiye skuamöz epitel ile döşelidirler. Duktusu döşeyen epitel, laktifer sinüs içerisinde iki sıralı kuboidal hücrelerden oluşan bir yapıya dönüşür. Duktus sisteminin geri kalanı tek sıralı kolumnar ya da kuboidal epitel hücreleri ile döşelidir. Epitel hücreleri bazal membran üzerinde yerleşim gösterirler. Bazal membranın iç tabakası bazal lamina adını alır. Meme dokusunda tubulo alveolar glandların sekretuar hücreleri, duktusların epitel ve myoepitel hücreleri bazal lamina üzerindedirler. Myoepitel hücreleri, epitel hücreleri ile bazal membran arasında bir tabaka oluştururlar. Bu hücreler sekretuar bölgelerde de mevcut olmakla birlikte geniş duktuslarda daha belirgindirler. Memenin sekretuar kısmı yaşa bağlı olarak ve gebelik ile laktasyon dönemlerinde değişim gösterir. Đnaktif glandda, glandüler komponent azdır. Bu bölüm hemen hemen sadece duktal elemanlardan oluşur. Menstrual siklus sırasında, inaktif meme dokusu hafif derecede değişime uğrar. Siklusun erken dönemlerinde duktuslar lümen içermezler, kordlar şeklinde uzanırlar. Östrojen uyarısı altında, ovülasyon döneminde sekretuar hücreler yüksek kolumnar şekle dönüşürler, asinüs lümenlerinde az miktarda sekresyon görülmeye başlar ve bağ dokusunda sıvı ve lipid birikimi meydana gelir. Daha sonra, hormonal uyarı gerilediğinde gland inaktif haline geri döner. MEMENĐN KAN DOLAŞIMI(4) Arteriyal Dolaşım: Memenin arteryal beslenmesini sağlayan üç ana arter vardır. Đnternal torasik ( internal mammary) arterin perforan dalları Posterior interkostal arterlerin lateral dalları Aksiller arterin dalları Venöz Dolaşım: Memenin venöz drenajı, meme kanserinin metastazı açısından önemlidir. Venöz damarlar, arterler ve lenfatik damarlara eşlik ederler. Ana venöz drenaj aksillaya doğrudur. Süperfisyal venlerin meydana getirdiği geniş ağ meme üzerindeki cilt yüzeyinden seçilebilir. Memebaşı çevresindeki venler anatomik bir halka meydana getirirler. Bu 4

halkaya sirkulus venozus adı verilir. Buradan ve meme parenkiminden gelen venler, kanı memenin periferine, oradan da internal torasik, aksiller ve internal juguler venlere ulaşırlar. Toraks duvarının ve memenin venöz drenajını sağlayan üç ana ven grubu vardır. 1) Đnternal torasik venin perforan dalları: memenin medial yarısından kaynaklanan perforan dallar, internal torasik vene, bu ven de brakiosefalik vene katılır. 2) Aksiller ven ile bağlantılı dallar: Basilik ve brakial venler birleşerek aksiller veni oluştururlar. Aksiller arterin medialinde uzanan aksiller vene memeden bir ya da iki adet pektoral dal katılır. Aksiller ven birinci kostanın proksimalinde subklavian ven olur. 3) Üçüncü, dördüncü ve beşinci posterior interkostal venlerin perforan dalları: Đnterkostal venler posteriorda vertabraların venöz sistemi ile bağlantılıdırlar. Bu sistem azigoz vene ve bu yolla brakiosefalik vene katılır. Anteriorda ise internal torasik venler yoluyla brakiosefalik ven ile bağlantı kurarlar. MEMENĐN ĐNNERVASYONU Memenin duyu sinirleri ikinci-altıncı interkostal sinirlerin anterior kutanöz dallarıdır. Sadece memenin süperior bölümünde sınırlı bir alanın duyusunu servikal pleksustan gelen dallar sağlar. (4) MEMENĐN LENFATĐK DRENAJI Meme lenf ve lenf akımı yönünden zengin bir organdır. Memenin lenfatik sistemi meme derisinden ve meme bezine ait olan lenfatiklerden oluşur. Meme derisinin lenfatilkleri epidermisin altında subepitelyal pleksusu oluştururlar. Bunlar; kapaksız vertikal ince lenf yolları, dermanın altındaki subdermal pleksus, toraks dış yan kısmındaki ve vücudun diğer kesimlerindeki cilt lenfatikleri ile birleşirler. Subdermal pleksus meme başı ve areolanın lenfatik sistemini oluşturan subareolar (Sappey s) pleksus ile birleşir. Bu pleksus aynı zamanda, ciltten ve memenin orta kesiminden de lenf alır (3,4). Memeyi birbiri ile ilişkisi olan üç lenfatik damar grubu drene eder. Đnterlobuler kesimden oluşan ve laktifer kanalları takip eden lenf damarları. Meme dokusunu ve santral bölümünün üstündeki deri kesimini drene eden damarlar, areola altına bir pleksus oluştururlar. Meme dokusunun arka kısmındaki pleksus küçük damarlarla arkadaki derin fasyaya drene olur. Bezin medial kısmındaki damarlar ise parasternal nodüllere giden lenf yollari ile birleşirler. (3) 5

Aksiller drenaj: Memenin lenfatik drenaj sisteminin izlediği primer yol aksiller lenf ganglionlarından geçer. Aksiller lenf ganglionları altı grupta incelenir. 1-Aksiller ven grubu: Lateral grup olarak da bilinir. Aksiller venin orta ve arka bölümünde yerleşmiş dört-altı adet lenf bezini içermektedir. Lenfin büyük çoğunluğu ekstremitenin üst bölgesinden gelir. 2-Ekstarnal veya pektoral grup: Muskulus pektoralis minörün alt kenarı boyunca yerleşir. Lenf meme dokusundan gelir ve santral nodüllere drene olur. Bazen subklavya grubuna drene olur. 3-Skapular, posterior veya suskapular grup: Skapulanın lateral kenarında yerleşir. Altı-yedi adet lenf bezini içerir. Boyun bölgesinin omuzun ve gövdenin arka kısmının lenfini drene eder. Santal veya subklaviküler lenf nodlarına dökülür. 4- Santral grup: Aksillanın tabanında, yağ dokusu içersinde üç ila dört adet büyük lenf bezini içerirler. Hem bulundukları yer hem de her bölgeden lenf alması nedeniyle santral grup olarak adlandırılırlar. Apikal gruba drene olurlar. 5-Subklaviküler grup: Apikal grup da denir. Aksilla apeksinde bulunur. Alti ile oniki adet lenf bezi içerir ve diğer grupların hepsinden lenf alır. Buradan gelen efferent yollar subklavyan trunkusu oluştururlar. Bu da internal juguler vene, subklavyen vene veya isini birleşme yerine dökülür. Sol tarafta ise duktus torasikus ile birleşir. 6- Đnterpektoral veya Rotter ganglionları: Muskulu pektoralis major ve minör arasında bir-iki adet lenf bezinden oluşur. Buradan, santral ve subklavyen nodlara ulaşır.(4) Aksilla lenf ganglionlar, cerrahlar arasındaki, kullanım ve anlama kolaylığı sağladığı için muskulus pektoralis minör ile ilişkilerine göre üç gruba ayrılırlar. a. Level I- Muskulus pektoralis minörün dış yanında olanlar. b. Level II- Muskulus pektoalis minörün arka bölümündekiler. c. Level III- Muskulus pektoralis minörün medial kenarı ile aksiller bölgenin üst kesimi arasındaki ganglionlar(3). MAMARYA ĐNTERNA LENF YOLU Parasternal grup olarak da bilinir. Memenin lenfatik akımının %3-25 i internal mammaryan lenf nodlarına drene olur. %75-97 si aksiller lenf yollarına drene olmaktadır. Đnternal mammary lenf nodları, toraks ön duvarında, ikinci ile altıncı interkostal aralıklar arasına denk gelen parasternal bölgede, sayıları üç ila sekiz arasında değişen lenf ganglionlarıdır. Bu nodlar daha çok memenin santral ve medial bölümünden drenaj alırlar. 6

Bu lenf ganglionlarından gelen lenfatik akım aksillada, subklaviküler ganglionu grubunda sonlanır. Meme dokusunun arka kısmındaki pleksus küçük damarlarla arkadaki derin fasyaya drene olur. Bezin medial kısmındaki damarlar ise parasternal nodüllere giden lenf yolları ile birleşirler. (3,4) MEME KANSERĐNDE KLĐNĐK BULGULAR Meme kanseri genelde uzun ve sinsi bir seyre sahiptir. Hastalığın çok önemli bir özelliği de heterojen karakterli oluşudur. Bu heterojenite gerek tanıda gerekse tedavi ve takipte daima gözönünde bulundurulmalıdır. Meme kanserli kadınların %70 kadarında ilk bulgu memede bir kitlenin varlığıdır. Kanser nedeni ile oluşan kitlelerin büyük çoğunluğu (%45) üst dış kadrandadır. Bunu % 25 ile santral kadran takip eder, üst iç kadranda %15, alt dış kadranda %10, alt iç kadranda % 5 tir. Bu dağılım meme kadranlarının içerdiği meme dokusu ile paralellik gösterir. Meme dokusunun koltukaltı uzantısında da (aksiller kuyruk) kansere rastlanır. Klinik ve laboratuar kontrollerde bu bölge de göz önüne alınmalıdır. Kitle çoğu kez ağrısızdır ve kadın tarafından rastlantı sonucu bulunur. Kitle genelde serttir ve hareketsizdir; ancak etrafındaki meme dokusu ile birlikte hareket eder ve bu özelliği ile bir fibroadenomun hareketinden kolayca ayırt edilebilir. Daha çok kırklı yaşlardaki kadınlarda rastlanan medüller kanserler kenar ve yüzey düzgünlüğü ve mobil oluşları nedeni ile fibroadenomlara çok benzerler. Bu kanserleri mamografik ve ultrasonografik özellikleri ile de fibroadenomlardan ayırt etmek mümkün olmayabilir. Müsinöz (kolloid) kanserler de bazen medüller kanserlere çok benzerler. Kitlenin sınırları, çoğu kez, iyi tayin edilemez; üzeri kaba yada ince pürtüklü olabilir. Bazen tümör memede asimetri yaratabilir ya da gözle fark edilebilecek boyuta ulaşabilir; bu durum kolları yukarı kaldırma ya da öne doğru eğilme ile daha belirginleşebilir. Memedeki kitlenin ele gelmesi, bunun deriye yakın yada derinde oluşuna ve memenin büyüklüğüne bağlı olmakla beraber genelde 1 santimetre boyuta ulaşmasını gerektirir. Tümör Cooper bağlarını infiltre etmiş ise deri retraksiyonuna yol açar. Tümör lenf akımını yavaşlattığında ise meme derisinde portakal kabuğu (Peau d orange ) görünümü kazandırır. Lenfatikleri daha fazla tıkaması sonucu derinin beslenmesi bozulur, önce eritem oluşur ve zamanla beslenmesi daha da bozulan deride ülserasyonlar başlar. Memenin santral kadranındaki tümörlerde meme başı tümörün bulunduğu kadrana doğru çekilebilir. 7

Meme kanserli kadınların yaklaşık % 10 unda ilk bulgu meme başında akıntı olmasıdır. Meme kanserli hastaların % 2-4 ü memede inflamasyon veya enfeksiyon bulguları, %2 si ise meme başı ve areolada ekzamatiform bir lezyon ve erozyon, ileri dönemde ülserasyon bulguları ile klinik gösterir.(4). MEME KANSERLERĐNDE EVRELEME Meme kanserlerinde evreleme klinik ve patolojik olarak yapılır. Klinik evrelemede günümüzde, hemen her yerde UICC (Union International Contre Cancere) ve AJCC (American Joint Commitee on Cancer) nin biçimlendirdiği TNM sistemi kullanılmaktadır. Buna göre primer tümörü T, koltukaltı lenf bezlerini N, uzak metastazları ise M temsil etmektedir. TNM Sınıflaması: Primer Tümör T Tx: Primer tümör değerlendirilemeyebilir. To: Primer tümör bulgusu yok. Tis: Tümör bulgusu olmayan Paget hastalığı. Đnsitu tümör. T1: Tümör 2 cm veya daha küçük. T1a:Tümör 0,5 cm veya daha küçük. T1b:Tümör 0,5 cm den daha büyük,fakat 1 cm yi aşmamış. T1c: Tümör 1 cm den büyük fakat,2 cm yi aşmamış. T2: Tümör 2 cm den büyük, fakat 5 cm yi aşmamış. T3: Tümör 5 cm yi aşmış. T4:Tümörün boyutu ne olursa olsun deri ya da, toraks duvarına doğrudan ulaşmış. T4a: Toraks duvarına ulaşmış. T4b: Meme derisinde ödem ( Peau d orange dahil), ülserasyon, tümörlü memede yandaş deri lezyonları. T4c: T4a + T4b T4d: Đnflamatuar kanser. Paget hastalığında kitle varsa T yi kitlenin büyüklüğü tayin eder. T ölçümünde tümörün en büyük boyutu göz önüne alınır. Bölgesel Lenf Bezleri: N Nx: Bölgesel lenf bezleri değerlendirilmeyebilir (örn. Daha önce çıkarılmıştır) No: Bölgesel lenf bezi metastazı yoktur. 8

N1: Aynı taraf koltuk altında bir ya da fazla mobil lenf bezinde metastaz. N2: Aynı taraf koltuk altında bir ya da fazla lenf bezinde metastaz; fakat bu lenf bezleri birbirlerine ya da etraf dokulara yapışık. N3: Tümörün bulunduğu taraftaki mammaria interna lenf bezi grubuna metastaz Uzak Metastazlar: M Mx: Uzak metastazların varlığı değerlendirilemeyebilir. M0: Uzak metastaz yok. M1: Uzak metastazlar mevcut. TNM ye Göre Evreleme: Evre 0 Tis No Mo EvreI T1 No Mo EvreIIA T0 N1 Mo T1 N1 Mo T2 No Mo EvreIIB T2 N1 Mo T3 No Mo EvreIIIA To N2 Mo T1 N2 Mo T2 N2 Mo T3 N1 Mo T3 N2 Mo EvreIIIB T4 Herhangi N Mo Herhangi T N3 Mo EvreIV T ve N ne olursa olsun M1 içeren tüm hastalar. (4) 9

şunlardır. TANI Meme kanserlerinde günümüzde kullanılan tanı yöntemleri ana başlıklar halinde MDP) Non invaziv yöntemler: 1.Klinik muayene. 2.Mammografi. 3.Meme ultrasonografisi ve doppler ultrasonografi. 4.Manyetik rezonans görüntüleme. 5.Bilgisayarlı tomografi. 6.Mamosintigrafi (Talyum 201, TC-99m tetrafosmin, Tc-99m sestamibi, Tc-99m 7.Positron emisyon tomografi (PET) Đnvaziv Yöntemler: 1.Đnce iğne aspirasyon biyopsisi (ĐĐAB) 2.Kesici iğne biyopsisi. 3.Đnsizyonel biyopsi. 4.Eksizyonel biyopsi. 5.Sterotaktik biyopsi, ultrasonografi eşliğinde biyopsi, manyetik rezonans eşliğinde biyopsi.(4) MEME TÜMÖRLERĐNĐN HĐSTOPATOLOJĐK SINIFLAMASI I-epitelyal tümörler a- Benign A-Papillom B- Papillom varyantları 1.Adenomiyoepiteliom 2.Mikst tümör (pleomorfik adenom) 3.Duktal Adenom C- Florid papillomatozis (meme başı adenomu) D-Meme başının siringomatöz adenomu E- Adenom 10

1.Tubuler 2.Laktasyon 3.Apokrin b-malign A-Non-invaziv 1.Đntraduktal karsinom (Duktal karsinoma in-situ) 2.Lobüler karsinoma in-situ B-Đnvaziv 1.Đnvaziv duktal karsinom 2.Đntraduktal komponenti baskın invaziv duktal karsinom 3.Đnvaziv lobüler karsinom 4.Medüller karsinom 5.Müsinöz karsinom 6.Đnvaziv papiller karsinom 7.Tübüler karsinom 8.Adenoid kistik karsinom 9.Sekretuar (jüvenil) karsinom 10.Apokrin karsinom 11.Metaplastik karsinom 12.Osteoklast benzeri dev hücreler içeren karsinom 13.Đnvaziv kistik hipersekretuar karsinom 14.Endokrin farklılaşma gösteren karsinom 15.Glikojenden zengin karsinom 16.Lipid zengin (lipid salgılayan ) karsinom 17.Đnvaziv kribriform karsinom II-Sık görülmeyen klinik tablolar l.đnflamatuar karsinom 2.Gebelik ve laktasyonda görülen karsinom 3.Okült karsinom (aksiller lenf nodu metastazı ile birlikte) 4.Ektopik meme dokusunda karsinom 5.Erkek memesinde karsinom 6.Çocuk memesinde karsinom III-Miks konnektif doku ve epitelyal tümörler a-benign 11

1.Fibroadenom 2.Benign sistosarkoma filloides b-malign 1.Malign sistosarkoma filloides. IV. Değişik kökenli tümörler a-mezenkimal tümörler 1.Benign Hemanjiom Peri-lobüler hemanjiom Hemanjiom NOS Venöz Hemanjiom Parankimal olmayan subkutan hemanjiom Anjimatozis Fibromatozis Miyofibroblastom Nörofibrom Leiomiyom Lipom Adenolipom Anjiolipom Kondrom Granüler hücreli tümör 2.Malign Anjiosarkom Fibrosarkom Leiomiyosarkom Kondrosarkom Osteosarkom Hemanjioperisitom Dermatofibrosarkom protuberans b-deri tümörleri (meme başı) 1.Skuamöz hücreli karsinom (meme başı) 2.Bazal hücreli karsinom (meme başı) 3.Meme derisi tümörleri 12

c-lenfoid ve hematopoietik tümörler 1.Non-Hodgkin Lenfoma 2.Plazmositoma 3.Lösemik infiltrasyon 4.Hodgkin hastalığı V.Meme Displazileri/Fibrokistik Değişiklikler a-duktal hiperplazi Atipik duktal hiperplazi b-lobüler hiperplazi Atipik lobüler hiperplazi c-adenozis 1.Sklerozan adenozis 2.Adenozis tümör 3.Mikroglandüler adenozis 4.Tübüler adenozis d-kistler e-fibroadenomatoid hiperplazi f-radial sklerozan lezyon (radial skar) VI. Tümör benzeri lezyonlar a-duktus ektazisi b-đnflamatuar psödotümörler 1.Yabancı cisim reaksiyonları 2-Yağ nekrozu 3-Đnfarkt 4-Đnfeksiyon c-hamartom d-jinekomasti e-jüvenil papillomatozis f-fibröz tümör g-diabetik mastopati h-amiloid tümör i-psödoanjiomatöz stromal hiperplazi (5) 13

TEDAVĐ Meme kanseri çoğu zaman başlangıçtan itibaren lenfojen, bazen de hematojen yayılarak sistemik bir hastalık özelliği göstermektedir. Bu nedenle cerrahi tedavi yanında radyoterapi kemoterapi ve hormonoterapi yapılmaktadır. Meme kanserinin güncel cerrahi tadavisi hastalıklı organın kısmen yada tamamen çıkarılması yanında koltuk altı disseksiyonuna dayanır. Bununla hem hastalığın bölgesel tedavisi hem de tümörün evresi yapılabilmekte, ayrıca yardımcı tedavinin gerekli olup olmadığı kararı verilebilmektedir. Cerrahi tedavi için hastalığın çok ilerlememiş olması gerekmektedir. Meme kanserinde uygulanmış veya uygulanmakta olan cerrahi yaklaşım; radikal mastektomi, genişletilmiş veya süper radikal mastektomi, modifiye radikal mastektomi, total (basit) mastektomi, kurtarma (salvage) mastektomi ve subkutanöz mastektomidir. Đnvaziv meme kanserinde aksiller lenf nodlarının durumu; prognozu tayin etmede, evrelemede, lokal kontrolün sağlanmasında ve adjuvan tedavilerin belirlenmesinde en önemli faktördür. Bu nedenle meme kanserinde aksillanın durumunun bilinmesi oldukça önemlidir. Son yıllarda tarama mamografisinin düzenli kullanılması ve gelişmiş tanı yöntemlerinin kullanılmasıyla meme kanserlerine %50 oranında erken aşamada (evre o,evre 1) tanı konulmaya başlanmıştır. Erken evre meme kanserinde aksiller tutulumun sık olmaması, günümüzde aksillaya yaklaşımı değiştirmiştir. Agresif bir tedavi öncesi aksiller lenf nodlarında metastaz olup olmadığının bilinmesi gerekliliği ortaya çıkmıştır. Aksilla metastazı olmayan hastalarda, gereksiz aksiller disseksiyonun sebep olduğu komplikasyonlar ve maliyetten kaçınılması amaçlanmıştır. Bu amaçla kontrast lenfangiografi, bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans görüntüleme yöntemleri kullanılmıştır. Ancak %100 tanı konulamamıştır. Bu nedenle son yıllarda lenfosintigrafik yöntemlerle lenfatik drenajı haritalama ve SLN biyopsisi gündeme gelmiştir.(4) SLN TARĐHÇESĐ Tümörün bulunduğu yerden direne olacağı ilk lenf noduna SLN denir. Hipotetik olarak eğer SLN tümör içermiyorsa diğer lenf nodları da tümör içermiyor demektir. Bu durumda SLN de tümör yoksa tedavide bölgesel lenf nodu disseksiyonuna gerek kalmaz. Đlk olarak 1948 de Saphir ve Amromin aksiller lenf nodlarının standart patolojik incelenmesinin meme kanserli hastalarda aksiller metastazın saptanmasında yeterli olmadığını gösterdiler.(6) Çalışmalarında lenf nodlarının standart tek HE kesitlerinin aksine seri kesitlerinde metastatik lenf nodu saptama oranında artış olduğunu buldular. 14

Daha sonraki pek çok araştırmacı da yine lenf nodlarının seri kesitlerinde metastaz saptama oranının standart tek kesite oranla yüksek olduğunu gösterdiler. Ancak tüm lenf nodlarının rutin seri kesitlerle incelemesi hem çok masraflı hem de fazla zaman gerektirir.(7).1970 lerde Cabanas 100 hastalık grupta çeşitli tümörlerde lenfatik drenajın tespiti için lenfangiografi yöntemini kullanmıştır.1977 yılında penis kanserinde mavi boya ile lenf nodülünü çıkarmış ve patolojik değerlendirmesini yaparak bunu SLN olarak adlandırmıştır. Bu yöntemin bölgesel lenf diseksiyonuna karar vermede kullanılabileceğini göstermiştir.(3) 1991 yılında, Giuliano ve arkadaşları (8) erken evre meme kanserlerinde isosulfan blue dye kullanarak lenfatik haritalama ile sentinel lenf nodu biyopsisine başladılar.1993 yılında David Krag ve arkadaşları (9) Teknesyum 99m ile işaretli filtre edilmemiş sülfür koloidi tümöre yakın enjekte ederek SLN nin gama prob ile tespitini göstermişlerdir. Daha sonra pek çok merkezde mavi boya ve lenfosintigrafi ikilisi beraber kullanılmaya başlanmıştır. MEME KANSERĐNDE SLN BĐYOPSĐSĐ ENDĐKASYONLARI SLN biyopsisi endikasyonları özetle şöyle sıralanabilir: 1-Klinik olarak aksillası negatif olan T1 ve T2 tümörler 2-Preoparatif kemoterapi ile N1 li hastada No olanlara 3-Đnvazyon şüphesi olan duktal karsinoma in situ lu hastalara Kontrendikasyonları 1-Klinik N1 li hastalar 2-Multisentrik tümörü olanlar 3-Đnflamatuar kanserler 4-Daha önce aksiller cerrahi veya radyoterapi alanlar 5-Primer tümör ile aksilla arasında daha önce cerrahi yapılanlar. 6-Prepektoral meme implantı olanlar. 7-Boyaya karşı allerjisi olanlar. Tartışmalı Durumlar 1-Gebelik 2-Daha önce redüksiyon mamoplastisi veya lumpektomi olanlar 3-Eksizyonel biyopsi yapılanlar 4-Primer tümörü aksiller kuyruğa lokalize olanlar.(3) 15

SLN BĐYOPSĐ UYGULAMASINDA KULLANILAN NÜKLEER TIP YÖNTEMLERĐ Günümüzde SLN tayini için iki yöntem kullanılmaktadır. Bunlar; mavi boya ile lenfatik haritalama ve lenfosintigrafi ile gama probun birlikte kullanılmasıdır. Birçok merkezde bu iki yöntem birlikte uygulanmaktadır. Çünkü yapılan klinik çalışmalarda, her iki yöntem kombine kullanıldığında SLN tespitindeki başarı oranının arttığı gösterilmiştir. 1-Mavi boya ile SLN tayini: Bu yöntemde steril olarak enjekte edildiğinde dokuları mavi renge boyayabilen izosulfan mavisi veya patent blue-v denilen mavi boyalar kullanılır. Operasyon sırasında memedeki primer kitle çevresine 4 kadrandan intraparankimal olarak toplam 4 cc steril mavi boya enjekte edilir. Enjeksiyondan ortalama 5 10 dakika sonra aksiller bölge diseke edilerek maviye boyanan sentinel lenf bezi görülüp çıkarılır. Mavi boya lenfatik sistemde oldukça hızlı ilerler ve sentinel bezden daha sonraki lenf bezlerine geçer. Aksiller insizyon gecikirse gerçek sentinel lenf bezi yerine non-sentinel lenf bezleri çıkartılabilir. Mavi boyalı lenf bezi insizyondan önce görülemediği için insizyon gereksiz yere uzun olabilir ve ortamın hemorajisinden dolayı boyalı lenf bezlerinin görülmesinde zorluk yaratabilir. Aksillada olmayan sentinel lenf bezleri de görülemez. Nadir de olsa boyaya karşı allerjik reaksiyon bildirilmiştir. Ayrıca idrar boyaması ve ciltte tatuaj oluşturması gibi yan etkileri mevcuttur. Bu yöntemle sentinel lenf bezini göstermedeki başarı oranı %65 93, yalancı negatiflik oranı ise %0 12 arasında bildirilmektedir.(yalancı negatiflik: Sentinel lenf bezi negatif olduğu halde aksilla yatağındaki diğer lenf bezlerinde metastaz olma durumu). Bu da lenfatik haritalamada radyonüklid yöntemleri gündeme getirmiştir. 2-Preoperatif lenfosintigrafi ve cerrahi gama prob kullanımı: Meme derisi veya parankimine enjekte edilen lenf radyofarmasötikleri lenf akımı ile lenfatik damarlar içinde ilerleyerek lenf kanallarını ve lenfositlerin fagositozu ile tutularak da lenf bezlerini sintigrafik olarak gösterir hale gelirler. Uren ve ark.nın bu şekilde intraparankimal enjeksiyon ile yaptıkları bir lenfatik haritalama çalışmasında aksiller, internal mammarial, infra ve supraklaviküler lenfatik drenajlar olduğu sintigrafik olarak gösterilmiştir.gene bu çalışmada memenin sentinel lenf bezi kavramına değinilmiştir. Krag ve ark., 1993 de memede radyonüklid enjeksiyonundan sonra ilk kez cerrahi gama probu kullanarak sentinel lenf bezini göstermişlerdir.(9) 16

Sentinel lenf bezinin histopatolojik durumu kemoterapiyi yönlendirmede rol oynar ve prognoz açısından önem taşır. Lenfatik haritalamanın bir diğer özelliği de patoloğa tüm aksiller lenf nodları yerine metastaz olasılığı yüksek olan lenf nodunu daha detaylı inceleme olanağı vermesidir. Böylece rutin patolojik incelemelere göre daha fazla kesit alınarak yapılan incelemelerle veya geleneksel boyamalara ek olarak immünohistokimyasal boyamalarla ve PCR ile mikrometastazları saptama başarısı artar. Lenfosintigrafide kullanılan radyofarmasötiklerin özellikleri: Klasik lenfosintigrafide kullanılan radyofarmasötikler Teknesyum 99m ile bağlanan antimon veya renyum sülfid kolloiddir. Burada kullanılan koloidin partikül çapı 30 nanometreden küçüktür. Bu maddeler intradermal veya subdermal olarak enjekte edildiklerinde lenf damarları boyunca interstisyel basınçla ve damarların endotelyal filamentleri yardımıyla ilerleyerek lenf bezlerine ulaşırlar. Burada bulunan makrofajlar veya lenfositler tarafından fagosite edilerek lenf bezinin görünür hale gelmesini sağlarlar. Partikül çapları çok büyük olmadığı için bir kısmı bu lenf bezinden geçerek sonraki lenf bezlerini görünür hale getirirler. Oysa sentinel lenf biyopsisinde amaç özellikle ilk lenf bezini saptamaktır. Birinci lenf bezinden sonra o bölgedeki lenf bezlerine geçiş cerrahide gama prob ile birinci bezin ayırt edilmesini zorlaştıracaktır. Bu nedenle sentinel lenf bezini gösterecek radyofarmasötiğin bazı özelliklerinin olması gerekir. Radyofarmasötik lenfatiklerden hızlı taşınmalı, lenf bezinde yüksek oranda tutulmalı ve burada sebat etmelidir. Bunlar da enjekte edilecek koloidin çapı ile yakından ilgilidir. Đdeal partikül çapı lenf damarlarında hızlı hareket edebilecek kadar küçük, sistemik dolaşıma girmeyecek kadar da büyük olmalıdır. Beşyüz nanometreden küçük partiküller kapiller membranından geçtiği ve kana karıştığı için lenf bezlerine ulaşmaz. Beşyüz nanometreden büyük partiküller ise enjeksiyon yerinden hiç harekete geçmeyip interstisyel bölgede takılı kalabilir. Lenfosintigrafi için ideal partikül büyüklüğü 100 200 nanometredir. Partikül büyüklüğü lenf bezinin görülme zamanını ve görüntülenen lenf bezi sayısını da etkiler. Partikül çapı küçüldükçe lenf bezleri daha hızlı ve çok sayıda görünür. Partikül çapı arttıkça lenf bezinin görünme zamanı uzar ve sayısı azalır. A.B.D. de lenfosintigrafi için nanokolloid maddesinin lisansı yoktur. Bu nedenle bu ülkede daha çok karaciğer ve dalak sintigrafisinde kullanılan ve partikül çapı 1 mikrondan (1000 nanometre) fazla olan sülfür kolloid maddesi 0.22 mikronluk filtrelerden geçirilerek lenfosintigrafi ajanı olarak kullanılmaktadır. Amerika dan yapılan çalışmalarda genellikle titre edilmiş sülfür kolloid 17

kullanıldığı görülmektedir. Enjekte edilen radyofarmasötiğin volümü de lenflerin görülmesini etkilemektedir. Yüksek volüm lenf damarlarındaki filamentleri açarak daha hızlı transporta yol açabilir. Enjeksiyon Teknikleri: Enjeksiyon yeri özellikle meme kanserinde oldukça tartışmalıdır. Aksiller sentinel lenf biyopsisi için en çok kullanılan subdermal ve peritümöral enjeksiyonlar olmuştur. Ayrıca intratümöral, intradermal, subareolar veya periareolar enjeksiyon yöntemleri de denenmiştir. Subdermal enjeksiyon yöntemi, Veronesi ve arkadaşlarınca tanımlanmıştır. Bu grup düşük hacimli subdermal enjeksiyon ile 50 200 nanometre çaplı kolloid kullanarak sentinel lenf bezi saptama oranını %98 bulmuştur. Meme dokusunun ektoderm kökeni nedeni ile memenin dermal ve parankimal lenfatikleri subareolar lenfatik pleksüste birleşerek aksillaya drene olur. Buna dayanarak tümör üzerindeki subdermal bölgeye verilen radyofarmasötiğin tümörün bulunduğu bölgenin lenfatikleriyle aynı lenf bezine drene olacağı düşünülmüştür. Borgstein ve arkadaşları bunu ispatlamak için invaziv meme kanserli 33 hastada intraparankimal radyofarmasötik enjekte etmişler, ayrıca hepsine subdermal olarak mavi boya enjeksiyonu yapmışlardır. Her iki maddenin de aynı lenf bezine drene oldukları görülmüştür. Subdermal alan meme parankimine göre daha zengin bir lenfatik ağa sahip olduğu için bu yötemle sentinel lenf bezinin saptanmasındaki başarı oranı daha yüksektir. Tümör yüzeyel ve palbable ise bu yöntem önerilebilir. Ancak subdermal drenajın %100 parankimal drenajı yansıttığından emin olunamaz. Peritümöral enjeksiyon, yönteminde radyofarmasötik tümör çevresine 0,5 cm uzaklıkta olacak şekilde 4 kadrandan tümörün derinliğine göre intraparakimal olarak enjekte edilir. Meme parankimin lenfatik akımı cilde göre daha yavaş olduğu için sentinel lenf bezi subdermal yönteme göre daha geç görünür hale gelir.(yaklaşık 2. saatte.) Yapılan çalışmalarda peritümöral enjeksiyon yöteminde intramammarial ve infraklaviküler gibi ekstra aksiller lenf bezleri daha fazla oranda saptanmıştır. Lenfosintigrafi çekim ve görüntüleme: Enjeksiyondan sonra hasta mutlaka Nükleer Tıp bölümünde görüntülenmelidir. Subdermal enjeksiyon yöntemi ile sentinel lenf bezi genel olarak daha hızlı görünür hale gelirken, peritümöral enjeksiyondan sonra lenf bezlerini görüntülemek için biraz daha fazla zaman geçmektedir. Peritümöral enjeksiyon ile optimum görüntüleme 2 saatte olmalıdır. 18

Eğer 2 saatte lenf bezi görülmezse ve cerrahın veya ameliyathanenin de zamanı varsa daha geç olarak da (18 saate kadar) görüntü alınmalıdır. Alınan görüntülerde lenf bezi saptandıktan sonra bezin cilt üzerine düştüğü yer kamera altında ve hasta ameliyat pozisyonunda iken silinmez bir kalemle işaretlenir. Eğer anterior pozisyonda sentinel bez görünmezse yan görüntülerde araştırılmalıdır. Çünkü bazen meme dış kadrana yapılan enjeksiyonlar aksilla seviye I deki lenf bezini örtebilirler ve ön görüntüde izlenemezler. Lenfosintigrafi görüntüleri cerraha sentinel lenf bezinin yerini tam ve kesin olarak gösterir. Yapılacak aksiller dışı sentinel lenf bezlerinin örneğin internal mamaria gibi varlığından haberdar eder. Bunlar da hem ameliyatın süresini kısaltır, hem de sentinel lenf bezi biyopsisi işleminin doğruluğunu artırır. Gama Prob Uygulaması: Gama prob ile intraoperatif sentinel lenf bezi lokalizasyonu, radyonüklidin enjeksiyonundan sonra 2-18 saat içinde yapılabilir. Đdeali ise enjeksiyondan sonraki 2-3 saat içinde yapmaktır. Daha erken dönemde sentinel lenf bezi radyoaktiviteyi tutmamış olabilir. Daha geç dönemde ise nonsentinel lenf bezlerine aktivite geçmiş olabilir. Operasyonda hasta uyutulduktan sonra memedeki primer tümör çevresine mavi boya enjekte edilir. Bu sırada gama ışınlarını sayabilen cerrahi gama prob ile aksilla taranarak en yüksek sayım veren alan (genellikle sintigrafide işaretlenmiş bölge) saptanır ve aksilla insizyonu buradan yapılır. Đnsizyondan sonra aksillada maviye boyanmış olan lenf bezi gözle görülmeye çalışılırken bir yandan da steril bir kılıf içerisine konulmuş olan gama prob ile aksiller yatakta en yüksek radyoaktivite veren alanlar araştırılır. Aksillar bölgede prob ile önce en yüksek sayım veren alan bulunmaya çalışılır. Sentinel bez bulununca eğer mavi de boyanmışsa buradan en az 10 saniye süre ile radyoaktivite sayımı toplanır. Bu yüksek sayım veren lenf bezi cerrahi olarak çıkartıldıktan sonra geride kalan aktivite sayılır. Bu sayımlar lenf bezindeki aktivitenin in vivo 1/3 ü, ex vivo ise 1/10 undan azı olana kadar, aksilladaki radyoaktif dokular çıkartılır. Genellikle 1, bazen de 2 3 adet sentinel lenf bezi olabilir. Gama prob kullanımı hem cerrahinin süresini kısaltır, hem de insizyonun kısa olmasını sağlar. Seçilen cerrahi gama probun da kullanılan radyofarmasötiğin enerjisine duyarlı olması, dokudan farklı alanlardan gelen ışınları iyi ayırt edebilmesi gerekmektedir. Eğer uygun prob kullanılmazsa sonuçlar yanıltıcı olabilir. 19

Aksillada Sentinel Lenf Biyopsi Uygulamasında Karşılaşılan Sorunlar Son yıllarda yapılan çok hasta gruplu çalışmalarda meme kanserinde sentinel lenf bezini saptamadaki başarı oranı %93-98 oranında değişmektedir. Mavi boya, lenfosintigrafi ve cerrahi gama prob yöntemleri bir arada kullanıldığında yöntemlerin ayrı ayrı uygulanmasına göre daha başarılı sonuçlar alınmıştır. Sentinel lenf bezi biyosisinde başarıyı etkileyen pek çok faktör vardır. Özellikle lenfosintigrafi ve cerrahi prob için enjekte edilecek radyofarmasötiğin kolloid çapı, yoğunluğu, hacmi, radyoaktivitenin miktarı, enjeksiyon yeri ve sayısı, hastanın görüntülenme ve operasyon zamanı başarı yüzdesini etkilemektedir. Gene de yöntemdeki tüm etkenlerin optimum olduğu düşünülse bile sonuçlar %100 olmamaktadır. Bunun da çeşitli nedenleri vardır. Hastalarda bu tür yeni yaklaşımlarda yöntemin açıklarını bilmekte fayda vardır. Bunlardan bir tanesi sentinel lenf bezinin metastazla işgal edilip sintigrafide görülmemesi ve bunun yerine gerek sintigrafi ve gerekse prob ile nonsentinel ve tümör negatif bir lenf bezinin sentinel lenf bezi olarak yorumlanmasıdır. Bu durumda sintigrafi yalancı negatif olarak değerlendirilir. Bu durum daha çok ileri evre hastalarda ve klinik olarak palpe edilen lenfadenopatisi olan hastalarda görülür. Zaten sentinel lenf nodu biyopsisi, bu gibi hastalarda değil erken evre meme kanserinde uygulanmalıdır. Bir diğer konu da skip metastaz veya sıçrayan metastazdır. Çok nadir de olsa meme tümörü aksilla level I deki en yakın lenf bezinde değil de level II veya III e metastaz yapabilir. Bu durumda sintigrafide görülen level I deki sentinel lenf bezi tümör negatif olsa da aksilla yatağında metastaz olması prognozu değiştirecektir. Bir başka sorun da tümörün sentinel lenf bezinin aksillada değil internal mammarian gibi aksilla dışında bir yatakta oluşudur. Bu durumda sintigrafi çekilmeden sadece prob ile çalışılırsa internal mammarian lenf bezi görülüp yakalanamayacaktır. Aksilladaki sentinel lenf bezinin görünme oranını etkileyen bir diğer etkenin de yaş olduğu saptanmıştır. Đleri yaşlardaki hastalarda lenf bezi dokusundaki yağ gene her iki parametreyi de %100 bulmuşlardır.bu üstünlüğü de mavi boyanın intraparankimal enjeksiyonuna bağlamışlardır. Multisentrik meme kanserlerinde bu yöntem uygulanabilir mi? Jana ve arkadaşları multisentirk ve/veya multifokal meme kanseri olan 80 hastada başarı oranını araştırmışlardır. Palpable olan her meme kitlesinin üzerinden, intradermal ve/veya subdermal kolloid enjeksiyonu yaparak mavi boya ve cerrahi prob yöntemini karşılaştırmışlardır. Radyokolloid ile %94, mavi boya ile %87 ve her iki yöntem birlikte 20

kullanıldığında %94 başarı oranı saptamışlardır. Bu sonuçlar da multisentrik veya multifokal meme kanserinde de sentinel lenf bezi biyopsisinin başarı oranını yüksek olduğunu göstermiştir. Burada subdermal enjeksiyonunun rolü önemlidir. Sonuç olarak sentinel lenf bezi biyopsisi erken evre meme kanserlerinde uygulamada farklılıklar olmasına rağmen başarı oranının yüksek oluşu nedeniyle erken hastalara yaklaşımda dikkati çeken bir yöntemdir. SLN BĐYOPSĐSĐNDE RADYASYON GÜVENLĐĞĐ Sentinel lenf nodu uygulamalarında ilişkili sağlık personelinin (cerrah, nükleer tıp uzmanı, patolog, anestezist, hemşire) radyasyona maruz kalma dozunun güvenlik sınırını aşmadığına dair pek çok çalışma vardır. Verilen dozun çok düşük olması (0.1 1.0 mci) ve yarılanma ömrünün kısa olması ( Teknesyum99m için 6 saat) göz önüne alındığında, radyasyon açısından maruz kalınan doz ortalama 10.2 miliremdir. Operasyon odasındaki diğer personelin (anastezist, hemşire) ve patoloğun maruz kaldığı doz ise yaklaşık bu dozun %5 i kadardır. Özetle bir cerrahın yıllık müsaade edilen radyasyon güvenlik limitini geçmesi için yılda 5000 den daha fazla SLN biyopsisi yapması gerekmektedir.(10) Bir başka hesaplama ile primer cerrah yılda 2190 saat, hemşire 33333 saat ve patolog 14705 saat çalıştığında güvenlik limitini aşar.(11.12.13) Ayrıca hamile vakalarda SLN çalışmasında uygulanan dozun güvenlik sınırını aşmadığı ve bu vakalarda prenatal ölüm, malformasyon, mental yetersizlik riskinde artışa neden olmadığını bildiren yayınlar vardır.(14) Bununla birlikte SLN biyopsisinin gebelikte kontrendike olduğunu bildiren çalışmalar da mevcut olduğundan gebelikte uygulanması halen tartışmalıdır.(15) SLN NĐN PATOLOJĐK ANATOMĐK DEĞERLENDĐRĐLMESĐ Sentinel lenf nodu değerlendirmesinde bazı önemli noktaları gözden geçirmek gerekmektedir: Aksiller lenf nodu metastazı olup olmaması, bir meme karsinomunun prognozunu tahmin etmede ve adjuvan tedaviyi belirlemede en önemli unsurdur. Diğer bilinen tüm prognostik veriler aksiller lenf nodu durumuna kıyasla çok geri plandadır. Bu nedenle bir meme karsinomu vakası ile uğraşırken histolojik tip, grade vs gibi primer tümöre ait özelliklerden önce, çok dikkatli bir aksiller lenf nodu incelemesi yapmak gerekmektedir. Günümüzde meme karsinomunun basamak basamak yayıldığı (önce aksilla, sonra başka lenf bölgesi, sonra uzak metastaz gibi) fikri kabul görmemektedir. Yapılan çalışmalarda aksillası negatif olan vakalarda kemik iliğinde meme karsinomu hücreleri 21

olabileceği gösterilmiştir. Dolayısıyla, aksiller lenf nodunda meme karsinomuna ait hücreleri görmek tümörün artık yayıldığını değil, ancak sistemik yayılım riskinin yüksek olduğunu göstermektedir. Aksiller küraj yapıldığında, ilk amaç aksiller lenf nodu metastazı olup olmadığını anlamaktır. Aksiller küraj yapmak hastalığın lokal kontrolündeki başarıyı arttırmakla birlikte, tüm sağ kalımı etkilememektedir. Aksiller küraj nedeniyle kol ödemi oluşmakta ve bu iyi prognozlu, dolayısıyla uzun sağ kalıma sahip hastalarda en önemli morbitide sebeplerinden birini oluşturmaktadır. Buraya kadar olan bilgiler aksillaya standart küraj yapmanın gerekli olup olmadığını sorgulamamıza neden olan gerçeklerdir. Aksiller küraj materyali, standart olarak Level I ve II aksiller lenf nodlarını ve level III ten birkaç lenf nodunu içerir, ancak bazı cerrahlar daha hafif bazıları ise daha agresif aksiller cerrahi uygulamaktadır. Bu level ler patolog tarafından makroskopik incelemede saptanamaz, ayrıntılı değerlendirme isteniyorsa lenf nodları cerrah tarafından ayrı ayrı işaretlenerek gönderilmelidir. Makroskopik incelemede, standart aksiller küraj materyalinden 20 den fazla lenf nodu çıkarmak gerekmektedir, ancak çoğu merkezde 10 lenf nodu yeterli olarak kabul edilmektedir. Standart aksiller lenf nodlarının nasıl bloklanacağı konusu da tartışmalıdır. Batı ülkelerine ait kaynaklar 0,5 cm başına bir blok önermektedir. Buna göre 1 cm çaplı bir lenf nodundan iki blok hazırlamak gerekmektedir. Aksiller lenf nodundaki karsinom metastazları içinde çapı 2 mm den az olanlar mikrometastaz olarak kabul edilirler. Birkaç dekad önce mikrometastaz olan vakalar, hiç metastaz olmayan vakalara eş değer olarak kabul edilirdi. Ancak, 10 yıllık sağ kalımın ele alındığı çalışmalarda, mikrometastatik vakaların prognoz açısından No ile olağan N1 arasında bir yerde olduğu anlaşılmıştır. Mikrometastazın kötü prognostik etkisi olduğu retrospektif anlaşılması için prospektif randomize çalışmalara gereksinim vardır. Mikrometastaz alanları rutin mikroskopik incelemede gözden kaçabilmektedir. Birçok çalışmada No olarak değerlendirilen vakaların arşiv materyalleri yeniden değerlendirildiğinde mikrometastazların saptanabildiği gösterilmiştir. Bu vakaların da diğer No vakalara göre daha kötü bir prognoz gösterdiği anlaşılmıştır. Bu yeniden değerlendirme çok çok fazla sayıda kesit alınarak ve hatta epitelyal belirleyicilerin kullanıldığı immunhistokimyasal boyamalar kullanılarak yapıldığında, daha önce saptanmayan mikrometastazların saptanma olasılığı %20 lere yaklaşmaktadır. (3) 22

MATERYAL VE METOD HASTA SEÇĐMĐ Mayıs 2003 ile Aralık 2006 tarihleri arasında meme kanseri tanısı almış, hastanemiz cerrahi kliniklerinde operasyon amacıyla yatan ve SLN biyopsisi uygulanan hastalardan 40 ı bu çalışmaya alındı. Hastaların yaş ortalaması 53,1 idi. Operasyona alınacak olan hastalara, operasyondan 2-4 saat önce periareolar 2 kadrandan Tc 99 mm nanokolloid 0.3 mci, 0.1 ml. hacimde intradermal enjeksiyon yapıldı. Lenfosintigrafi, çift başlı gama kamera ile düşük enerjili ve yüksek rezolusyonlu kolimatör kullanılarak 128x128 matrikste 60x30 saniyelik dinamik ve 256x256 matrikste 2.saat 5 dakikalık statik çekim anterior ve lateral pozisyonda uygulandı. Đlk 30 dakika SLN tespit edilemeyen vakalarda 4.saate kadar statik çekime devam edildi. Lenfosintigrafide tespit edilen SLN gama prob (C-trak system; Care Wise, Morgan Hill, California) ile cilt işaretlemesi yapılarak lokalize edildi. Operasyonda hastalara rutin olarak 5 cc. mavi boya (Blue dye veya metilen mavisi) periareolar enjeksiyonu yapılarak 10 dakika sonra SLN gama prob eşliğinde eksize edildi. SLN intraoperatif olarak öncelikle imprint yöntemiyle değerlendirildi. Makroskopik metastazı olan lenf nodlarına intraoperatif kesit yapıldı. Makroskopik metastazı görülmeyenlerde mikrometastazların traşlama sırasındaki kaybını önlemek amacıyla kesit alınmadı. Đmprintin sitolojik incelemesinde malign (pozitif), negatif, şüpheli veya parafin şeklinde cevap verildi. Sentinel lenf nodları uzun eksenine paralel olacak şekilde ortadan ikiye bölündü.1 cm den büyük olanları ortadan üçe bölünerek formol takibine alındı. Đkiye bölünen lenf nodlarının her iki yarımı ayrı ayrı kasetlerde bloklanarak takibe alındı. Her iki yarım parça fazla tıraşlanmadan ikişer kesit Hemotoksilen-Eosin (HE) ile boyandı. Bunları takip eden iki kesit Đmmunhistokimya (ĐHK) çalışması için ayrıldı ve sonraki 2 kesite tekrar HE çalışıldı. Böylelikle metastazın en fazla bulunduğu lenf nodu merkezinden toplam 12 kesit alınmış oldu. Đlk HE çalışılan kesitlerde metastaz saptanan SLN larına ileri bir aşama olan ĐHK çalışması yapılmadı. ĐHK sadece negatif veya şüpheli olarak değerlendirilen lenf nodlarına yapıldı. Tümör belirleyicisi olarak Pansitokeratin kokteyli (AE1/AE3) kullanıldı. Epitelyal Membran Antijeni (EMA) plasma hücrelerinde de pozitif olduğundan tercih edilmedi. Son iki HE kesitte hem daha derine inilip daha çok inceleme hem de ĐHK uygulamasının kontrolü amaçlandı. Çünkü uygulanan tümör belirleyicilerinin lenf nodundaki histiosit, plasma 23

hücresi gibi hücrelerde de pozitiflik gösterebileceği bilinmektedir. Böylelikle Sitokeratin ile boyanan hücrelerin histopatolojik olarak malign natürde olup olmadığı daha ayrıntılı incelenmiş oldu. DEĞERLENDĐRME Toplanan veriler değerlendirilerek; SLN tespit oranı, doğruluk, duyarlılık, özgüllük, yanlış negatiflik oranı, pozitif ve negatif tahmin değerleri hesaplandı. Gerçek (+) : SLN de metastaz olan hastaların non-sentinel lenf nodlarında da metastaz olmasıdır. Gerçek (-): SLN de metastaz olmayan hastaların non-sentinel lenf nodlarında da metastaz olmamasıdır. Yanlış (+): SLN de metastaz olan hastaların non-sentinel lenf nodlarında metastaz olmamasıdır. Yanlış (-): SLN de metastaz olmayan hastaların non-sentinel lenf nodlarında metastaz olmasıdır. SLN bulma oranı: SLN bulunan hastalar/ tüm hastalar Doğruluk: [gerçek (+) + gerçek (-) ] / [gerçek (+) + gerçek (-) + yanlış (+) + yanlış (-) ] SLN ve aksilla patolojisi uyumlu olan hastaların, SLN ve nonsentinel lenf nodları çıkarılan diğer tüm hastalara oranı. Duyarlılık: [gerçek (+) ] / [ gerçek (+) + yanlış (-) ] SLN de metastazı ve aksiller metastazı da olan hastaların, SLN de metastazı olmayıp aksiller lenf nodlarında metastaz tepit edilen hastalar ile gerçek (+) hastaların toplamına oranıdır. Özgüllük: [ gerçek (-) ] / [ gerçek (-) +yanlış (+) ] SLN de ve aksiller lenf nodlarında metastaz olmayan hastaların, SLN de metastaz olup aksiller lenf nodlarında metastaz olmayan hastalar ile gerçek (-) hastaların toplamına oranıdır. Yanlış negatiflik oranı: [yanlış (-) / tüm hastalar] Pozitif tahmin değeri : [gerçek (+) ] / [ gerçek (+) + yanlış (+) ] SLN de ve diğer lenf nodlarında metastaz saptanan hastaların, bu hastalar veyanlış (+) olan hastaların toplamına oranıdır. Negatif tahmin değeri: [gerçek (-) ] / [ gerçek (-) + yanlış (-) ] SLN de ve diğer lenf nodlarında metastaz olmayan hastaların, bu hastalar veyanlış (-) olan hastaların toplamına oranıdır.(54) 24

BULGULAR Erken evre meme kanseri tanısı konmuş ve SLN biyopsisi yapılmış 40 hastanın yaş ortalaması 53,1 di. 22 hastada tümör sağ memede,13 hastada ise tümör sol memede olup 5 hastada lokalizasyon belirtilmemekteydi. Bu hastalardan 4 tanesine sadece SLN biyopsisi uygulanmış ancak meme operasyon materyalleri laboratuarımıza gönderildi. Diğer hastaların cerrahi uygulamaları modifiye radikal mastektomi (6 hasta), kadranektomi (4 hasta), lumpektomi (meme koruyucu cerrahi,5 hasta ) ve eksizyonel biyopsi şeklindedir. 21 hastaya SLN biyopsisi yapıldı, 4 hastadan sadece tümöründen frozen istendi. Kalan 15 hastaya intraoperatif konsültasyon yapılmadı bunlara ait sentinel lenf nodları formolde tespit edilerek laboratuarımıza gönderildi. Frozen uygulanan 3 SLN na operasyon sırasında malign cevabı verildi, 1 SLN şüpheli, 15 SLN negatif olarak değerlendirildi, 2 SLN ise parafine bırakıldı. En sık görülen tümör tipi 23 hastada invaziv duktal karsinomdu, 2 hasta Mikst (invaziv duktal ve invaziv lobüler), 1 hasta Müsinöz Karsinom, 1 hasta Medüller Karsinom, 1 hasta Duktal Karsinoma Đnsitu (DKĐS), 1 hasta Lobüler Karsinoma Đnsitu (LCĐS),1 hasta da adenoid kistik karsinom alanları içeren malign mikst tümör tanısı almıştı. Diğer hastalara ait operasyon materyallerine rezidüel tümör saptanmadı şeklinde rapor verildi. Bu hastaların tümör tipine ait raporlarına ulaşılamadı ve sadece SLN çalışması dikkate alındı. En sık rastlanan histolojik ve nükleer grade; 2, tümör çapları 2 mm lik odaktan 5.5cm boyuta kadar çeşitlilik göstermekteydi. SLN 23 hastada 1 adet, 12 hastada 2 adet ve 5 hastada 3 adet bulundu. Ortalama SLN sayısı 1,5 du (1 3). (Toplam çalışmaya alınan SLN sayısı 62 adetti). Đmprinti yapılan SLN lerden 2 si pozitif, 1 tanesi şüpheli olarak değerlendirildi. Bu 3 vakaya ait HE kesitlerinde daha sonra karsinom metastazı saptandı, parafine bırakılan 2 SLN de karsinom metastazı saptanmazken, imprintte negatif olarak değerlendirilen 2 SLN HE kesitinde karsinom metastazı olduğu görüldü. Đmprintte negatif olarak değerlendirilen geri kalan 14 adet SLN HE kesitlerinde de negatif olarak bulundu.(gerçek negatif).đntraoperatif SLN biyopsisi yapılan, ayrıca sadece biyopsi olarak gönderilen 40 hastanın 12 sinde SLN de karsinom metastazı görüldü. (%30). Metastatik SLN sayısı hasta başına 1-3 (ortalama 1.25) arasında değişmekte olup toplam 15 di. Ortalama SLN çapı 1.13cm (0.3cm-2.5cm), ortalama metastatik SLN çapı 1.13cm (0.5cm-2.5cm), metastatik SLN lerde metastazın çapı 7 lenf nodunda (6 hasta ) ortalama 0.7cm (0.3cm-1.5cm) cm bulundu. 6 SLN de metastaz çapı 2 mm ve daha az olarak saptandı mikrometastaz olarak değerlendirildi (%46,1). 1 hastada 25