Lokal Ġleri Küçük Hücreli DıĢı Akciğer Kanserli Hastalarda Kemoradyoterapi Öncesi Ġndüksiyon Kemoterapisi

T.C SAĞLIK BAKANLIĞI DR. LÜTFĠ KIRDAR KARTAL EĞĠTĠM VE ARAġTIRMA HASTANESĠ RADYASYON ONKOLOJĠSĠ KLĠNĠĞĠ KLĠNĠK ġefġ: UZM. DR. ALPASLAN MAYADAĞLI Lokal Ġleri Küçük Hücreli DıĢı Akciğer Kanserli Hastalarda Kemoradyoterapi Öncesi Ġndüksiyon Kemoterapisi (Uzmanlık Tezi) Dr. Cem PARLAK Ġstanbul, 2007 1

.Birlikte çalıģma onuruna eriģtiğim, engin bilgi birikimi, derin hoģgörü anlayıģı ve tecrübesi ile uzmanlık eğitimimi yönlendiren; insanlık değerleri ile örnek aldığım; her zaman yakın ilgi ve desteğini hissettiğim değerli hocam ve klinik Ģefim Sayın Dr. Alpaslan MAYADAĞLI ya Tezimi hazırladığım sırada her türlü yardım ve desteğini gördüğüm baģta, Dr. H.Alper ÖZKAN ve Dr. Mihriban KOÇAK olmak üzere; Akciğer polikliniğine emek vermiģ tüm Uzman ve asistan doktorlara Desteğini, yardımlarını ve fikirlerini unutmayacağım ve birlikte çalıģmıģ olmaktan gurur duyacağım sevgili ağabeyim Dr. Altay MARTI ya Akademik yapısını ve kiģiliğini örnek aldığım Sayın Doç. Dr. Mahmut GÜMÜġ e Asistanlık hayatım boyunca bana, tecrübelerinden faydalanma fırsatı veren ġef yardımcımız Sevgili Dr. Cengiz GEMĠCĠ, Dr. Makbule EREN, Dr. Saliha BĠLGE PEKSU, Dr. AyĢe Sevgi ÖZDEN, Dr. Zerrin ÖZGEN, Dr. Hazan BAYRAKTAR, Dr. Naciye ÖZġEKER, Dr. Atınç AKSU ya Birlikte çalıģmaktan zevk aldığım ve her türlü mutluluk ve zorluğu birlikte yaģadığımız eski ve yeni tüm asistan arkadaģlarım, hemģire, fizikçi, teknisyen ve yardımcı sağlık personeli arkadaģlara Bugünlere gelmemde büyük pay sahibi olan ve maddi manevi desteklerini benden esirgemeyen rahmetli BABAM, canım annem, ablalarıma ve hayatıma girdiği andan itibaren beni hep pozitif yönde etkileyen, yakın ilgi ve desteğini esirgemeyen sevgili eģim Sultan a Ve TeĢekkürlerimi sunuyorum. 2

ĠÇĠNDEKĠLER ı. İçindekiler II. Kısaltmalar III. Tablo, şekil ve grafikler Sayfa No 1. Özet...1 2. Giriş...3 3. Genel Bilgiler...5 4. Lokal İleri İnoperabl KHDAK de Tedavi...27 5. Akciğer Kanseri Tedavisinde Dosetaksel...32 6. Kemoradyoterapinin Radyobiyolojik Temeli...36 7. Materyal ve Metod...42 8. Bulgular...45 9. Tartışma...53 10. Sonuç...57 11. Kaynaklar...58 3

KISALTMALAR ABD KHDAK CALGB RTOG EORTC ECOG TNM NNK NNN KOAH BT PET WHO IASLC ADH AJCC IUAC RT KT BUN LDH KPS NCAM VEGFR VATS Gy LAP MRG GTV CTV PTV IMRT US NCI CTC AUC CDDP VNB VCPC VP16 MACC MACP MIC Amerika Birleşik Devletleri Küçük hücreli dışı akciğer kanseri Cancer and Leukemia Group B Radiation Therapy Oncology Group European Organisation for Research and Treatment of Cancer Eastern Cooperative Oncology Group Tümör, Nod, Metastaz Nikotin-türevi nitrozamino keton N -nitrozonornikotin Kronik obstrüktif akciğer hastalığı Bilgisayarlı tomografi Pozitron emisyon tomografisi World Health Organization International Association for The Study Of Lung Cancer Anti-diüretik hormon American Joint Committee on Cancer International Union Against Cancer Radyoterapi Kemoterapi Kan üre nitrojeni Laktat dehidrogenaz Karnofski Performans Skoru Doğal hücre adezyon molekülü Vasküler endotelyal büyüme faktör reseptörü Video yardımcılı torasik cerrahi Gray Lenfadenopati Manyetik rezonans görüntüleme Görünen tümör volümü Klinik hedef volüm Planlanan hedef volüm Yoğunluk modülasyonlu radyoterapi Ultrason National Cancer Institute Genel toksisite kriterleri Eğri altındaki alan Sisplatin Vinorelbin Vindezin, sisklofosfamid, sisplatin, lomustin Etoposit Metotreksat, doksorubisin, siklofosfamid, lomustin Metotreksat, doksorubisin, siklofosfamid, prokarbazin Mitomisin C, ifosfamid, sisplatin 4

TABLO, ġekġl ve GRAFĠKLER Tablo1. Akciğer kanserinde sigara dışındaki risk faktörleri. Tablo 2. Akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması. Tablo 3. Akciğer kanserinde TNM evreleme sistemi. Tablo 4. TNM evre gruplaması: TNM alt grupları. Tablo 5. KHDAK de prognostik faktörler. Tablo 6. Ardışık kemoradyoterapiye kıyasla yalnız RT ile yapılmış randomize çalışmalar. Tablo 7. Ardışık kemoradyoterapiye kıyasla eşzamanlı kemoradyoterapi ile yapılmış randomize çalışmalar. Tablo 8. Dosetaksel, sisplatin ve radyoterapi kullanılan güncel multimodalite faz I/II çalışmalar. Tablo 9. Hasta özellikleri. Tablo 10. İndüksiyon kemoterapisine yanıt. Tablo 11. Kemoradyoterapiye yanıt. Tablo 12. Lokal progresyon, metastaz yerleri ve lokal kontrol oranları. Tablo 13. Genel ve progresyonsuz sağkalım oranları. Tablo 14. Gruplara göre toksisiteler. Tablo 15. Genel sağkalımın çok değişkenli Cox regresyon analiz sonuçları. Tablo 16. Progresyonsuz sağkalımın çok değişkenli Cox regresyon analiz sonuçları. ġekil 1. A. Akciğer kanserinin evrelemesinde kullanılan lenf nodu istasyonları. B. Akciğerin primer lenfatik drenajı. ġekil 2. A. Sağ üst lob tümörünü gösteren PA akciğer grafisi. B. Orta hat yapılara invazyonu gösteren BT kesiti. ġekil 3. A. Orta hat hastalığı gösteren PA akciğer grafisi. B. Mediasten tutulumunu gösteren BT kesiti. ġekil 5. KHDAK için anatomik evre gruplaması ġekil 6. KHDAK radyoterapisinde primer tümörün anatomik yerleşimine göre kullanılan saha örnekleri. ġekil 7. Açılı saha simülasyon filmleri. ġekil 8. KHDAK tedavisinde üç boyutlu konformal radyoterapi planlama örnekleri. Grafik 1. Kaplan Meier genel sağkalım eğrisi. Grafik 2. Kaplan Meier progresyonsuz sağkalım eğrisi. 5

1. ÖZET Amaç Bu çalışmada, lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında dosetakselsisplatinli kemoradyoterapiye dosetaksel-sisplatinden oluşan indüksiyon kemoterapisinin eklenmesinin tedavi sonuçları ve yan etki profili üzerine etkisi araştırılmıştır. Materyal ve Metod Çalışmaya, Şubat 2003 ve Şubat 2006 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği' ne lokal ileri inoperabl KHDAK tanısıyla başvuran 100 hasta dahil edilmiştir. Hastalar, ya yalnızca kemoradyoterapi (Grup 1, n:49, 6600 cgy radyoterapi ile birlikte dosetaksel 30 mg/m 2 /hafta ve sispaltin 20 mg/m 2 /hafta) ya da 3 kür indüksiyon kemoterapi (Dosetaksel 75 mg/m 2 /21 gün ve sisplatin 75 mg/m 2 /21 gün) sonrası kemoradyoterapi (Grup 2, n:51) almak üzere iki gruba randomize edilmişlerdir. Bulgular Çalışmada medyan yaş 60 (37-80) idi ve hastaların %55 i 60 yaş ve üzerindeydi. Olguların 97' si (%97) erkek 3 ü kadındı (%3). TNM evrelemesine göre dağılım; evre lila 14 olgu (%14) ve evre IIlB 86 olgu (%86) şeklinde olmuştur. Skuamöz hücreli karsinom %69 luk oranla (n:69) en sık histopatolojik alt tip idi. Performans durumu 92 hastada (%92) ECOG 0-1 iken, 8 hastada (%8) ECOG 2 idi. Hastaların %95 inin özgeçmişinde sigara kullanımı vardı. Her iki grupta, performans durumları, patolojik dağılım ve başlangıç semptomları yönünden benzer özellikler sergilemekteydiler. Grup 2' ye verilen indüksiyon kemoterapi sonrası hastaların %88.2 sinde hastalık kontrolü sağlanırken, yalnızca 6 hastada progresyon gözlenmiştir. Kemoradyoterapi sonrası Grup 1 hastaların %71.4 ünde objektif yanıt ve %26.5 inde stabil hastalık saptanırken; bu oranlar Grup 2 e dahil edilen hastalar için sırasıyla %72.5 ve %19.6 olarak gözlenmiştir. Medyan 16.6 (1.5-48.4 ay) takip sonrasında medyan sağkalım, Grup 1 de 18.2 ay (%95 Ci: 10.9-25.5) iken, Grup 2 de 21.9 aydır (%95 Ci: 11.8-32). Yapılan 6

analizlerde 1- ve 2-yıllık genel ve progresyonsuz sağkalım oranları gruplar arasında benzerlik gösterirken; 3. yılda her iki oran, indüksiyon kemoterapisi almış grup lehine daha yüksek çıkmıştır. Ancak bu üstünlük istatistiki olarak anlamlı değildir. Hematolojik ve non-hematolojik yan etkiler genel anlamda tolere edilebilir düzeydeydi. Lökopeni, Grup1 de 13 Grup 2 de ise 21 hastada gözlenirken; bu yalnızca 6 hastada (Grup 1 n:2, Grup 2 n:4) ileri düzeyde olmuştur ve hiçbir hastada febril nötropeni gelişmemiştir. Radyolojik veya semptomatik radyasyon pnömonisi ve grad 2-3 özofajit, gruplara göre sırasıyla %75.5'e %66.6, 10.2 ye %21.6 ve %20.4 e %16.6 şeklinde sıralanmıştır. Çalışmada tek veya çok değişkenli analizlerde prognostik değere sahip hiçbir etken saptanmamıştır. Sonuç Bu çalışmada, dosetaksel ve sisplatinden oluşan indüksiyon kemoterapisinin, dosetaksel ve sisplatinle yapılan eşzamanlı kemoradyoterapiye eklenmesinin lokal ileri inoperabl KHDAK tanılı hastalarda tedavi sonuçlarına olumlu bir getirisi gösterilememiştir. 7

2. GĠRĠġ Akciğer kanseri, günümüzde kanser mortalitesinin ABD' de ve tüm dünyadaki en yaygın nedenidir (1-3). Amerikan Kanser Derneği, Birleşik Devletler' de 2006 yılında 564,830 insanın kanserden öleceğini ve bunun 162,460' ının akciğer kanserinden kaynaklanacağını tahmin etmektedir (4). Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %80 i küçük hücreli-dışı histoloji oluşturmaktadır (5) ve küçük hücreli-dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastaların %25 40 ı tanı anında evre III lokal ileri hastalığa sahiptir (6). Çoğu evre III KHDAK hastası cerrahi rezeksiyona aday değildir ve genellikle kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonuyla tedavi edilirler (7). Yetmişli yıllarda yapılan klinik çalışmalar radyoterapinin etkinliğini ortaya koymuştur ve radyoterapi lokal ileri KHDAK hastalarının tedavisinde uzun yıllar tercih edilen yöntem olmuştur. Optimal radyoterapi dozu 6 hafta süresince uygulanan günlük 2 Gy fraksiyonlarla toplam 60 Gy olarak belirlenmiştir (8). Ancak bu tedavi 6-10 aylık bir medyan sağkalım ve yalnızca %5-7' lik bir 5-yıllık sağkalım sağlayabilmiştir (9). Radyoterapiye rağmen yüksek lokal ve uzak relapsların gözleniyor olması kemoterapinin radyoterapi ile birlikte kullanımı fikrini doğurmuştur. Bu anlamda, pek çok randomize klinik çalışma ve meta-analiz, lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarinda kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonunun tek başına radyoterapiye olan üstünlüğünü göstermiş; iyi prognostik faktörlere sahip bu hastalarda kemoradyoterapiyi standart tedavi olarak önermiştir (10-14). En sık araştırılan tedavi yaklaşımı indüksiyon kemoterapisi sonrasında radyoterapidir (10). İndüksiyon kemoterapisini takiben radyoterapinin yalnız radyoterapiye üstünlüğü, Cancer and Leukemia Group B 8433 (CALGB) ve Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)/ Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 88-08 çalışmalarında ortaya konulmuştur (9, 14, 15). Diğer yandan, European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), radyoterapi ile eşzamanlı olarak uygulanan düşük doz sisplatinin yalnız radyoterapiye kıyasla lokal kontrol ve genel sağkalımı iyileştirdiğini göstermiştir (12). Kemoradyoterapi lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edilse de, radyoterapi ve kemoterapinin uygulama sırası büyük bir belirsizlik konusudur (10). Ardışık yaklaşımın faydalı etkisi büyük ölçüde 8

sistemik metastazların eradikasyonuna bağlı iken, eşzamanlı kemoradyoterapi ile tedavi olan hastalarda lokal kontrolün iyileştirilmesi daha iyi sağkalımla sonuçlanmaktadır (10). Dolayısıyla, indüksiyon kemoterapisinin eşzamanlı kemoradyoterapi ile kombine edilmesi teorik olarak çekicidir; çünkü, gizli uzak metastazlar eradike edilirken aynı zamanda primer lezyonunda etkili bir şekilde kontrol altına alınabilmesi bu şekilde mümkündür (10, 16). Dosetaksel bir taksan olarak tübüline bağlanıp mikrotübül oluşumunu durdurarak mitozu engellemektedir. Tubüline olan afinitesi diğer bir taksan olan paklitakselden yaklaşık 2 kat daha fazladır. Dosetakselin ileri evre KHDAK tedavisinde hem tek ajan (17,18) hem de sisplatinle (19-24) veya gemsitabinle (25-28) ikili kombinasyonda etkili bir ajan olduğu pekçok klinik çalışmada gösterilmiştir. Dosetakselin radyoduyarlaştırıcı etkiside preklinik bir çalışmada akciğer kanseri hücre serileri üzerinde gösterilmiştir (29). Dosetaksel daha sonra pekçok klinik çalışmada lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarin tedaviside tek başına (30-33) veya platinum bileşikleriyle birlikte radyoterapi ile eşzamanlı olarak kullanılmıştır (34-41). Bu çalışmada, lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında dosetakselsisplatinli kemoradyoterapiye dosetaksel-sisplatinden oluşan indüksiyon kemoterapisinin eklenmesinin sağkalım ve yan etki profili üzerine etkisi araştırılmıştır. 9

3. GENEL BĠLGĠLER ANATOMĠ Alt solunum sistemi trakea ve akciğerlerden oluşmaktadır. Trakea torasik kavitedeki ana hava yoludur. Duvarı, kıkırdak halkalar, düz kas ve bağ dokusundan ibarettir ve trakeanın iç yüzeyi epitel hücreleriyle örtülüdür. Trakea, larenksin alt ucundan başlayıp bifürkasyon yaptığı 5. torasik vertebra seviyesinde sonlanmaktadır (42). Bu bifürkasyon karina olarak adlandırılır. Karina hem anatomik hem de radyografik olarak torasik 4 ve 5. vertebra seviyesine denk gelmektedir. Trakea, bifürkasyonda sağ ve sol ana bronşlara bölünmektedir. Bu bronşlar daha sonra ağaç yapısına benzeyen bir dallanma sürecine başlamaktadırlar. Ana bronşlar sekonder bronş olarak bilinen lobar bronş dallarını oluştururlar ve lobar bronşlar daha küçük olan segmenter bronşlara bölünmeye devam ederler. Segmenter bronşlar ise mikroskobik yapılar olan bronşiollere bölünürler ve bronşiollerde alveolar duktusları oluştururlar. Bu düzeyde pek çok kapiller damar alveolar duktusları beslemektedirler. Gazlar alveolar-kapiller membrandan difüzyon yapmaktadırlar. Oksijen ve karbondioksit değişimi bu mikroskobik seviyede gerçekleşir (42). Sağ akciğer oblik (majör) ve horizontal (minör) fissürlerle ayrılmış üst, orta ve alt loblardan oluşur. Sol akciğer tek fissürle ayrılmış iki lobdan oluşur. Sol üst lobun lingular bölümü sağ taraftaki orta loba uymaktadır. Akciğerlerin hilusu, kan damarları, lenfatik damarlar ve sinirlerin akciğere girdiği ve çıktığı yerdir. Mediasten ise iki akciğer arasındaki boşluktur ve içerisinde kalp, timus, özofagus, ana damarlar ve lenfatikler bulunmaktadır (42). Lenfatik sistem, akciğer kanserinde en önemli bölgesel yayılım yollarından biri olduğundan önemlidir. Akciğerin lenfatikleri pek çok şekilde sınıflandırılır. TNM sistemine göre; anatomik olarak, mediastinal ve intrapulmoner olarak gruplandırılırlar. Mediastinal nodlar süperior ve inferior mediastinum olmak üzere ikiye ayrılır ve sayı ve yerleşime göre ayrıca sınıflandırılır. Süperior mediastinal nodlar; üst mediastinal, üst paratrakeal, pretrakeal ve alt paratrakeal (azigos nodları dâhil) nodlardan oluşur. Alt mediastinal nodlar; subkarinal, paraözofajeal (karinanın aşağısı) ve pulmoner ligamandan oluşur. Diğer majör lenf nodu grupları, aortik, subaortik aortikopulmoner pencere, paraaortik (asendan aortik veya frenik), hiler, intralobar, lobar, segmental ve subsegmental nodlardır (42) (Şekil 1). 10

Sağ üst lob lenfleri hiler ve trakeobronşial lenf nodlarına dökülür. Sol üst lobun lenfleri aynı taraf venöz açıyla ve sağ süperior mediastene doğru ilerler. Sağ ve sol alt lob lenfatikleri, inferior mediasten ve subkarinal lenf nodlarına ve buradan sağ superior mediastene (sol alt lob sol superior mediastene de direne olabilir) direne olur (43). Üst Mediastinal Nodlar 1 Üst Mediastinal 2 Üst Paratrakeal 3 Prevasküler ve Retrotrakeal 4 Alt Paratrakeal Üst Mediastinal Nodlar 7 Subkarinal 8 Paraözofajeal 9 Pulmoner ligaman N1 Nodlar 10 Hiler Aortik Nodlar 5 Subaortik 6 Para-aortik (Asendan aorta ve frenik) 11 İnterlobar 12 Lobar 13 Segmental 14 Subsegmental ġekil 1. A. Akciğer kanserinin evrelemesinde kullanılan lenf nodu istasyonları. B. Akciğerin primer lenfatik drenajı. Solunum sisteminin kan dolaşımı lenfatiklerine benzer. Çoğu damar benzer isimlere sahiptirler. Mesela, trakeayı besleyen damarlar trakeal ven ve arterler olarak adlandırılırlar. 11

EPĠDEMĠOLOJĠ Akciğer kanseri, günümüzde kanser mortalitesinin ABD' de ve tüm dünyadaki en yaygın nedenidir (1-3). Amerikan Kanser Derneği, Birleşik Devletler' de 2006 yılında 564,830 insanın kanserden öleceğini ve bunun 162,460' inin akciğer kanserinden kaynaklanacağını tahmin etmektedir (4). Bu rakamlar, bu popülasyon için tüm yeni kanser vakalarının %12,6' sına ve tüm kanser ölümlerinin %28,7' sine (erkeklerde %15 kadınlarda %18) denk gelmektedir. Akciğer kanseri ileri yaş hastalığıdır ve 35 yaşından küçüklerde çok nadir olarak gözlenmektedir. Hastaların %90' ı 40 yaşından büyüktür. İnsidans hızı 35 yaştan sonra logaritmik olarak artmakta, plato yapmakta ve 80-85 yaşlardan sonra düşüş göstermektedir (44). Hastalık 1960' lara kadar erkeklerde görülen bir hastalıktı. Ancak, 1960' lardan sonra kadın hastalarda insidans giderek artış göstermiştir. Amerika'da, 1990' larda, muhtemelen erkeklerdeki sigara kullanımındaki azalmaya ve kadınlardaki artışa bağlı olarak, akciğer kanseri insidansı erkeklerde %1,4 azalırken kadınlarda %1,7 artmaktadır. Dahası, önceleri 1.4/1 olan erkek/kadın oranının 2005 yılında 1.2/1 olması tahmin edilmektedir (4). Ülkemizde, Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Dairesi' nin 1997 yılında yayınlanan raporunda, akciğer kanserleri 1994 yılında tüm kanserler içinde %17.6 oranıyla birinci sırada yer almaktadır. Erkeklerde %26.3 oranı ile birinci, kadınlarda %4.5 ile 8.sıradadır (45). ETĠYOLOJĠ SĠGARA Akciğer kanseri ve sigara dumanı arasındaki nedensel ilişki 1950' lerin başında yapılan vaka kontrol ve daha sonraki kohort çalışmalarının sonucunda kurulmuştur. Bu kanıt, US Surgeon General in "sigara akciğer kanseri yapabilir" şeklinde sonuçlanan 1964' teki raporuyla belgelenmiştir (46). Günümüzde akciğer kanserinin %90' ının sigaraya bağlı olduğu tahmin edilmektedir (47). Sigara içmeyen pasif içiciler de artmış akciğer kanseri riskine sahiptirler (48). Ayrıca pipo (49-52) veya puro (49-54) içimi de akciğer kanseri riskini artırmaktadır. Sigara ile akciğer kanseri arasındaki doz-cevap ilişkisi kanıtlanmış olsa da ve riskin içilen sigara miktarı ve 12

süreye bağlı olduğu gösterilmiş olsa da (55), halen sigara içen bireylerin sahip olduğu rölatif akciğer kanseri riski, hayatında hiç içmeyen bireylerden yaklaşık 11-17 kat daha yüksektir (56). Ayrıca sigaranın bırakılmasıyla risk zamanla azalmaktadır (47,55). Her iki cinste de adenokarsinomlar sigara içmeyenlerde çok daha sıktır; fakat sigaradan bağımsız olarak skuamöz hücreli karsinom erkeklerde, adenokarsinom ise kadınlarda daha sıktır. Sigara ile en fazla ilişkili histolojik tipler skuamöz hücreli karsinom ve özellikle kadınlarda, küçük hücreli karsinomdur (57). Tütün dumanı 4000 den fazla karsinojeni içeren kimyasalların kompleks bir karışımıdır. Nikotinin ve alkaloid arekolinden türeyen N-nitrozaminler (NNK [nikotin türevi nitrozamino keton] ve NNN [N'-nitrozonornikotin] gibi) ve polisiklik hidrokarbonlar (benzopiren ve dimetilbenzantresen) en önemli tütünle- ilişkili inhale karsinojen gruplarıdır. Sigara dumanından türeyen bu bileşikler ciddi mutajenlerdir ve deney hayvanlarında akciğer kanseri yapmaktadırlar. DĠĞER RĠSK FAKTÖRLERĠ Akciğer kanseriyle ilişkisi gösterilmiş diğer faktörler tabloda gösterilmiştir (57). Tablo1. Akciğer kanserinde sigara dışındaki risk faktörleri (57) Mariyuhana ve kokain Mesleki ve çevresel karsinojenler Asbest Radon Arsenik Bis-klorometil eter Krom Form aldehit İyonize radyasyon Nikel Polisiklik aromatik hidrokarbonlar Sert metal tozu Vinil klorid Familiyal risk faktörleri Birinci derece akrabada akciğer kanseri öyküsü Benign akciğer hastalıkları Yaygın pulmoner fibroz Asbestoz KOAH Tüberküloz 13

KLĠNĠK BULGULAR Akciğer kanserinin şikayet ve bulguları genellikle sinsidir ve sıklıkla karşılaşılan KOAH dan ayırt etmek çoğunlukla güçtür. Hastalık bulguları lokal hastalığa, hastalığın bölgesel ve uzak yayılımına bağlı olabilir (58). 1. LOKAL HASTALIK Hasta en sık lokal hastalığın neden olduğu şikayetlerle başvurur. Ciddi ve gerilemeyen öksürük (hastaların %75'inde), hemoptizi (hastaların %60' ında), dispne (hastaların %15' inde) ve göğüs ağrısı en sık rastlanan ilk başvuru şikayetleridir. 2. BÖLGESEL HASTALIK Hastalığın bölgesel yayılımı (genellikle santral mediastinal, paratrakeal, parahiler ve subkarinal lenf nodlara) ağrı, öksürük, dispne ve nadiren obstrüktif pnömoniye sekonder abse oluşumuna neden olabilir. Mediastinal yayılım özofajeal basıya bağlı olarak disfaji ile kendini gösterebilir. Dispne, fasiyal, boyun ve kol ödemi, ortopne ve siyanozla karakterize süperior vena kava sendromu, rekürren larenjeal sinir tutulumuna bağlı olarak disfoni ve frenik sinir tutulumuna bağlı olarak diyafram felcinin neden olduğu dispne de görülebilir. Ayrıca süperior sulkus tümörlerinde (pankoast) servikal sempatik sinir tutulumuna bağlı olarak Horner sendromu beklenebilir (59,60). 3. METASTATĠK HASTALIK Uzak metastaz genellikle anoreksi, kilo kaybı, halsizlik, ağrı veya nörolojik bulgulara neden olabilmektedir. Ayrıca akciğer kanserli hastaların %2' sinde tümör tarafından salınan kimyasallar veya hormonların sebep olduğu bulgularla karakterize paraneoplastik sendromlar gösterilmiştir (61). 14

TANISAL ÇALIġMALAR Rutin akciğer filmi (PA ve lateral) en yaygın kullanılan radyolojik görüntüleme yöntemidir. Garland ve ark (62), bir akciğer tümörünün direk grafide saptandığı anda doğal seyrinin neredeyse %75 ini tamamlamış olacağını ileri sürmüştür. BT, akciğer kanserinde değerlendirmede, evrelemede ve tedavinin planlanmasında en değerli radyolojik yöntemdir, fakat enflamatuar hastalıkları neoplaziden ayırt etmede yetersiz kalmaktadır (63,64). Bir santimetreden küçük mediastinal lenf nodlarının metastatik hastalık içermesi olağan değildir. Bronkojenik kanseri olan hastalarda lenf nodu büyüklüğü 1-2 cm arası orta riskliyken, 2 cm' den büyük lenf nodları çoğunlukla metastatiktir (65). (Şekil 2,3) ġekil 2. A. Sağ üst lob tümörünü gösteren PA akciğer grafisi. B. Orta hat yapılara invazyonu gösteren BT kesiti. ġekil 3. A. Orta hat hastalığı gösteren PA akciğer grafisi. B. Mediasten tutulumunu gösteren BT kesiti. 15

Pozitron emisyon tomografisi (PET) şüpheli lezyonların malign doğasını tespit etmede, lenf nodu tutulumu da dahil olmak üzere (66-69) tümör yayılımını daha doğru belirlemede, ve 3-boyutlu konformal radyoterapi tedavi planlamasında giderek daha fazla kullanılmaktadır (70). Çalışmalar, evrelemede PET ile birlikte BT kullanılmasıyla sensitivite ve spesifisitenin %60'dan %85'lere çıktığını göstermiştir (69). Kalff ve ark. (71), 105 KHDAK li hastada 18 F- florodeoksiglukoz PET' in klinik tedavi üzerine etkisini prospektif olarak değerlendirmişlerdir. PET, radyoterapi uygulanan 34 hastanın 22'de (%65) radyasyon uygulamasını etkilemiştir. Konvansiyonel yöntemlerle inoperabl olarak değerlendirilen 12 hastanın, PET ile daha düşük evrede olduğu tespit edilmiş ve küratif cerrahisi yapılmıştır. BT ve PET cerrahi adayı 20 hastadan 3 'nü düşük evrelerken; PET, BT' de belirgin olan bir küçük intrapulmoner metastazı kaçırmıştır. PET ile hiçbir patolojik N2 hasta atlanmamıştır. Multipl radyonüklid görüntüleme, (karaciğer-dalak, beyin veya kemik) spesifik organ semptomlarının yokluğunda gerekli değildir. Pulmoner fonksiyon testleri hastanın cerrahi rezeksiyona ve radyoterapiye dayanabilirliğini değerlendirmede önemli testlerdir. Balgam sitolojisiyle hastaların %65-75'de malignite tespit edilebilmektedir. Bronkoskopik değerlendirme, preoperatif sitolojik kanser tanısı varlığında bile önemli bilgi sağlar. Akciğer grafilerinde görülen şüpheli, tanı konulamamış periferik yerleşimli lezyonlarda floroskopi altında perkütan biyopsi yapılabilir. Tanıda kullanılan diğer yöntemler mediastinoskopi, skalen nod biyopsisi, eksplaratuar torarakotomi ve ulaşılabilinir metastatik bölgelerden biyopsidir. HĠSTOPATOLOJĠ (72) verilmiştir (73). Tablo 2 de akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması 16

Tablo 2. Akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması I. Epitelyal tümörler A.Benign 1. Papillom 2.Adenom B. Displazi/karsinoma in situ C. Malign 1. Skuamöz hücreli karsinom a. Spindle hücreli varyant 2. Küçük hücreli karsinom a. Oat hücreli karsinom b. İntermedier hücreli karsinom c. Kombine oat hücreli karsinom 3. Adenokarsinom a. Asiner b. Papiller c. Bronkoalveoler d. Müsin üreten solid karsinom 4. Büyük hücreli karsinom a. Dev hücreli karsinom b. Berrak hücreli karsinom 5. Adenoskuamöz karsinom 6. Karsinoid tümör 7. Bronşiyal bez karsinomu 8. Diğerleri II. Yumuşak doku tümörleri III. Mezotelyal tümörler A. Benign B. Malign IV. Diğer tümörler A. Benign B. Malign V. Sekonder tümörler VI. Klasifiye edilemeyen tümörler VII. Tümör benzeri lezyonlar Skuamöz Hücreli Karsinom En sık görülen akciğer kanseri histolojik alt tipidir. Erkeklerde daha sık görülmektedir. Trakeobronşial ağacın proksimalinde yerleşme eğilimindedir. Yıllar süren karsinogenez sonucu bronş epitelinde yavaşça gelişir. Bu nedenle radyolojik ve klinik bulgu olmadığı halde balgam ve bronş lavaj örneklerinde atipik hücreler görülebilir. Keratinizasyon ve interselüler köprüler oluşturan iyi diferansiye tipten, indiferansiye tipe kadar giderek değişiklik görülebilir. Tümör hücreleri belirgin tabakalar yaparlar (stratifikasyon). Metastaz yapmadan, ana bronşları endobronşial kitle lezyonu oluşturup tıkayarak semptom verdiğinden, teşhisi daha erken ve prognozu daha iyidir. Az diferansiye formunda metastaz sıkken, iyi ve orta diferansiyasyon gösterenlerde direkt yayılım ve lenfojen yayılım daha yaygındır. 17

Adenokarsinom Kadın ve erkeklerde eşit sıklıkta görülmektedir. Sıklıkla akciğerin periferik tümörleridir. Daha önce geçirilmiş olan hastalıklarla bağlı oluşan skar zemininde de gelişebilmektedir. Sigara etiyolojisinde rol oynasa da, skuamöz hücreli karsinomdaki kadar sorumlu değildir. Neoplastik hücreler küboidal ve kolumnar olup sıklıkla müsin salgılarlar. Tipik olarak tübüler, asiner veya papiller yapılar oluştururlar. Özellikle plevraya, karşı akciğer hiler veya mediastinal lenf bezlerine yayılma eğilimindedirler. Metastazlarını sıklıkla kemik, santral sinir sistemi, adrenal bezler ve karaciğere yaparlar. Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu Erkeklerde daha sık görülen ve sigara içimi ile yakın ilişkili alt tiptir. Genellikle santral yerleşimlidirler. Klinik morfolojik özellikleri, kemoterapi ve radyoterapiye duyarlı oluşları nedeni ile diğer akciğer kanseri alt tiplerinden ayrılırlar. Küçük oval, yuvarlak, lenfositten biraz büyük, dar sitoplazmalı, hiperkromatik nüveli ve çok mitoz gösteren hücrelerden oluşmaktadırlar. Klasik yulaf hücreli karsinom dışında spindle veya füziform hücreli de olabilirler. Hızlı büyüyen, geniş infiltrasyon yapabilen ve erken yayılan lezyonlar olup; nadiren rezektabl durumda yakalanırlar. İkiye katlama zamanı yaklaşık 30 gündür. Bu durum tümörün kemoterapi ve radyoterapiye duyarlı oluşunu açıklamaktadır. Tanı konulduğunda hastaların %80 i uzak metastaz yapmıştır. Nöroendokrin özellikler gösterirler. (Nöron spesifik enolaz, elektron mikroskobide nörosekretuar granüller görülmesi, nöroflament bulunması). Paraneoplastik sendromların en sık görüldüğü akciğer karsinomudur. (Uygunsuz ADH Sendromu, Hiperkalsemi, Cushing Sendromu gibi) Büyük Hücreli Akciğer Karsinomu Sitolojik diferansiyasyon göstermeyen skuamöz veya glandüler neoplazmaların oldukça indiferansiye şeklidir. Hücreler anaplastik olup büyük veziküler çekirdekleri vardır. Periferik yerleşim gösteren büyük hacimli tümörlerdir. Erken metastaz gösterdiğinden prognozu kötüdür. 18

Karsinoid Tümörler Küçük hücreli akciğer karsinomu gibi Kulchitzky hücrelerinden kaynaklanırlar. Tipik karsinoidler metastaz olasılığı düşük olan iyi prognozlu tümörlerdir. Karsinoid sendrom bulguları nadir olarak görülmektedir. Mitoz, nekroz ve sitolojik atipinin görüldüğü atipik karsinoid tümörler erken dönemde metastaz yapabilirler. Beş yıllık sağkalım küçük hücreli akciğer karsinomu kadar kötü olmasa da tipik karsinoid tümörden daha kısadır. EVRELEME American Joint Committee on Cancer (AJCC), ilk olarak Mountain ve ark (74) tarafından ileri sürülen ve genel olarak cerrahi bulguları temel alan TNM sınıflamasını kabul etmiştir. Bu evreleme sistemi günümüzde tekrardan güncellenmiştir (73,75) ve güncellenen bu yeni sistem AJCC ve International Union Against Cancer (IUAC) tarafından 1997' de kabul görmüştür (Tablo 3,4 ve Şekil 5). ġekil 5. KHDAK için anatomik evre gruplaması 19

Tablo 3. Akciğer kanserinde TNM evreleme sistemi Primer tümör (T) T1 Primer tümör değerlendirilemiyor. Balgam veya bronş lavaj sıvısında malign hücreler görülmesine rağmen radyolojik veya Bronkoskopik olarak tümör saptanamıyor. Tx To T1 T2 Primer tümör bulgusu yok Karsinoma in situ En geniş çapı <3 cm olan, akciğer veya viseral plevra ile çevrili, bronkoskopik olarak lobar broştan daha proksimale invazyon yapmayan tümör a Aşağıdaki boyut ve yayılım özelliklerinden birine sahip tümör; En geniş çapı >3cm Ana bronşa invaze ancak karinadan >2cm uzakta. Viseral plevraya invaze Hiler bölgeye uzanan fakat bütün akciğeri kapsamayan atelektazi ya da obstrüktif pnömoni T3 T4 Bölgesel lenf nodları (N) Herhangi bir büyüklükte; göğüs duvarı (süperior sulkus tümörleri dahil), diyafram, mediastinal plevra dan herhangi birine invaze veya ana bronşta ancak karinaya <2cm yakınlıkta ama karinayı invaze etmeyen veya tüm akciğerde atelektazi ya da obstrüktif pnömoniye neden olan tümör. Herhangi büyüklükte; mediasten, kalp (miyokard), ana damarlar, trakea, özofagus, vertebra korpusu ve karinadan herhangi bine invaze ya da malign plevral efüzyonlu tümör b Nx Bölgesel lenf nodu değerlendirilemiyor No Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1 Aynı taraf peribronşiyal veya perihiler lenf nodu metastazı var. (Direk uzanım dahil) N2 Aynı taraf mediastinal veya subkarinal lenf nodlarına metastaz var N3 Karşı taraf mediastinal veya hiler, aynı veya karşı taraf skalen ya da supraklaviküler lenf nodlarına metastaz var Uzak metastaz (M) Mx Mo M1 Uzak metastaz varlığı değerlendirilmiyor Uzak metastaz yok Uzak metastaz var c a İnvaziv bileşeni bronş duvarına sınırlı olan ve ana bronşun proksimaline kadar uzanım gösteren herhangi bir büyüklükteki nadir süperfisyel tümörlerde T1 olarak sınıflandırılır. b Akciğer kanseriyle ilişkili plevral efüzyonların çoğu tümörden dolayı meydana gelmektedir. Ancak plevral sıvısının multipl sitopatolojik incelemesinde tümör negatif gelen az sayıda hasta da bulunmaktadır. Bu durumlarda, sıvı kanlı ve eksuda karakterde değildir ve hastalık malign efüzyonu olmadığı varsayılarak, primer tümörün boyutuna göre T1, T2 veya T3 olarak evrelendirilir. Aynı durum perikardiyal efüzyonlar içinde geçerlidir. c Tümörün olduğu lob dışındaki ipsilateral lobdaki metastatik nodül(ler)de benzer şekilde M1 olarak evrelendirilir. AJCC Cancer staging manual, 6.th edition. New York: Springer-Verlang, 2002. 20

Tablo 4. TNM evre gruplaması: TNM alt grupları Evre TNM alt grubu Evre O Ca in situ Evre la T1 NO MO Evre IB T2 NO MO Evre ila T1 N1 MO Evre IIB T2 N1 MO T3 NO MO Evre IllA T3 N1 MO T1 N2 MO T2 N2 MO T3 N2 MO Evre IIIB T4 NO MO T4 N1 MO T4 N2 MO T1 N3 MO T2 N3 MO T3 N3 MO T4 N3 MO Evre IV Herhangi T, Herhangi N, Herhangi M PROGNOSTĠK FAKTÖRLER Akciğer kanserli hastalar için prognostik faktörler; hasta, tümör ve tedaviye özgü değişkenler olmak üzere ayrılmaktadır. Stanley (76), yaklaşık 5000 inoperabl akciğer karsinomlu hastada (V.A. Akciğer Grup Protokolleri) 77 prognostik faktörü değerlendirmiştir. Sağkalımı etkileyen en önemli 3 prognostik faktör; performans durumu (Karnofsky skoru), hastalığın yaygınlığı ve kilo kaybı gibi hastaya özgü değişkenlerdi. Tümör boyutu ve histolojik alt tipi gibi tümöre özgü faktörler tek başlarına dikkate alındıklarında önemli görünseler de çok değişkenli analizler bunu desteklememiştir. IASLC' de benzer şekilde tümör evresinin ve performansın KHDAK için önemli prognostik faktörler olduğunu göstermiştir (77). Tablo 5' te KHDAK için bu uluslar arası grubun kabul ettiği prognostik faktörler listelenmiştir. Hastalık evresinin prognostik önemi en iyi Mountain tarafından gösterilmiştir (78,79). Operabl hastalar için önemli prognostik faktörler, cerrahi evre (T ve N evresi) ve cerrahinin yeterli olup olmadığıdır. 21

Tablo 5. KHDAK de prognostik faktörler (78,79) DeğiĢken Kesin Muhtemel Mutemelen değil Evre (TNM) Performans Kilo kaybı Cinsiyet X X LDH, albümin X Histoloji Hgb, Plt, WBC Biyolojik faktörler b Yaş X Kan transfüzyonu X RT doz ve cevabı c,d X Sisplatinli KT e X a Skuamöz histoloji yalnızca erken evrelerde üstün olabilir. b ras mutasyonu gibi dominan onkogenler;p53, Rb ve 3p- gibi supresör onkogenler; müsin antijenler; kan grubu antijenleri, NCAM gibi hücre adezyon molekülleri; nöroendokrin belirteçler; büyüme faktör reseptörleri; DNA anöploidisi ve diğerleri; kan damarı invazyonu, c Bölgesel olarak ilerlemiş hastalıkta, d Post-terapi faktörü; doğru bir prognostik faktör değil; ikinci bir değerlendirme için stratifikasyon olarak dikate alınmalıdır, e İleri hastalıkta. X X X a X X Warner-Wasik ve ark, 1983-1994 tarihleri arasında yapılmiş 9 RTOG çalışmasına alınmış toplam 1999 radyoterapi veya kemoradyoterapi ile tedavi edilen lokal ileri KHDAK hastaları için prognostik faktörleri analiz etmiştir (80). Tek değişkenli analizler, şu değişkenlerin artmış medyan sağkalımla ilişkili olduğunu göstermiştir; %8'den daha az kilo kaybı, 90-100 arası Karnofsky skoru, 70'den küçük yaş, kadın cinsiyet, dispne, disfoni, öksürük, T1 veya T2 hastalık, plevral efüzyonun olmayışı, minimal atelektazi, anormal pulmoner fonksiyon testi, normal protein, normal hemoglobin düzeyi, normal BUN veya LDH, klinik No hastalık, adenokarsinom veya adenoskuamöz histoloji, periferik yerleşimli tümör ve tedaviye kemoterapinin eklenmesi. Prognostik faktörlerin yaygınlığına göre belirgin olarak farklı medyan sağkalıma sahip 5 hasta alt grubu tanımlamıştır: 1. KPS >90, kemoterapi (medyan sağkalım 16,2 ay) 2. KPS >90, kemoterapi yok, plevral efüzyon (medyan sağkalım 11,9 ay) 22

3. KPS <90, <70 yaş, büyük-hücreli-dışı histoloji (medyan sağkalım 9,7 ay) 4. KPS >90, plevral efüzyon veya KPS <90, <70 yas, büyük hücreli histoloji veya >70 yaş, plevral efüzyon (medyan sağkalım 6,1 ay) 5. >70 yas, plevral efüzyon (medyan sağkalım 2,9 ay) Akciğer kanserinde moleküler prognostik belirteçlerin listesi büyümeye devam etmektedir. KHDAK' inde negatif prognostik faktörler şunlardır; K-ras onkogen mutasyonu, tümör süpresör gen delesyonu (örn. p53), NCAM (nöral hücre adezyon molekülü) ekspresyonu, yüksek serum nöron-spesifik enolaz düzeyi, ErbB-1 (epidermal büyüme faktör reseptörü) ve ErbB-2 (Her2/neu) gibi ErbB ailesinden genlerin aşırı ekspresyonu, proliferatif belirteçlerin (Ki67, siklin D1, P16 kaybı, siklin E ve siklin B1), yüksek anjiyogenez belirteçleri (microvessel density, VEGFR ve matriks metalloproteinazlar) ve düşük apoptotik belirteçler (apoptotik indeks, fas hücre yüzey reseptörü ve kaspaz-3). Bu faktörler akciğer kanserinin biyolojisine yeni bir klinik anlayış getirmişlerdir ve bu biyobelirteçlerle halen yapılmakta olan prospektif çalışmaların, prognostik ve terapödik etkilerinin olması muhtemeldir. AKCĠĞER KANSERĠNDE TEDAVĠ MODALĠTELERĠ Akciğer kanserinin tedavisinde tüm konvansiyonel modaliteler (cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi) tek başına yada kombinasyonda yoğun bir şekilde çalışılmıştır. İmmünoterapi ve radyo-etiketli monoklonal antikorlar gibi daha yeni modalitelerde gene araştırılmaktadırlar. CERRAHĠ Eğer rezektabl ise, KHDAK cerrahi olarak tedavi edilmelidir (81). Ancak, tüm akciğer kanserli hastaların yaklaşık %20'si cerrahiye aday gösterilmekte ve bunların %90'ı rezektabl olabilmektedir. Cerrahinin genel olarak kabul görmüş kontraendikasyonları; tümörün supraklaviküler lenf nodu dahil hemitoraks dışına yayılımı, malign plevral efüzyon, mediastinal uzanım, rekürren larenjeal sinir invazyonu, mediastinal lenf nodu tutulumu, medikal inoperabilite ve hastanın 23

cerrahiyi reddetmesidir (82). Tam rezeksiyon (cerrahi sınır negatif ve bölgesel lenf nodu tutulumu yok) uygulanmış olan hastalarda 5-yıllık sağkalım klinik evre IA için %60-70, IB için %50-60 ve IIA için ise gene %50-60 civarındadır. İlerlemiş evrelerde, tümör yayılımı ve lenf nodu tutulumuna bağlı olarak total eksizyon şansı azalmakta ve bunun sonucunda 5-yıllık sağkalım kötüleşmektedir (83,84). Sınırlı evre hastalıkta VATS ile sınırlı wedge rezeksiyon iyi sonuçlar doğursa da tercih edilen prosedür eğer mümkünse lobektomi artı lenf nodu örneklemesidir. Eğer lezyon santral yerleşimli ve ana bronşa yakınsa total pnömonektomi gerekmektedir, ancak bu durumda preoperatif ve postoperatif pulmoner fonksiyon dikkatlice değerlendirilmelidir. Cerrahinin primer tedavi olarak düşünüldüğü durumlarda, radyoterapinin tedaviye preoperatif veya postoperatif düzende eklenmesi hususunda ciddi bir ilgi mevcuttur. Preoperatif radyoterapi çalışmalarda sıklıkla kullanılmış (özellikle apikal tümörlerde) olsa da, çoğu çalışmada sağkalım ve rezektabilitede belirgin bir iyileşme gösterilememiştir (85, 86). Cerrahi palyatif amaçla da kullanılabilir ancak bu amaçla endikasyonu çok kısıtlıdır. KEMOTERAPĠ Pek çok bronkojenik kanser tek ajan kemoterapiye cevap verse de bu nadiren tam cevaptır ve tipik olarak kısa sürelidir. En etkili tek ajan ilaç halen sisplatindir. 1990'lardan itibaren vinorelbin, paklitaksel, gemsitabin, dosetaksel ve irinotekan gibi yeni ajanlar KHDAK tedavisinde tek ajan olarak veya platinlerle kombine tedavide kullanılmışlardır (87-92). Bu ajanlar tek başlarına orta derecede (%20-50) cevap gösterirken, platinlerle kombinasyonda daha iyi cevap ve 5-yıllık sağkalım oranları sağlamaktadırlar. RADYOTERAPĠ Postoperatif radyoterapinin, cerrahi sınır negatif ve lenf nodu tutulumu olmayan olgularda faydası gösterilememiştir. Ancak, postoperatif radyoterapinin lenf nodu pozitifliğinde ve rezidüel lokal hastalıkta 3- ve 5-yıllık sağkalımı ve lokal 24

kontrolü iyileştirdiği çok sayıda çalışmada gösterilmiştir (93,94). Eksternal radyoterapiye sistemik kemoterapinin eklenmesiyle lokal kontrol ve sağkalım avantajının gösterilmesi, bu iki modalitenin kombinasyonunu lokal nükste ve inoperabl hastalıkta yeni standart tedavi konumuna taşımıştır. Ancak bu iki modalitenin en doğru zamanlaması (ardışık veya eşzamanlı) hususu henüz net değildir ve radyoterapi sahalarının ve zaman-doz ilişkisinin net tanımı kanıtlanmış değildir. KONVANSĠYONEL RADYOTERAPĠ TEKNĠKLERĠ Volüm, Alanlar ve IĢın Düzenlemeleri Tedavi edilecek volüm ve radyoterapi sahaları, primer tümörün yerleşimine, büyüklüğüne, lenfatik drenaj alanlarına, histolojik tipe ve mevcut cihaz ve ışın enerjilerine göre ayarlanmaktadır. Akciğer kanserinin tedavisinde kullanılan tipik radyoterapi alanı, primer tümör volümünü ve komşu mediasteni içeren karşılıklı paralel ön-arka mediastinal sahalardan oluşur. Tipik olarak AP/PA saha dizaynı, her hangi bir gros tümör etrafında 2 cm sınırla ve eğer ışınlanacaksa elektif lenf nodlarının etrafında 1 cm sınırla ayarlanır. Primer tümör volümüne ve tutulmuş lenfatiklere 45-50 Gy sonrasında ek doz sahası planlanır. Düzensiz şekilli alanlar tercih edilmelidir ve normal dokuları mümkün olduğu kadar korumak için özel ikincil bloklar kullanılmalıdır. Eğer tedavi sahalarına potansiyel lenfatik drenajda dahil edilecekse şu hususlar önerilmektedir; 1. Eğer primer tümör üst lobda ise, aynı taraf supraklaviküler bölge de tedavi sahasına dahil edilmelidir ve alt saha sınırı karinanın 5-6 cm altına çekilmelidir. 2. Eğer primer tümör orta veya alt lobda ise ve mediastinal LAP yoksa supraklaviküler bölgeyi tedavi etmeye gerek yoktur. 3. Eğer BT' de veya mediastinoskopide gösterilmiş gros üst mediastinal tümör varsa, ayni taraf supraklaviküler bölge de tedavi sahasına dahil 25

edilmelidir. 4. Aynı taraf hilus genellikle ışınlanan volüme dahil edilir ancak eğer kontralateral hiler bölge nodları tutulu değilse karşı hilus saha dışı bırakılır. 5. Eğer indüksiyon kemoterapisi uygulanmışsa primer tümör volümünün tanımı kemoterapi öncesi belirlenen volüme göre yapılmalıdır. Geleneksel radyoterapi saha dizayn örnekleri Şekil 6 da görülmektedir. ġekil 6. KHDAK radyoterapisinde primer tümörün anatomik yerleşimine göre kullanılan saha örnekleri. Çeşitli çalışmalarda, klinik evre I seçilmiş KHDAK' li vakalarda, bölgesel lenfatiklere elektif ışınlama yapılmadığında, yapılanlarla benzer tümör kontrolü ve sağkalım görülmüştür ve bu nedenle elektif nodal ışınlama bu çalışmalarca önerilmemektedir (95-97). Çoklu alanlar ve açılı alanlar spinal kord dozunu 45 Gy altında tutarken yeterli tümör dozu sağlarlar. Açılı saha simülasyon filmleri Şekil 7' de görülmektedir. Korddışı oblik sahalar bazen tüm mediasteni içermemektedir. 26

ġekil 7. Açılı saha simülasyon filmleri. Göğüs yüzeyinin eğimi, tedavi sahası üzerinde değişen kaynak tümör mesafesine ve dolayısı ile eşit olmayan doz dağılımına yol açar; bu kompansatör filtrelerin kullanımıyla düzeltilir. Lateral alanlar bazı merkezlerde primer tümör ve hiler ve mediastinal lenf nodlarına ek doz vermek amacıyla kullanılmaktadır. Ancak, göğüsün lateraldeki kalınlığı nedeniyle, bu alanlardan uygulanacak doza bağlı olarak, normal akciğer dokusuna belirgin olarak daha fazla ışın dozları verilmiş olur. Posterior spinal kord blok kullanımı (5 yarı-değer kat, 2cm genişlik) mediasten dozunun azalması nedeniyle tercih edilmemelidir. Tümör Dozları KHDAK' de, tümör evresi, hastanın durumu ve radyoterapi fraksiyonasyonuna bağlı olarak 1.8-2 Gy fraksiyonla 50-79.2 Gy tümör dozları uygulanmaktadır. Ancak unrezektabl, lokal ileri evre KHDAK tedavisinde son 30 yıldır kullanılagelmiş standart radyoterapi dozu RTOG 73-01 çalışmasında öngörülen günlük 2 Gy fraksiyonlarda toplam 60 Gy' dir (98). Çoğu split-course fraksiyonasyon şemasında 2-3 haftada 25-30 Gy tümör dozu (2.5-3 Gy fraksiyonlarla) verilmekte ve iki tedavi arasında 2-4 haftalık dinlenme periyodu uygulanmaktadır. Hiperfraksiyone radyoterapi (2X 1.2-1.5 Gy/gün) normal dokularda morbiditeyi artırmadan tümöre daha fazla radyoterapi dozları vermek üzere (79.2 Gy) 27

denenmiştir (15). Akselere fraksiyonasyon ile (1.5-1.6 Gy bid veya tid) 50-79.2 Gy dozlar, bir faz II randomize olmayan çalışmada test edilmiş (99) ve sonuçlar diğer RTOG çalışmalarıyla benzer bulunmuştur. (14, 100) Üç Boyutlu Konformal Radyoterapi Akciğer kanserinde, yüksek radyoterapi dozlarının daha az morbiditeyle verilmesine imkan sağlayan, 3-boyutlu konformal radyoterapi teknikleri detaylı olarak tanımlanmıştır (101, 102). 3-boyutlu konformal radyoterapi kullanılarak yapılmış pek çok çalışma göstermiştir ki; evre I-III akciğer kanseri tedavisinde 60 Gy ötesine çıkılmış dozlar daha iyi sağkalım ve lokal kontrol oranları sağlamaktadır (103, 104). Gros tümör volümünün büyüklüğünü belirlerken gerçek tümör ile postobstrüktif atelektazi veya pnömoninin ayrımını yapabilmek önemli bir problemdir. Hedef volümün sınırlanmasında klinisyenler arasında önemli farklılıklar görülmüştür (105). Radyologla konsültasyon önemli bir katkı sağlamamaktadır. MRG ve PET gibi görüntüleme yöntemleri, tümör sınırlarının belirlenmesinde daha fazla katkıda bulunabilir (70). Akciğer kanserinde klinik hedef volümün (CTV) belirlenmesi zordur. Genel olarak, primer gros tümör volüme (GTV) önemli bir klinik hedef volüm sınırı eklenmemektedir. Akciğer kanseri cerrahi piyeslerinin değerlendirildiği bir çalışmada, Giraud ve ark. (106) hastaların %95' inde mikroskobik tümörü kapsamak üzere (CTV) GTV etrafına, adenokanser için 6 mm, skuamöz hücreli kanser için ise 8 mm sınır eklemenin gerekli olduğunu bildirmiştir. Aynı taraf hiler veya mediastinal lenf nodları da tedavi edilecekse, bunlar da CTV içerisine dahil edilmelidir. Lenf nodları 1.5cm'den büyük olduğunda, %90 olasılıkla patolojik tutulum gösterdiğinden, mutlaka GTV içine katılmalıdır. Planlanan hedef volüm (PTV) ve tedavi edilen volüm hesaplanırken, tümörün ve normal organların solunumla hareketi de dikkate alınmalıdır. Aktif solunum kontrolü (107), eş zamanlı tümör izleme sistemi (108) ve derin solunumda nefes tutma (109) gibi çeşitli sistemler bu belirsizliği azaltmak için değerlendirilmektedirler. 28

Konturlarının çevrelenmesi gereken kritik organlar genellikle akciğerler, kalp, spinal kord, özofagus, karaciğer, brakiyal pleksus ve cilttir. İstenilen doz dağılımını sağlamak için başlangıçta ön/arka alanlar kullanılır, takiben açılı alanlar ve sonrasında daha da küçültülmüş volümde açılı alanlar kullanılır. Akciğer kanseri tedavisinde üç boyutlu konformal radyoterapi planlama örnekleri şekil 8 de verilmiştir. ġekil 8. KHDAK tedavisinde üç boyutlu konformal radyoterapi planlama örnekleri. Başlangıçtaki primer tümör ve nodal dokular için (PTV 1) 50 Gy doz; daha sonra primer tümör ve tutulu aynı taraf veya mediastinal lenf nodlarını içeren PTV 2 için 65-80 Gy doz verilir. Doz dağılımı ve doz volüm histogramlarının analizi sırasında, hedef volümün kapsanmasına ve belirli bir dozu alan normal doku volümünün ayarlamasına özellikle dikkat edilmelidir. Akciğerlerin radyasyon toleransının düşük olması (20 Gy) nedeniyle, elektif nodal doku ışınlaması ihmal edilerek veya primer tümör ve nodal volüm alanlarının elektif tedavisinde daha az doz verilerek, normal akciğer dozu azaltılmaya çalışılmıştır (102, 110). Üç-boyutlu konformal radyoterapi ile tedavi edilen hastalarda radyasyon pnömonisi açısından en önemli prognostik faktörler; tüm akciğerin aldığı volüm yüzdesinin 20 Gy' den fazla olması, toplam ortalama akciğer dozu ve primer tümörün lokalizasyonudur (üst veya alt lob). Toplam akciğer volüm yüzdesinin, 20 Gy' den fazla doz almasıyla pnömoni şiddeti arasında anlamlı korelasyon bulunmuştur (111). 29

Biyofiziksel veya biyolojik fonksiyon modelleri kullanılarak yapılan yoğunluk modülasyonlu radyoterapi (IMRT), hedefteki doz düzensizliklerini sınırlar ve doz artırımı sağlayarak lokal tümör kontrol olasılığını artırır. Brakiterapi Brakiterapi, lokalize, büyük ve unrezektabl tümörlerde primer tedavi olarak veya eksternal radyoterapiye boost amacıyla (üç defa 5 Gy' lik fraksiyonlarda veya tek 10 Gy'lik fraksiyonda), uygun bir alternatif olarak düşünülebilir (112,113). Endikasyonları; torasik semptom varlığı (endobronşial tümör veya obstrüktif pnömoniye bağlı dispne), toraksa daha önceden yüksek doz radyoterapi uygulanması ve endobronşiyal veya endotrakeal lezyon varlığıdır. TEDAVĠ YAN ETKĠLERĠ (114) Akut Yan Etkiler Akut toksisite (radyoterapi uygulanması süresince oluşan veya tedavinin bitiminden 1 ay sonra ortaya çıkan) özofajit, öksürük, cilt reaksiyonları ve yorgunluktan ibarettir. Akut radyasyon özofajiti radyoterapinin 3. haftasında, yaklaşık 30 Gy dozda başlar. Radyoterapi ve kemoterapi kombinasyonu özofagus sekellerini artırır. Akut özofajit tedavisi mukozal anestetikleri (visköz lidokain) ve irrite olmuş yüzeyleri örten ajanları (süspansiyon ve likid antiasitler) içermektedir. Likid aneljezikler özellikle kombine kemoterapi ve toraks radyoterapisinde gereklidir. Semptomlar geçmezse ve beslenme durumu bozulursa nazogastrik tüp, geçici gastrostomi veya intravenöz hiperalimentasyon gerekebilir. Moniliazis ekarte edilmelidir ve eğer varsa uygun tedavi verilmelidir (Nistatin). Öksürük (bronşiyal mukozal irritasyona bağlı) sıktır; ama çoğunlukla şiddetli değildir. Antitüssif tedavi kodein fosfat ile birlikte veya olmaksızın genellikle etkilidir. Radyasyon pnömonisinin akut fazının tedavisi yatak istirahati, bronkodilatör kullanımı ve kortikosteroid tedaviden oluşmaktadır. Şiddetli vakalarda pozitif basınçlı oksijen kullanılabilir. Sekonder enfeksiyon olmadıkça antibiyotikler kullanılmaz. Akut 30

semptomların kontrolünden sonra kortikosteroidler birkaç haftalık periyotta azaltılır. Steroidlerin ani kesilmesi akciğerin subklinik radyasyon hasarının aktivasyonuna yol açabilir. Lhermitte sendromu % 10-15 hastada görülüp, geçicidir ve klinik önemi yoktur. Megavoltaj tedaviyle cilt reaksiyonları hafiftir; topikal nemlendirici kremler ve merhemlerle kaşınma ve kuruluk giderilebilir. Geç Yan Etkiler Geç sekeller; pnömoni ve pulmoner fibroz (semptomatik ve radyografik), özofagus darlığı, kardiyak sekeller (perikardiyal eftizyon, konstrüktif perikardit, kardiomyopati), spinal kord miyelopatisi ve brakiyal pleksopatiyi içermektedir. RTOG çalışmalarında en sık yayınlanan sekel, pnömoni (yaklaşık %10 grade II, ve %4.6 grade III) ve pulmoner fibrozdur (yaklaşık %20 grade II, ve %8 grade III ve daha fazla). Radyasyon pnömonisi için eşik doz değeri 20-22 Gy' dir. Radyasyon pnömonisi insidansı ve derecesi toplam doz, fraksiyonasyon ve ışınlanan akciğer volümüne bağlıdır. Darlık, ülserasyon, perforasyon ve fistül oluşumu gibi uzun dönem özofagus problemleri, yaklaşık %5-15 vakada görülür. Graham ve ark. 3-boyutlu konformal radyoterapi ile tedavi edilen hastalarda, özofagusa 55 Gy' den fazla doz verilmesiyle özofagus sekellerinin (darlık gibi) arttığını göstermiştir. Yüzde 5 özofagus hasar insidansı için önerilen doz 30 fraksiyonda 63 Gy olup, 66.5 Gy (30 fraksiyon) verilmesi durumunda insidansı %50'dir. Geç özofagus komplikasyonları sisplatin kemoterapisiyle birlikte verilen brakiterapiyle artmaktadır. Karboplatin ve konvansiyonel veya akselere fraksiyonasyon kombinasyonu sadece radyoterapiye göre artmış hematolojik ve özofagus morbiditesine yol açmaktadır. Akciğer kanserinde radyoterapiye bağlı kardiyak hastalık düşüktür. En sık perikardit görülür. Çeşitli kemoterapi ilaçları, doksorubisin gibi, radyasyonla birlikte sinerjistik kardiyotoksisiteye yol açarlar. Bu ilaçlarla birlikte radyoterapi uygulanırken 31

çok dikkatli olunmalıdır. Spinal kord miyelopatisi 1.8-2 Gy fraksiyonla 45 Gy dozdan fazla dozlarda oluşur. Toplam radyasyon dozu, ışınlanan kord uzunluğu ve fraksiyon şeması bunun oluşumunda önemli faktörlerdir. 4. LOKAL ĠLERĠ ĠNOPERABL KHDAK' DE TEDAVĠ Farklı tedavi modalitelerinin evre I, II, ve IV hastalıktaki rolü tam olarak oturmuş olsa da, evre III hastalığın tedavisi henüz tanımlanabilmiş değildir ve halen araştırılmaktadır. Cerrahi, günümüzde, erken evre KHDAK' inde en iyi tedavi şansını sunsa da primer tümörün komşu yapılara direk uzanımı, mediastinal lenf nodlarına veya uzak metastaz varlığına bağlı olarak, lokal ileri hastaların yalnızca ufak bir bölümü rezeksiyon için uygun olabilmektedirler (115). Bu sebeple hastaların çoğu cerrahi-dışı tedavi yöntemlerle tedavi edilmektedirler. Yetmişli yıllarda yapılan klinik çalışmalar radyoterapinin etkinliğini ortaya koymuştur ve radyoterapi lokal ileri KHDAK hastalarının tedavisinde uzun yıllar tercih edilen yöntem olmuştur. Ancak bu tedavi 6-10 aylık bir medyan sağkalım ve yalnızca %5-7'lik bir 5-yıllık sağkalım sağlayabilmiştir (9). Radyoterapiye rağmen yüksek lokal ve uzak relapsların gözleniyor olması kemoterapinin radyoterapi ile birlikte kullanımı fikrini doğurmuştur. Bu anlamda, pek çok randomize klinik çalışma ve meta-analiz, lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonunun tek başına radyoterapiye olan üstünlüğünü göstermiş; iyi prognostik faktörlere sahip bu hastalarda kemoradyoterapiyi standart tedavi olarak önermiştir (10-14). Kemoradyoterapi lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edilse de radyoterapi ve kemoterapinin uygulama sırası büyük bir belirsizlik konusudur (9). Ardışık yaklaşımın faydalı etkisi büyük ölçüde sistemik metastazların eradikasyonuna bağlı iken, eşzamanlı kemoradyoterapi ile tedavi olan hastalarda lokal kontrolün iyileştirilmesi daha iyi sağkalımla sonuçlanmaktadır (9). Dolayısıyla, indüksiyon kemoterapisinin eşzamanlı kemoradyoterapi ile kombine edilmesi teorik olarak çekicidir; çünkü gizli uzak metastazlar eradike edilirken aynı 32